3009
22 Сентября 2021
Авторское право © 2018, Nele Laleman, Séverine Henrard, Marjan van den Akker, Geert Goderis, Frank Buntinx, Gijs Van Pottelbergh, Bert Vaes (doi.org)
Перевод на русский язык научной статьи осуществлен в соответствии с условиями открытой лицензии Creative Commons Attributions (CC BY) (Creative Commons — Attribution 4.0 International — CC BY 4.0)
Неле Лалеман, Северин Энрард, Марьян ван ден Аккер, Герт Годерис, Фрэнк Бунтинкс, Гийс Ван Поттельберг, Берт Ваес
BMC Cardiovascular Disorders201818:209
Аннотация
Введение
В настоящем исследовании анализировали временные тенденции в применени...
Перевод на русский язык научной статьи осуществлен в соответствии с условиями открытой лицензии Creative Commons Attributions (CC BY) (Creative Commons — Attribution 4.0 International — CC BY 4.0)
Неле Лалеман, Северин Энрард, Марьян ван ден Аккер, Герт Годерис, Фрэнк Бунтинкс, Гийс Ван Поттельберг, Берт Ваес
BMC Cardiovascular Disorders201818:209
Аннотация
Введение
В настоящем исследовании анализировали временные тенденции в применени...
Авторское право © 2018, Nele Laleman, Séverine Henrard, Marjan van den Akker, Geert Goderis, Frank Buntinx, Gijs Van Pottelbergh, Bert Vaes (doi.org)
Перевод на русский язык научной статьи осуществлен в соответствии с условиями открытой лицензии Creative Commons Attributions (CC BY) (Creative Commons — Attribution 4.0 International — CC BY 4.0)
Неле Лалеман, Северин Энрард, Марьян ван ден Аккер, Герт Годерис, Фрэнк Бунтинкс, Гийс Ван Поттельберг, Берт Ваес
BMC Cardiovascular Disorders201818:209
Аннотация
Введение
В настоящем исследовании анализировали временные тенденции в применении статинов для вторичной профилактики с 1999 по 2013 год и частоту рецидивов сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а также изучали, какие факторы были связаны с применением статинов для вторичной профилактики.
Методы
«Интего» (Intego) – база данных регистрации клинических проявлений для первичного звена здравоохранения, включающая 111 врачей общей практики, которые работают в 48 офисах во Фландрии (Бельгия). Настоящее ретроспективное исследование, основанное на изучении регистров, включало пациентов в возрасте от 50 лет и старше с ССЗ в анамнезе. Временные тенденции в применении статинов и частоту повторных сердечно-сосудистых событий при проведении вторичной профилактики рецидивов ССЗ определяли методом регрессионного анализа по точкам перегиба. Для оценки факторов, связанных с применением статинов с целью вторичной профилактики в 2013 году, использовали многофакторный логистический регрессионный анализ со смешанным эффектом.
Результаты
Общая распространенность применения статинов повышалась. Замечено две тенденции: резкое увеличение с 1999 по 2005 годы (годовое процентное изменение (ГПИ) 25,4%) и менее выраженное увеличение с 2005 по 2013 годы (ГПИ 3,7%). Наибольшее значение среднего роста применения статинов отмечалось у пациентов в возрасте 80 лет и старше. Больше всего статинов получали пациенты в возрасте 70–79 лет. Мужчины применяли статины более широко, чем женщины, однако временные тенденции для обоих полов были сопоставимы. Частота новых случаев ССЗ снизилась, при этом среднее ГПИ составило 3,9%. Различий между мужчинами и женщинами, а также между разными возрастными группами не отмечалось. Существенное снижение наблюдалось только у пожилых пациентов, которым не назначали статины. В 2013 году 61% пациентов не получал статины для вторичной профилактики. Отсутствие других препаратов для вторичной профилактики было тесно связано с меньшим применением статинов. Пол, возраст и сопутствующие заболевания были связаны с применением статинов в меньшей степени.
Выводы
С 1999 по 2013 год распространенность применения статинов для вторичной профилактики значительно выросла. В 2013 году статины получало менее 50% пациентов с ССЗ в анамнезе. Пациенты, не получавшие других препаратов для вторичной профилактики, с большей вероятностью не получали статины. Несмотря на значительный рост применения статинов, частота рецидивов ССЗ снизилась лишь незначительно, и они возникали в основном у пожилых пациентов, которым не были назначены статины.
Ключевые слова
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) до сих пор являются лидирующей причиной смерти в Европе: в 2012 году они были ответственны за 47% всех летальных исходов [1, 2]. В последние несколько десятилетий уровень выживаемости при ССЗ повысился, а смертность от сердечно-сосудистых заболеваний снизилась [1, 2]. Однако лица с установленным диагнозом ССЗ имеют высокий риск рецидивов [2]. Рекомендуемая в настоящее время медикаментозная вторичная профилактика – это комбинация антитромботической терапии, статинов и, в некоторых случаях, антигипертензивных препаратов, независимо от возраста и пола больного [3, 4, 5].
Доказано, что статины, применяемые для вторичной профилактики, снижают риск рецидивов ССЗ, смертность от сердечно-сосудистых причин и общую смертность [3, 4, 6, 7, 8]. Однако сохраняется большой разрыв между современными рекомендациями и клинической практикой: в предыдущих исследованиях сообщалось, что лишь меньшая часть пациентов с ССЗ в анамнезе получает статины [9-31]. Но на данный момент не существует исследований, описывающих связь между временными тенденциями применения статинов с целью вторичной профилактики и эволюцией повторных ССЗ в общей популяции. Хотя распространенность применения статинов весьма невелика, в текущем исследовании выдвинута гипотеза о том, что использование статинов для вторичной профилактики существенно повысилось и, возможно, это согласуется со снижением частоты рецидивов ССЗ. Кроме того, описаны факторы, связанные с меньшим применением статинов, например, женский пол, пожилой возраст, сопутствующие заболевания (диабет, сердечная недостаточность), курение, низкий уровень холестерина, более продолжительный период после установки диагноза и тип ССЗ [9, 10, 12, 15, 23, 26, 32, 33, 34, 35, 36]. Тем не менее актуальный анализ применения статинов для вторичной профилактики в реальной популяции и описание факторов, связанных с применением статинов в реальной популяции, не проводились.
Таким образом, первой целью настоящего ретроспективного, основанного на изучении регистра исследования был анализ временных тенденций применения статинов для вторичной профилактики и частоты повторных ССЗ с 1999 по 2013 год. Второй целью было изучение факторов, связанных с применением статинов для вторичной профилактики.
Методы
Дизайн исследования и исследуемая популяция
Данные были получены из системы «Интего» (Intego), сетевой программы регистрации заболеваний врачами общей практики, применяемой отделом общественного здравоохранения и первичной помощи университета г. Лёвен, Бельгия [37]. Используемые «Интего» процедуры были одобрены экспертным советом по этике медицинской школы университета г. Лёвен (№ML 1723) и Бельгийской комиссией по конфиденциальности (№SCSZG/13/079). В 2013 году в проекте «Интего» участвовали 111 врачей общей практики, все они пользовались медицинским программным обеспечением Medidoc®. Они работали в 48 офисах, равномерно распределенных по Фландрии, северной части Бельгии. Врачи общей практики подавали заявки для включения в регистр. Прежде чем принять их данные, прохождение регистрации проверялось с помощью нескольких алгоритмов, которые сравнивали их результаты с результатами всех остальных соискателей. В базу данных был включены только данные офисов, успешно прошедших регистрацию. Врачи общей практики, работающие с системой «Интего», регулярно на перспективной основе регистрировали все новые диагнозы, а также новые рецепты на лекарственные препараты, результаты лабораторных исследований и некоторую основную информацию (в том числе пол и год рождения), используя сгенерированные компьютером ключевые слова, внутренне связанные с кодами. Новые данные кодировались, собирались из персональных компьютеров врачей общей практики с помощью специального программного обеспечения для извлечения данных и вводились в центральную базу данных. Зарегистрированные данные каждого пациента постоянно обновлялись и сохранялись в историческом порядке. Новые диагнозы классифицировались по подробному тезаурусу, который автоматически связывался с Международной классификацией первичной помощи (МКПП–2). Лекарственные препараты классифицировались согласно Анатомо-терапевтическо-химической (АТХ) классификации ВОЗ.
Настоящее исследование является ретроспективным когортным исследованием, в котором использовались данные системы «Интего» с 1 января 1999 года по 31 декабря 2013 года. В каждой годовой контактной группе (пациенты, которые контактировали со своим врачом общей практики в течение года по любой причине) с 1999 по 2013 г. мы выбрали всех пациентов в возрасте от 50 лет и старше, в анамнезе которых были ССЗ: инфаркт миокарда (ИМ) (K75), инсульт (K90), транзиторная ишемическая атака (ТИА) (K89), ИБС со стенокардией и без (K74 и K76 соответственно), а также заболевания периферических артерий (ЗПА) (K92). Рецидив ССЗ определялся как первичный случай ИМ, инсульта или ТИА у всех отобранных пациентов или первичный диагноз ИБС, или ЗПА у пациентов без ИБС или ЗПА в анамнезе. ИМ и инсульт рассматривались как большие события. ТИА, ИБС и ЗПА рассматривались как малые события. Распространенность применения (как минимум два назначения в выбранном году) статинов (код АТХ C10AA) регистрировалась за каждый год.
Клинические характеристики
Сопутствующие заболевания
Были зарегистрированы истории болезней всех пациентов, получавших вторичную профилактику в 1999 и 2013 гг. Помимо ССЗ в анамнезе, как определено выше, были зарегистрированы другие соответствующие заболевания, такие как фибрилляция предсердий, гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия и психические расстройства (тревожность, депрессия или переутомление). Кроме того, регистрировались сопутствующие заболевания для расчета модифицированного индекса коморбидности Charlson (мИКЧ) [38, 39]. В случае почечной недостаточности скорость клубочковой фильтрации (СКФ) оценивали по формуле, выведенной в исследовании MDRD (Modification of Diet in Renal Disease – модификация диеты при заболеваниях почек), на основании последнего измерения уровня креатинина за два года до 1999 г. или до 2013 г. Для всех включенных пациентов регистрировалось, измерялся ли уровень ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) в течение трех лет до 1999 г. или 2013 г.
Фармакотерапия
Были зарегистрированы назначения сердечно-сосудистых препаратов для всех пациентов, получавших вторичную профилактику в 1999 и 2013 гг. Собраны данные по назначению аспирина (код АТХ B01AC06), препаратов, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему (РАС) (код АТХ C09), антигипертензивных препаратов, не относящихся к РАС (коды АТХ C03, C07 и C08) и других гиполипидемических препаратов (ГЛП) (код АТХ C10 за исключением C10AA). Применение препаратов в отдельном году считалось положительным, если в этом году было выписано хотя бы два рецепта.
Статистический анализ
Для анализа временных тенденций в стандартизированных по возрасту уровнях с 1999 г. по 2013 г. выполняли регрессионный анализ по точкам перегиба (joinpoint regression analysis) [40]. Точка перегиба – это точка на кривой тренда, в которой наблюдается статистически значимое изменение тенденции со временем. Требовалось как минимум три наблюдения от точки перегиба до каждого конца данных и как минимум четыре наблюдения между двумя точками перегиба. Стандартизированные по возрасту показатели были вычислены на популяции фламандского населения Бельгии, взятой за стандартную популяцию. Для стандартизации популяция в возрасте до 79 лет была разделена на группы по 10 лет, также включена группа от 80 лет и старше. Исходным годом для стандартной популяции был 1999 г. Из модели регрессионного анализа по точкам перегиба были извлечены годовое процентное изменение (ГПИ) и среднее годовое процентное изменение (СГПИ). ГПИ рассчитывали для каждого значимого тренда из кусочно-логарифмической линейной модели по логарифму стандартизированной по возрасту распространенности за год. СГПИ представляет собой средние значения ГПИ значимых трендов, взвешенные по соответствующей длине тренда (количество лет в тренде). Анализ трендов с помощью модели регрессионного анализа по точкам перегиба проводили на программном обеспечении SEER*Stat (программное обеспечение для анализа точек перегиба тренда из программы исследования заболеваемости Национального онкологического института США [доступно по адресу: surveillance.cancer.gov.
Непрерывные данные суммировали методом медианы [P25; P75], а категориальные данные – методом пропорций. Для оценки факторов, связанных с применением статинов с целью вторичной профилактики, в 2013 году применяли многофакторный логистический регрессионный анализ со смешанным эффектом, который относится к обобщенным смешанным линейным моделям (ОСЛМ). Чтобы исследовать вариабельность между офисами врачей общей практики наряду с наблюдениями отдельных пациентов по возрастным группам (50–59 лет, 60–79 лет, 80+ лет), каждый офис рассматривали как случайный эффект. Логарифмическое правдоподобие оценивали методом приближения Лапласа. Все переменные в одномерном анализе являлись кандидатами на участие в многомерной модели. Затем с помощью поэтапного подхода выбирали лучшую многомерную модель. Критерий согласия этой модели оценивали с помощью информационного критерия Акаике (AIC), критерия Хосмера-Лемешова, c-индекса ROC-кривой (receivers operating characteristic curve – рабочая характеристическая кривая), Dxy ранговой корреляции Сомерса. С помощью c–индекса оценивают прогностическую эффективность модели, а Dxy ранговая корреляция Сомерса – оценочный показатель ранговой корреляции наблюдаемого бинарного ответа и прогнозируемых вероятностей. Кроме того, на каждом этапе для выбора модели требовалось, чтобы значение максимального фактора инфляции дисперсии, связанного с каждым параметром в модели, было меньше 10. Двустороннее p-значение <0,05 рассматривалось как статистически значимое. Статистический анализ факторов, связанных с применением статинов для вторичной профилактики, проводили с помощью программного обеспечения R версии 3.0.3 (Free Software Foundation Inc., Бостон, Массачусетс, США) (пакеты lme4, pgirmess, gof и ROCR) [41].
Результаты
Стандартизированная по возрасту распространенность назначения статинов для вторичной профилактики повысилась с 8,4% в 1999 г. до 39,3% в 2013 г. В таблице 1 показаны тенденции распространенности применения статинов с 1999 г. по 2013 г. Были очевидны две тенденции: резкое увеличение с 1999 по 2005 годы и менее выраженное, но также значимое увеличение с 2005 по 2013 годы (ГПИ 25,4% [95% ДИ 21,8–29,0]) и 3,7% [95% ДИ 1,7–5,6] соответственно). На рисунке 1 представлена стандартизированная по возрасту распространенность назначения статинов для вторичной профилактики по возрастным группам. Максимальный средний показатель назначения статинов отмечался в старшей возрастной группе (СГПИ 23,2% и 28,0% у женщин и мужчин соответственно), и он существенно отличался от показателей в других возрастных группах. В 2013 г. чаще всего получали статины люди в возрасте 70–79 лет (51%). В то время как пациенты в возрасте 69 лет и моложе достигли плато после 2005 г., применение статинов пациентами в возрасте 70 лет и старше продолжало увеличиваться, однако меньше, чем до этого. Мужчины использовали статины для вторичной профилактики чаще, чем женщины, однако временные тенденции у обоих полов были сопоставимы (СГПИ 12,3% и 12,6% соответственно, разница СГПИ – 0,3% [95% ДИ –2,6; 2,0])
Таблица 1. Стандартизированная по возрасту распространенность применения статинов для вторичной профилактики
Рисунок 1. Стандартизированная по возрасту распространенность назначения статинов для вторичной профилактики по возрастным группам
На рисунке 2 и в таблице 2 представлены временные тенденции стандартизированных по возрасту рецидивов ССЗ. Частота новых случаев составляла 52/1000 пациенто-лет в 1999 г., до 2001 г. не отмечалось значимых тенденций, после чего наблюдалось значительное снижение (ГПИ –2,2% [95% ДИ –3,8; −0,6]). Существенных различий в СГПИ между мужчинами и женщинами, а также между разными возрастными группами не отмечалось. На рисунке 3 представлена стандартизированная по возрасту частота впервые зарегистрированных рецидивов ССЗ у пациентов, получающих статины, и у пациентов, не получающих статины. Частота впервые зарегистрированных рецидивов ССЗ в 1999 г. была выше у пациентов, которым не назначали статины (57/1000 пациенто-лет против 27/1000 пациенто-лет). Значительное снижение рецидивов ССЗ наблюдалось у пациентов, которым не назначали статины (СГПИ –3,9% [95% ДИ –5,6; −2,2] и − 2,5% [95% ДИ –4,8; −0,1] у пациентов с большим или малым первым событием соответственно). У пациентов, получающих статины, значимых тенденций не наблюдалось (СГПИ 0,9% [95% ДИ –3,4; −5,4] и −0,3% [95% ДИ –2,9; −2,4] у пациентов с большим или малым первым событием соответственно). Снижение количества рецидивов ССЗ наблюдалось в основном у пожилых пациентов (≥ 60 лет), которым не назначались статины (таблица 3).
Рисунок 2. Стандартизированная по возрасту частота повторных событий у пациентов, получающих вторичную профилактику, по возрастным группам
Таблица 2. Стандартизированная по возрасту заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями / болезнями сердца при вторичной профилактике
Рисунок 3. Стандартизированная по возрасту частота рецидивов у пациентов, получающих вторичную профилактику, с группировкой по применению или не применению статинов и по тяжести первого явления
Таблица 3. Стандартизированная по возрасту заболеваемость ССЗ / болезнями сердца при вторичной профилактике у принимающих статины и у тех, кто статины не принимает
В первой части таблицы 4 представлены основные характеристики пациентов, получавших вторичную профилактику в 1999 и 2013 гг. Средний возраст, распределение по полу и распространенность различных ССЗ были сопоставимы. Общая распространенность применения статинов для вторичной профилактики резко повысилась с 7,4% в 1999 г. до 39,3% в 2013 г. В 2013 г. количество людей, получавших другие лекарственные препараты для вторичной профилактики (аспирин, антигипертензивные препараты, влияющие на РАС и не влияющие на РАС), было больше, чем в 1999 г. Что касается сопутствующей патологии, то с 1999 по 2013 гг. увеличилась распространенность гиперхолестеринемии, артериальной гипертензии, ХОБЛ, диабета и онкологических заболеваний.
Таблица 4. Характеристики пациентов по вторичной профилактике
Во второй части таблицы 4 исследуемая популяция 2013 года была поделена на другие возрастные группы (50–59 лет, 60–79 лет и 80+ лет), поскольку распространенность применения статинов существенно различалась (32,8%, 50,3% и 25,7% соответственно). Возрастные группы 60–69 лет и 70–79 лет объединили, поскольку распространенность применения статинов была сопоставимой. В каждой возрастной группе распространенность применения статинов сравнивали между участниками исследования, имеющими определенные клинические характеристики, и участниками, не имеющими их. Во всех возрастных группах более низкая распространенность применения статинов отмечалась среди участников, которым определяли уровень ЛПНП в последние 3 года, участников без задокументированной гиперхолестеринемии, ИМ или ИБС со стенокардией в анамнезе и среди участников, которым не определяли расчетную СКФ, или которые не получают никакие другие препараты для профилактики. Людям из самой старшей возрастной группы с инсультом, ТИА или деменцией в анамнезе реже назначали статины, чем людям без этих заболеваний. У лиц более молодого возраста (50–79 лет), лиц с онкологическими заболеваниями или ЗПА вероятность получения статинов была меньше, чем у лиц того же возраста без этих заболеваний, тогда как у пациентов с диабетом отмечалась обратная ситуация.
В таблице 5 представлены результаты многофакторного логистического регрессионного анализа со смешанным эффектом. Во всех возрастных группах отсутствие других профилактических препаратов было тесно связано с меньшим применением статинов: у пациентов, не получавших аспирин, антигипертензивные препараты, влияющие на РАС, или антигипертензивные препараты, не влияющие на РАС, было продемонстрировано ОШ 0,03 (95% ДИ 0,01–0,06), 0,04 (95% ДИ 0,03–0,05) и 0,02 (95% ДИ 0,01–0,03) в возрастных группах 50–59 лет, 60–79 лет и 80+ соответственно. Назначение ГЛП, кроме статинов, снижало шансы назначения статинов. У женщин вероятность получения статинов для вторичной профилактики была ниже, чем у мужчин. У пациентов в возрасте 60–79 лет более пожилой возраст являлся предиктором более широкого применения статинов (ОШ 1,25 [95% ДИ 1,02–1,52]). С другой стороны, в самой старшей возрастной группе более пожилой возраст являлся предиктором менее широкого применения статинов (ОШ 0,87 [95% ДИ 0,84–0,90]). Во всех возрастных группах артериальная гипертензия была связана с менее широким применением статинов, тогда как гиперхолестеринемия предопределяла более широкое применение статинов. У пациентов в возрасте 60–79 лет диабет был связан с более широким применением статинов (ОШ 1,52 [95% ДИ 1,22–1,88]).
Таблица 5. Определяющие факторы применения статинов для вторичной профилактики (логистическая регрессионная модель со смешанным эффектом)
В соответствующих возрастных группах (50–59 лет, 60–79 лет и 80+ лет) с-индекс полной модели составил 0,86, 0,84 и 0,90, что продемонстрировало хорошую общую дискриминационную способность выявлять пациентов, принимающих статины. В модели, включавшей только сопутствующие препараты, c-индекс составил 0,83, 0,80 и 0,86 соответственно. В модели без сопутствующих препаратов, с-индекс составил 0,76, 0,73 и 0,80 соответственно. Dxy ранговая корреляция Сомерса полной модели между спрогнозированными вероятностями и наблюдаемыми результатами составила 0,72, 0,68 и 0,80 соответственно. Наконец, p-значения, связанные с критерием Хосмера-Лемешова, составили 0,62, 0,10 и 0,73 соответственно, демонстрируя, что предсказанные по модели значения соответствуют наблюдаемым.
Обсуждение
Основные результаты
Настоящее крупное исследование, основанное на изучении регистра, показало, что распространенность применения статинов для вторичной профилактики значительно повысилась с 1999 г. по 2005 г. и в меньшей степени - с 2005 г. по 2013 г. Несмотря на значительный рост применения статинов для вторичной профилактики, частота новых случаев ССЗ снизилась довольно незначительно, и эти случаи возникали в основном у пожилых пациентов, которым не были назначены статины. В 2013 году статины получало менее 50% пациентов с ССЗ в анамнезе. Отсутствие других препаратов для вторичной профилактики было тесно связано с менее широким применением статинов. Пол, возраст и сопутствующие заболевания были связаны с применением статинов в меньшей степени.
Временные тенденции в стандартизированной по возрасту распространенности применения статинов
Как и в предыдущих исследованиях, мы обнаружили, что за последние несколько десятилетий распространенность применения статинов для вторичной профилактики повысилась[9-18, 20, 21, 23-36, 42-44]. Рост применения статинов связан с изменениями в рекомендациях, продвигаемых фармацевтической индустрией, сообщениями в СМИ, условиями компенсации затрат на лекарства, появлением препаратов-дженериков и снижением их стоимости [10, 12, 15, 17, 18, 21, 24, 25, 28, 32, 33, 42, 43, 45].
В настоящем исследовании провели расчет СГПИ распространенности применения статинов для вторичной профилактики, и было продемонстрировано две тенденции: резкий рост с 1999 по 2005 год и менее выраженный, но также статистически значимый рост с 2005 по 2013 год. Это позволяет предположить, что резкий рост применения статинов для вторичной профилактики в первый временной период были связаны в основном с растущим количеством публикаций в поддержку статинов, а также изменениями в рекомендациях. После 2005 года, когда статины для бельгийских пациентов подешевели, распространенность применения статинов для вторичной профилактики, по-видимому, достигла плато. Эти сведения соответствуют данным предшествующих исследований [14, 15, 21, 24, 26, 27, 33, 36].
Частота новых случаев рецидивов ССЗ
Текущее исследование показало, что частота новых случаев рецидивов ССЗ снизилась немного в сравнении со значительным увеличением распространенности применения статинов. Это можно объяснить более высокой распространенностью других сердечно-сосудистых факторов риска и недостаточным контролем других факторов риска, а также, вероятно, тем, что положительные эффекты статинов в большинстве клинических исследований не переносятся на реальные популяции, отличия которых от исследуемых популяций могут неблагоприятно воздействовать на соотношение польза/риск (больше сопутствующих заболеваний, полипрагмазия, утрата трудоспособности и т. д.). В настоящем исследовании также продемонстрировано увеличение распространенности диабета, артериальной гипертензии и гиперхолестеринемии с 1999 г. по 2013 г. К сожалению, в регистре «Интего» недостаточно данных по индексу массы тела (ИМТ) и по статусу в отношении курения. Однако регистр «Интего» является репрезентативным для фламандской популяции, и Бельгийское анкетирование по вопросам здоровья (Belgian Health Interview Survey) показало, что распространенность избыточной массы тела и статуса в отношении курения в возрастной группе 55+ лет во Фландрии с 1997 по 2013 год существенно не изменились (с 56,3 до 59% и с 17,6 до 16,9% соответственно) [46]. Кроме того, в анкетных исследованиях EUROASPIRE описаны временные тенденции в образе жизни, контроле факторов риска и применении лекарственных препаратов с доказанной эффективностью у пациентов с ишемической болезнью сердца в Европе [14]. В этих исследованиях пришли к заключению, что рост распространенности ожирения и диабета, а также доля курильщиков и уровень физической активности с 1999 по 2013 г. оставались стабильными. Другие исследования показали сопоставимые результаты в отношении контроля сердечно-сосудистых факторов риска с целью вторичной профилактики [22, 28, 47, 48, 49].
Незначительное снижение частоты новых случаев рецидивов ССЗ наблюдалось только у пациентов, которым не назначались статины. Частота новых случаев в этой группе была выше в 1999 г. и развивалась в сторону более низкой частоты новых случаев рецидива ССЗ у пациентов, которым в последующие 15 лет назначались статины, достигая приблизительно 25 на 1000 пациенто-лет. Однако поскольку настоящее исследование было лишь обсервационным, обе группы нельзя рассматривать как идентичные. Таким образом, нельзя сделать выводы о возможном влиянии статинов на частоту рецидивов ССЗ. Данное исследование было разработано только для наблюдения за тенденциями и формирования гипотез. Кроме того, не было данных по другим факторам, которые могли бы привести к улучшению исходов ССЗ за тот же период времени, например, по сокращению потребления трансжиров или внимание к терапии сонного апноэ.
Факторы, связанные с применением статинов
Несмотря на значительный рост применения статинов для вторичной профилактики, текущее исследование подтвердило, что в соответствии с результатами предыдущих исследований в 2013 г. менее 50% пациентов получали статины с целью вторичной профилактики [9-18, 20, 21, 23-36, 42-44].
Отсутствие других препаратов для вторичной профилактики (аспирина, антигипертинзивных препаратов, воздействующих на РАС, и препаратов, не воздействующих на РАС) было тесно связано с менее широким применением статинов для вторичной профилактики. Эти результаты можно объяснить факторами, связанными с врачом, например, недостаточное знание и применение рекомендаций, боязнь полипрагмазии, или чтение доктором данных, которые расходятся с рекомендациями, и факторами, связанными с пациентом, например, низкая приверженность терапии. В предыдущих исследованиях также была обнаружена связь между применением статинов, аспирина и антигипертензивных препаратов [11, 23].
У женщин вероятность получения статинов для вторичной профилактики была ниже, чем у мужчин. Эти сведения соответствуют данным предшествующих исследований [9, 12, 15, 19, 23, 29, 31-34]. Некоторые из этих исследований показали, что женщины также получали менее интенсивную терапию статинами [9, 27, 34]. Причиной этого наблюдения может быть тот факт, что у женщин выше риск побочных эффектов при применении статинов [50]. Кроме того, хотя было показано, что терапия статинами эффективна в плане вторичной профилактики сердечно-сосудистых явлений у женщин, благоприятного воздействия на инсульт и смертность от всех причин не отмечалось [51].
В возрастной группе 60–79 лет более пожилой возраст был связан с большим применением статинов, тогда как в самой старшей возрастной группе он был связан с менее широким применением статинов. Такая закономерность применения статинов в зависимости от возраста наблюдалась и в других исследованиях [12, 15, 21, 32, 33]. Хотя в самых последних рекомендациях нет информации, ограничивающей применение статинов для вторичной профилактики из-за возраста, текущие данные не подтверждают наличие благоприятного соотношения польза-риск при применении статинов у лиц пожилого возраста [32]. Было показано, что статины снижают риск коронарной ишемической болезни сердца у лиц пожилого возраста (70–82 лет), однако не могут снизить риск летальности от всех причин, и продемонстрировано статистически значимое повышение на 25% частоты новых случаев онкологических заболеваний [52]. Кроме того, не проводилось исследований с участием лиц самого пожилого возраста, и в этой возрастной группе более высокие концентрации холестерина были связаны даже с высокой продолжительностью жизни [53]. К тому же, более пожилой возраст связан и с более высоким риском побочных эффектов статинов [50].
В настоящем исследовании было выявлено несколько сопутствующих заболеваний или сердечно-сосудистых факторов риска, которые были связаны с применением статинов в меньшей степени. Во-первых, гиперхолестеринемия была связана с более широким применением статинов для вторичной профилактики. Это указывает на то, что терапевты назначали статины в зависимости от уровня холестерина, несмотря на тот факт, что статины для вторичной профилактики рекомендуется применять независимо от уровня холестерина [19, 20, 25, 32]. Во-вторых, наличие диабета предопределяет более широкое применение статинов в возрастной группе 60–79 лет. Это можно объяснить введением в Бельгии программы помощи при диабете с улучшенным последующим наблюдением этих пациентов и с увеличением осведомленности о рецидивах ССЗ у пациентов с диабетом. Кроме того, диабет классифицируется как эквивалент риска ишемической болезни сердца и инсульта [54]. С другой стороны, показано, что терапия статинами связана также с небольшим повышением риска развития диабета [55]. Более того, показано, что статины повышают уровень глюкозы прежде всего у пациентов с риском диабета, и случаи развития нежелательных эффектов у пациентов с диабетом развиваются чаще [56]. В-третьих, артериальная гипертензия была связана с меньшим применением статинов, вероятно, из-за того, что пациенты и врачи не приветствуют полипрагмазию. Также показано, что у гериатрических пациентов, наблюдающихся у терапевтов, которые в среднем назначают больше лекарств, например гиполипидемических препаратов, риск летального исхода повышен [57]. С другой стороны, Xi et al. обнаружили, что пациенты с артериальной гипертензией после инсульта с большей вероятностью получают статины [25]. Более того, исследование ALLHAT–LLT показало, что правастатин не уменьшал ни летальность от всех причин, ни случаи ишемической болезни сердца у лиц пожилого возраста с хорошо контролируемой артериальной гипертензией [58]. В-четвертых, наблюдаемую зависимость между такими сопутствующими заболеваниями, как инсульт, ТИА, деменция и ЗПА и меньшим применением статинов можно объяснить более высоким риском побочных эффектов [50, 59, 60, 61], ограниченностью действия статинов у людей с этими заболеваниям [62, 63] и, вероятно, более высоким риском ошибок в приеме препаратов у людей с когнитивными расстройствами. Прочие интересные зависимости, например, между меньшим использованием статинов и онкологическими заболеваниями, а также более широким применением статинов и параличом, нужно подтвердить дальнейшими исследованиями.
На основании результатов данного исследования следует организовать ряд будущих исследований. Во-первых, на данной реальной популяции можно оценить воздействие терапии статинами с целью вторичной профилактики с помощью метода отбора по показателю предрасположенности, хотя при таком подходе нельзя охватить ключевые факторы у здоровых лиц. Во-вторых, качественное исследование могло бы сфокусироваться на причинах, лежащих в основе того факта, что менее 50% пациентов, нуждающихся во вторичной профилактике, прописывается получение статинов. Хотя в руководствах применение статинов рекомендуется во всех возрастных группах, лечащий персонал, возможно, осведомлен о недостатке данных в поддержку чистой клинической пользы для ключевых групп пациентов, в том числе пожилых (возраст >70 лет), или может неохотно назначать статины из-за риска побочных эффектов. Кроме того, необходимо выяснить, каково влияние пациент-связанных факторов и предпочтений пациентов. В-третьих, результаты данного исследования указывают на необходимость изучения факторов, которые могут приводить к снижению риска ССЗ у пожилых лиц, не получающих статины.
Преимущества и ограничения
Основными преимуществами данного исследования являются включение большой исследуемой популяции реальных людей, репрезентативной для общей фламандской популяции, а также длительный период последующего наблюдения. В настоящем исследовании впервые подсчитан СГПИ распространенности применения статинов для вторичной профилактики и изучена распространенность применения статинов параллельно с частотой новых случаев рецидивов ССЗ в той же популяции. Кроме того, мы смогли применить многомерные модели, чтобы объяснить применение статинов в различных возрастных группах. В используемые модели включен широкий диапазон факторов, которые могут быть связаны с применением статинов.
Однако в этом исследовании есть и ограничения. Во-первых, это исследование было обсервационным, и лица, получающие и не получающие статины, нельзя рассматривать как идентичные. Таким образом, нельзя сделать выводы о причинно-следственной связи между применением статинов и частотой новых случаев рецидива ССЗ. Во-вторых, не было данных по летальности. В-третьих, в расчет брали только электронные рецепты, выписанные врачами общей практики. Рецепты, оформленные вручную во время визитов на дом, или рецепты, выписанные специалистами, не внесенными в программу, не учитывались, что могло привести к недооценке реальной распространенности применения статинов. В-четвертых, мы не исследовали дозировку и типы статинов, которые принимали пациенты, и у нас недостаточно данных по действительным уровням холестерина. И последнее, не было информации о статусе в отношении курения, ИМТ, расе, социально-экономическом статусе и времени с момента постановки диагноза первого ССЗ. Более того, не изучали долговременные тенденции, которые могут изменить риск ССЗ, например, потребление трансжиров или наличие ночного апноэ.
Выводы
Распространенность применения статинов для вторичной профилактики значительно повысилась с 1999 по 2013 год, при этом увеличилось количество пожилых пациентов, которые в основном и применяют эти препараты. Тем не менее, в 2013 году менее 50% пациентов с ССЗ в анамнезе получали статины. Более широкое применение статинов было связано с мужским полом, средним пожилым возрастом (повысился до 79 лет, после чего снизился) и диабетом. Вероятность получения статинов была ниже у лиц с онкологическими заболеваниями, инсультом и артериальной гипертензией. Тем не менее, отсутствие других препаратов для вторичной профилактики наиболее строго коррелировало с меньшим применением статинов. При значительном росте применения статинов наблюдалось лишь небольшое снижение повторных сердечно-сосудистых событий. Более того, это снижение отмечалось в основном у пожилых лиц, которые не принимали статины.
Список литературы
Перевод на русский язык научной статьи осуществлен в соответствии с условиями открытой лицензии Creative Commons Attributions (CC BY) (Creative Commons — Attribution 4.0 International — CC BY 4.0)
Неле Лалеман, Северин Энрард, Марьян ван ден Аккер, Герт Годерис, Фрэнк Бунтинкс, Гийс Ван Поттельберг, Берт Ваес
BMC Cardiovascular Disorders201818:209
Аннотация
Введение
В настоящем исследовании анализировали временные тенденции в применении статинов для вторичной профилактики с 1999 по 2013 год и частоту рецидивов сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а также изучали, какие факторы были связаны с применением статинов для вторичной профилактики.
Методы
«Интего» (Intego) – база данных регистрации клинических проявлений для первичного звена здравоохранения, включающая 111 врачей общей практики, которые работают в 48 офисах во Фландрии (Бельгия). Настоящее ретроспективное исследование, основанное на изучении регистров, включало пациентов в возрасте от 50 лет и старше с ССЗ в анамнезе. Временные тенденции в применении статинов и частоту повторных сердечно-сосудистых событий при проведении вторичной профилактики рецидивов ССЗ определяли методом регрессионного анализа по точкам перегиба. Для оценки факторов, связанных с применением статинов с целью вторичной профилактики в 2013 году, использовали многофакторный логистический регрессионный анализ со смешанным эффектом.
Результаты
Общая распространенность применения статинов повышалась. Замечено две тенденции: резкое увеличение с 1999 по 2005 годы (годовое процентное изменение (ГПИ) 25,4%) и менее выраженное увеличение с 2005 по 2013 годы (ГПИ 3,7%). Наибольшее значение среднего роста применения статинов отмечалось у пациентов в возрасте 80 лет и старше. Больше всего статинов получали пациенты в возрасте 70–79 лет. Мужчины применяли статины более широко, чем женщины, однако временные тенденции для обоих полов были сопоставимы. Частота новых случаев ССЗ снизилась, при этом среднее ГПИ составило 3,9%. Различий между мужчинами и женщинами, а также между разными возрастными группами не отмечалось. Существенное снижение наблюдалось только у пожилых пациентов, которым не назначали статины. В 2013 году 61% пациентов не получал статины для вторичной профилактики. Отсутствие других препаратов для вторичной профилактики было тесно связано с меньшим применением статинов. Пол, возраст и сопутствующие заболевания были связаны с применением статинов в меньшей степени.
Выводы
С 1999 по 2013 год распространенность применения статинов для вторичной профилактики значительно выросла. В 2013 году статины получало менее 50% пациентов с ССЗ в анамнезе. Пациенты, не получавшие других препаратов для вторичной профилактики, с большей вероятностью не получали статины. Несмотря на значительный рост применения статинов, частота рецидивов ССЗ снизилась лишь незначительно, и они возникали в основном у пожилых пациентов, которым не были назначены статины.
Ключевые слова
- Статины
- Вторичная профилактика
- Сердечно-сосудистые заболевания
- Тенденции
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) до сих пор являются лидирующей причиной смерти в Европе: в 2012 году они были ответственны за 47% всех летальных исходов [1, 2]. В последние несколько десятилетий уровень выживаемости при ССЗ повысился, а смертность от сердечно-сосудистых заболеваний снизилась [1, 2]. Однако лица с установленным диагнозом ССЗ имеют высокий риск рецидивов [2]. Рекомендуемая в настоящее время медикаментозная вторичная профилактика – это комбинация антитромботической терапии, статинов и, в некоторых случаях, антигипертензивных препаратов, независимо от возраста и пола больного [3, 4, 5].
Доказано, что статины, применяемые для вторичной профилактики, снижают риск рецидивов ССЗ, смертность от сердечно-сосудистых причин и общую смертность [3, 4, 6, 7, 8]. Однако сохраняется большой разрыв между современными рекомендациями и клинической практикой: в предыдущих исследованиях сообщалось, что лишь меньшая часть пациентов с ССЗ в анамнезе получает статины [9-31]. Но на данный момент не существует исследований, описывающих связь между временными тенденциями применения статинов с целью вторичной профилактики и эволюцией повторных ССЗ в общей популяции. Хотя распространенность применения статинов весьма невелика, в текущем исследовании выдвинута гипотеза о том, что использование статинов для вторичной профилактики существенно повысилось и, возможно, это согласуется со снижением частоты рецидивов ССЗ. Кроме того, описаны факторы, связанные с меньшим применением статинов, например, женский пол, пожилой возраст, сопутствующие заболевания (диабет, сердечная недостаточность), курение, низкий уровень холестерина, более продолжительный период после установки диагноза и тип ССЗ [9, 10, 12, 15, 23, 26, 32, 33, 34, 35, 36]. Тем не менее актуальный анализ применения статинов для вторичной профилактики в реальной популяции и описание факторов, связанных с применением статинов в реальной популяции, не проводились.
Таким образом, первой целью настоящего ретроспективного, основанного на изучении регистра исследования был анализ временных тенденций применения статинов для вторичной профилактики и частоты повторных ССЗ с 1999 по 2013 год. Второй целью было изучение факторов, связанных с применением статинов для вторичной профилактики.
Методы
Дизайн исследования и исследуемая популяция
Данные были получены из системы «Интего» (Intego), сетевой программы регистрации заболеваний врачами общей практики, применяемой отделом общественного здравоохранения и первичной помощи университета г. Лёвен, Бельгия [37]. Используемые «Интего» процедуры были одобрены экспертным советом по этике медицинской школы университета г. Лёвен (№ML 1723) и Бельгийской комиссией по конфиденциальности (№SCSZG/13/079). В 2013 году в проекте «Интего» участвовали 111 врачей общей практики, все они пользовались медицинским программным обеспечением Medidoc®. Они работали в 48 офисах, равномерно распределенных по Фландрии, северной части Бельгии. Врачи общей практики подавали заявки для включения в регистр. Прежде чем принять их данные, прохождение регистрации проверялось с помощью нескольких алгоритмов, которые сравнивали их результаты с результатами всех остальных соискателей. В базу данных был включены только данные офисов, успешно прошедших регистрацию. Врачи общей практики, работающие с системой «Интего», регулярно на перспективной основе регистрировали все новые диагнозы, а также новые рецепты на лекарственные препараты, результаты лабораторных исследований и некоторую основную информацию (в том числе пол и год рождения), используя сгенерированные компьютером ключевые слова, внутренне связанные с кодами. Новые данные кодировались, собирались из персональных компьютеров врачей общей практики с помощью специального программного обеспечения для извлечения данных и вводились в центральную базу данных. Зарегистрированные данные каждого пациента постоянно обновлялись и сохранялись в историческом порядке. Новые диагнозы классифицировались по подробному тезаурусу, который автоматически связывался с Международной классификацией первичной помощи (МКПП–2). Лекарственные препараты классифицировались согласно Анатомо-терапевтическо-химической (АТХ) классификации ВОЗ.
Настоящее исследование является ретроспективным когортным исследованием, в котором использовались данные системы «Интего» с 1 января 1999 года по 31 декабря 2013 года. В каждой годовой контактной группе (пациенты, которые контактировали со своим врачом общей практики в течение года по любой причине) с 1999 по 2013 г. мы выбрали всех пациентов в возрасте от 50 лет и старше, в анамнезе которых были ССЗ: инфаркт миокарда (ИМ) (K75), инсульт (K90), транзиторная ишемическая атака (ТИА) (K89), ИБС со стенокардией и без (K74 и K76 соответственно), а также заболевания периферических артерий (ЗПА) (K92). Рецидив ССЗ определялся как первичный случай ИМ, инсульта или ТИА у всех отобранных пациентов или первичный диагноз ИБС, или ЗПА у пациентов без ИБС или ЗПА в анамнезе. ИМ и инсульт рассматривались как большие события. ТИА, ИБС и ЗПА рассматривались как малые события. Распространенность применения (как минимум два назначения в выбранном году) статинов (код АТХ C10AA) регистрировалась за каждый год.
Клинические характеристики
Сопутствующие заболевания
Были зарегистрированы истории болезней всех пациентов, получавших вторичную профилактику в 1999 и 2013 гг. Помимо ССЗ в анамнезе, как определено выше, были зарегистрированы другие соответствующие заболевания, такие как фибрилляция предсердий, гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия и психические расстройства (тревожность, депрессия или переутомление). Кроме того, регистрировались сопутствующие заболевания для расчета модифицированного индекса коморбидности Charlson (мИКЧ) [38, 39]. В случае почечной недостаточности скорость клубочковой фильтрации (СКФ) оценивали по формуле, выведенной в исследовании MDRD (Modification of Diet in Renal Disease – модификация диеты при заболеваниях почек), на основании последнего измерения уровня креатинина за два года до 1999 г. или до 2013 г. Для всех включенных пациентов регистрировалось, измерялся ли уровень ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) в течение трех лет до 1999 г. или 2013 г.
Фармакотерапия
Были зарегистрированы назначения сердечно-сосудистых препаратов для всех пациентов, получавших вторичную профилактику в 1999 и 2013 гг. Собраны данные по назначению аспирина (код АТХ B01AC06), препаратов, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему (РАС) (код АТХ C09), антигипертензивных препаратов, не относящихся к РАС (коды АТХ C03, C07 и C08) и других гиполипидемических препаратов (ГЛП) (код АТХ C10 за исключением C10AA). Применение препаратов в отдельном году считалось положительным, если в этом году было выписано хотя бы два рецепта.
Статистический анализ
Для анализа временных тенденций в стандартизированных по возрасту уровнях с 1999 г. по 2013 г. выполняли регрессионный анализ по точкам перегиба (joinpoint regression analysis) [40]. Точка перегиба – это точка на кривой тренда, в которой наблюдается статистически значимое изменение тенденции со временем. Требовалось как минимум три наблюдения от точки перегиба до каждого конца данных и как минимум четыре наблюдения между двумя точками перегиба. Стандартизированные по возрасту показатели были вычислены на популяции фламандского населения Бельгии, взятой за стандартную популяцию. Для стандартизации популяция в возрасте до 79 лет была разделена на группы по 10 лет, также включена группа от 80 лет и старше. Исходным годом для стандартной популяции был 1999 г. Из модели регрессионного анализа по точкам перегиба были извлечены годовое процентное изменение (ГПИ) и среднее годовое процентное изменение (СГПИ). ГПИ рассчитывали для каждого значимого тренда из кусочно-логарифмической линейной модели по логарифму стандартизированной по возрасту распространенности за год. СГПИ представляет собой средние значения ГПИ значимых трендов, взвешенные по соответствующей длине тренда (количество лет в тренде). Анализ трендов с помощью модели регрессионного анализа по точкам перегиба проводили на программном обеспечении SEER*Stat (программное обеспечение для анализа точек перегиба тренда из программы исследования заболеваемости Национального онкологического института США [доступно по адресу: surveillance.cancer.gov.
Непрерывные данные суммировали методом медианы [P25; P75], а категориальные данные – методом пропорций. Для оценки факторов, связанных с применением статинов с целью вторичной профилактики, в 2013 году применяли многофакторный логистический регрессионный анализ со смешанным эффектом, который относится к обобщенным смешанным линейным моделям (ОСЛМ). Чтобы исследовать вариабельность между офисами врачей общей практики наряду с наблюдениями отдельных пациентов по возрастным группам (50–59 лет, 60–79 лет, 80+ лет), каждый офис рассматривали как случайный эффект. Логарифмическое правдоподобие оценивали методом приближения Лапласа. Все переменные в одномерном анализе являлись кандидатами на участие в многомерной модели. Затем с помощью поэтапного подхода выбирали лучшую многомерную модель. Критерий согласия этой модели оценивали с помощью информационного критерия Акаике (AIC), критерия Хосмера-Лемешова, c-индекса ROC-кривой (receivers operating characteristic curve – рабочая характеристическая кривая), Dxy ранговой корреляции Сомерса. С помощью c–индекса оценивают прогностическую эффективность модели, а Dxy ранговая корреляция Сомерса – оценочный показатель ранговой корреляции наблюдаемого бинарного ответа и прогнозируемых вероятностей. Кроме того, на каждом этапе для выбора модели требовалось, чтобы значение максимального фактора инфляции дисперсии, связанного с каждым параметром в модели, было меньше 10. Двустороннее p-значение <0,05 рассматривалось как статистически значимое. Статистический анализ факторов, связанных с применением статинов для вторичной профилактики, проводили с помощью программного обеспечения R версии 3.0.3 (Free Software Foundation Inc., Бостон, Массачусетс, США) (пакеты lme4, pgirmess, gof и ROCR) [41].
Результаты
Стандартизированная по возрасту распространенность назначения статинов для вторичной профилактики повысилась с 8,4% в 1999 г. до 39,3% в 2013 г. В таблице 1 показаны тенденции распространенности применения статинов с 1999 г. по 2013 г. Были очевидны две тенденции: резкое увеличение с 1999 по 2005 годы и менее выраженное, но также значимое увеличение с 2005 по 2013 годы (ГПИ 25,4% [95% ДИ 21,8–29,0]) и 3,7% [95% ДИ 1,7–5,6] соответственно). На рисунке 1 представлена стандартизированная по возрасту распространенность назначения статинов для вторичной профилактики по возрастным группам. Максимальный средний показатель назначения статинов отмечался в старшей возрастной группе (СГПИ 23,2% и 28,0% у женщин и мужчин соответственно), и он существенно отличался от показателей в других возрастных группах. В 2013 г. чаще всего получали статины люди в возрасте 70–79 лет (51%). В то время как пациенты в возрасте 69 лет и моложе достигли плато после 2005 г., применение статинов пациентами в возрасте 70 лет и старше продолжало увеличиваться, однако меньше, чем до этого. Мужчины использовали статины для вторичной профилактики чаще, чем женщины, однако временные тенденции у обоих полов были сопоставимы (СГПИ 12,3% и 12,6% соответственно, разница СГПИ – 0,3% [95% ДИ –2,6; 2,0])
Таблица 1. Стандартизированная по возрасту распространенность применения статинов для вторичной профилактики
Рисунок 1. Стандартизированная по возрасту распространенность назначения статинов для вторичной профилактики по возрастным группамНа рисунке 2 и в таблице 2 представлены временные тенденции стандартизированных по возрасту рецидивов ССЗ. Частота новых случаев составляла 52/1000 пациенто-лет в 1999 г., до 2001 г. не отмечалось значимых тенденций, после чего наблюдалось значительное снижение (ГПИ –2,2% [95% ДИ –3,8; −0,6]). Существенных различий в СГПИ между мужчинами и женщинами, а также между разными возрастными группами не отмечалось. На рисунке 3 представлена стандартизированная по возрасту частота впервые зарегистрированных рецидивов ССЗ у пациентов, получающих статины, и у пациентов, не получающих статины. Частота впервые зарегистрированных рецидивов ССЗ в 1999 г. была выше у пациентов, которым не назначали статины (57/1000 пациенто-лет против 27/1000 пациенто-лет). Значительное снижение рецидивов ССЗ наблюдалось у пациентов, которым не назначали статины (СГПИ –3,9% [95% ДИ –5,6; −2,2] и − 2,5% [95% ДИ –4,8; −0,1] у пациентов с большим или малым первым событием соответственно). У пациентов, получающих статины, значимых тенденций не наблюдалось (СГПИ 0,9% [95% ДИ –3,4; −5,4] и −0,3% [95% ДИ –2,9; −2,4] у пациентов с большим или малым первым событием соответственно). Снижение количества рецидивов ССЗ наблюдалось в основном у пожилых пациентов (≥ 60 лет), которым не назначались статины (таблица 3).
Рисунок 2. Стандартизированная по возрасту частота повторных событий у пациентов, получающих вторичную профилактику, по возрастным группамТаблица 2. Стандартизированная по возрасту заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями / болезнями сердца при вторичной профилактике
Рисунок 3. Стандартизированная по возрасту частота рецидивов у пациентов, получающих вторичную профилактику, с группировкой по применению или не применению статинов и по тяжести первого явленияТаблица 3. Стандартизированная по возрасту заболеваемость ССЗ / болезнями сердца при вторичной профилактике у принимающих статины и у тех, кто статины не принимает
В первой части таблицы 4 представлены основные характеристики пациентов, получавших вторичную профилактику в 1999 и 2013 гг. Средний возраст, распределение по полу и распространенность различных ССЗ были сопоставимы. Общая распространенность применения статинов для вторичной профилактики резко повысилась с 7,4% в 1999 г. до 39,3% в 2013 г. В 2013 г. количество людей, получавших другие лекарственные препараты для вторичной профилактики (аспирин, антигипертензивные препараты, влияющие на РАС и не влияющие на РАС), было больше, чем в 1999 г. Что касается сопутствующей патологии, то с 1999 по 2013 гг. увеличилась распространенность гиперхолестеринемии, артериальной гипертензии, ХОБЛ, диабета и онкологических заболеваний.
Таблица 4. Характеристики пациентов по вторичной профилактике
Во второй части таблицы 4 исследуемая популяция 2013 года была поделена на другие возрастные группы (50–59 лет, 60–79 лет и 80+ лет), поскольку распространенность применения статинов существенно различалась (32,8%, 50,3% и 25,7% соответственно). Возрастные группы 60–69 лет и 70–79 лет объединили, поскольку распространенность применения статинов была сопоставимой. В каждой возрастной группе распространенность применения статинов сравнивали между участниками исследования, имеющими определенные клинические характеристики, и участниками, не имеющими их. Во всех возрастных группах более низкая распространенность применения статинов отмечалась среди участников, которым определяли уровень ЛПНП в последние 3 года, участников без задокументированной гиперхолестеринемии, ИМ или ИБС со стенокардией в анамнезе и среди участников, которым не определяли расчетную СКФ, или которые не получают никакие другие препараты для профилактики. Людям из самой старшей возрастной группы с инсультом, ТИА или деменцией в анамнезе реже назначали статины, чем людям без этих заболеваний. У лиц более молодого возраста (50–79 лет), лиц с онкологическими заболеваниями или ЗПА вероятность получения статинов была меньше, чем у лиц того же возраста без этих заболеваний, тогда как у пациентов с диабетом отмечалась обратная ситуация.
В таблице 5 представлены результаты многофакторного логистического регрессионного анализа со смешанным эффектом. Во всех возрастных группах отсутствие других профилактических препаратов было тесно связано с меньшим применением статинов: у пациентов, не получавших аспирин, антигипертензивные препараты, влияющие на РАС, или антигипертензивные препараты, не влияющие на РАС, было продемонстрировано ОШ 0,03 (95% ДИ 0,01–0,06), 0,04 (95% ДИ 0,03–0,05) и 0,02 (95% ДИ 0,01–0,03) в возрастных группах 50–59 лет, 60–79 лет и 80+ соответственно. Назначение ГЛП, кроме статинов, снижало шансы назначения статинов. У женщин вероятность получения статинов для вторичной профилактики была ниже, чем у мужчин. У пациентов в возрасте 60–79 лет более пожилой возраст являлся предиктором более широкого применения статинов (ОШ 1,25 [95% ДИ 1,02–1,52]). С другой стороны, в самой старшей возрастной группе более пожилой возраст являлся предиктором менее широкого применения статинов (ОШ 0,87 [95% ДИ 0,84–0,90]). Во всех возрастных группах артериальная гипертензия была связана с менее широким применением статинов, тогда как гиперхолестеринемия предопределяла более широкое применение статинов. У пациентов в возрасте 60–79 лет диабет был связан с более широким применением статинов (ОШ 1,52 [95% ДИ 1,22–1,88]).
Таблица 5. Определяющие факторы применения статинов для вторичной профилактики (логистическая регрессионная модель со смешанным эффектом)
В соответствующих возрастных группах (50–59 лет, 60–79 лет и 80+ лет) с-индекс полной модели составил 0,86, 0,84 и 0,90, что продемонстрировало хорошую общую дискриминационную способность выявлять пациентов, принимающих статины. В модели, включавшей только сопутствующие препараты, c-индекс составил 0,83, 0,80 и 0,86 соответственно. В модели без сопутствующих препаратов, с-индекс составил 0,76, 0,73 и 0,80 соответственно. Dxy ранговая корреляция Сомерса полной модели между спрогнозированными вероятностями и наблюдаемыми результатами составила 0,72, 0,68 и 0,80 соответственно. Наконец, p-значения, связанные с критерием Хосмера-Лемешова, составили 0,62, 0,10 и 0,73 соответственно, демонстрируя, что предсказанные по модели значения соответствуют наблюдаемым.
Обсуждение
Основные результаты
Настоящее крупное исследование, основанное на изучении регистра, показало, что распространенность применения статинов для вторичной профилактики значительно повысилась с 1999 г. по 2005 г. и в меньшей степени - с 2005 г. по 2013 г. Несмотря на значительный рост применения статинов для вторичной профилактики, частота новых случаев ССЗ снизилась довольно незначительно, и эти случаи возникали в основном у пожилых пациентов, которым не были назначены статины. В 2013 году статины получало менее 50% пациентов с ССЗ в анамнезе. Отсутствие других препаратов для вторичной профилактики было тесно связано с менее широким применением статинов. Пол, возраст и сопутствующие заболевания были связаны с применением статинов в меньшей степени.
Временные тенденции в стандартизированной по возрасту распространенности применения статинов
Как и в предыдущих исследованиях, мы обнаружили, что за последние несколько десятилетий распространенность применения статинов для вторичной профилактики повысилась[9-18, 20, 21, 23-36, 42-44]. Рост применения статинов связан с изменениями в рекомендациях, продвигаемых фармацевтической индустрией, сообщениями в СМИ, условиями компенсации затрат на лекарства, появлением препаратов-дженериков и снижением их стоимости [10, 12, 15, 17, 18, 21, 24, 25, 28, 32, 33, 42, 43, 45].
В настоящем исследовании провели расчет СГПИ распространенности применения статинов для вторичной профилактики, и было продемонстрировано две тенденции: резкий рост с 1999 по 2005 год и менее выраженный, но также статистически значимый рост с 2005 по 2013 год. Это позволяет предположить, что резкий рост применения статинов для вторичной профилактики в первый временной период были связаны в основном с растущим количеством публикаций в поддержку статинов, а также изменениями в рекомендациях. После 2005 года, когда статины для бельгийских пациентов подешевели, распространенность применения статинов для вторичной профилактики, по-видимому, достигла плато. Эти сведения соответствуют данным предшествующих исследований [14, 15, 21, 24, 26, 27, 33, 36].
Частота новых случаев рецидивов ССЗ
Текущее исследование показало, что частота новых случаев рецидивов ССЗ снизилась немного в сравнении со значительным увеличением распространенности применения статинов. Это можно объяснить более высокой распространенностью других сердечно-сосудистых факторов риска и недостаточным контролем других факторов риска, а также, вероятно, тем, что положительные эффекты статинов в большинстве клинических исследований не переносятся на реальные популяции, отличия которых от исследуемых популяций могут неблагоприятно воздействовать на соотношение польза/риск (больше сопутствующих заболеваний, полипрагмазия, утрата трудоспособности и т. д.). В настоящем исследовании также продемонстрировано увеличение распространенности диабета, артериальной гипертензии и гиперхолестеринемии с 1999 г. по 2013 г. К сожалению, в регистре «Интего» недостаточно данных по индексу массы тела (ИМТ) и по статусу в отношении курения. Однако регистр «Интего» является репрезентативным для фламандской популяции, и Бельгийское анкетирование по вопросам здоровья (Belgian Health Interview Survey) показало, что распространенность избыточной массы тела и статуса в отношении курения в возрастной группе 55+ лет во Фландрии с 1997 по 2013 год существенно не изменились (с 56,3 до 59% и с 17,6 до 16,9% соответственно) [46]. Кроме того, в анкетных исследованиях EUROASPIRE описаны временные тенденции в образе жизни, контроле факторов риска и применении лекарственных препаратов с доказанной эффективностью у пациентов с ишемической болезнью сердца в Европе [14]. В этих исследованиях пришли к заключению, что рост распространенности ожирения и диабета, а также доля курильщиков и уровень физической активности с 1999 по 2013 г. оставались стабильными. Другие исследования показали сопоставимые результаты в отношении контроля сердечно-сосудистых факторов риска с целью вторичной профилактики [22, 28, 47, 48, 49].
Незначительное снижение частоты новых случаев рецидивов ССЗ наблюдалось только у пациентов, которым не назначались статины. Частота новых случаев в этой группе была выше в 1999 г. и развивалась в сторону более низкой частоты новых случаев рецидива ССЗ у пациентов, которым в последующие 15 лет назначались статины, достигая приблизительно 25 на 1000 пациенто-лет. Однако поскольку настоящее исследование было лишь обсервационным, обе группы нельзя рассматривать как идентичные. Таким образом, нельзя сделать выводы о возможном влиянии статинов на частоту рецидивов ССЗ. Данное исследование было разработано только для наблюдения за тенденциями и формирования гипотез. Кроме того, не было данных по другим факторам, которые могли бы привести к улучшению исходов ССЗ за тот же период времени, например, по сокращению потребления трансжиров или внимание к терапии сонного апноэ.
Факторы, связанные с применением статинов
Несмотря на значительный рост применения статинов для вторичной профилактики, текущее исследование подтвердило, что в соответствии с результатами предыдущих исследований в 2013 г. менее 50% пациентов получали статины с целью вторичной профилактики [9-18, 20, 21, 23-36, 42-44].
Отсутствие других препаратов для вторичной профилактики (аспирина, антигипертинзивных препаратов, воздействующих на РАС, и препаратов, не воздействующих на РАС) было тесно связано с менее широким применением статинов для вторичной профилактики. Эти результаты можно объяснить факторами, связанными с врачом, например, недостаточное знание и применение рекомендаций, боязнь полипрагмазии, или чтение доктором данных, которые расходятся с рекомендациями, и факторами, связанными с пациентом, например, низкая приверженность терапии. В предыдущих исследованиях также была обнаружена связь между применением статинов, аспирина и антигипертензивных препаратов [11, 23].
У женщин вероятность получения статинов для вторичной профилактики была ниже, чем у мужчин. Эти сведения соответствуют данным предшествующих исследований [9, 12, 15, 19, 23, 29, 31-34]. Некоторые из этих исследований показали, что женщины также получали менее интенсивную терапию статинами [9, 27, 34]. Причиной этого наблюдения может быть тот факт, что у женщин выше риск побочных эффектов при применении статинов [50]. Кроме того, хотя было показано, что терапия статинами эффективна в плане вторичной профилактики сердечно-сосудистых явлений у женщин, благоприятного воздействия на инсульт и смертность от всех причин не отмечалось [51].
В возрастной группе 60–79 лет более пожилой возраст был связан с большим применением статинов, тогда как в самой старшей возрастной группе он был связан с менее широким применением статинов. Такая закономерность применения статинов в зависимости от возраста наблюдалась и в других исследованиях [12, 15, 21, 32, 33]. Хотя в самых последних рекомендациях нет информации, ограничивающей применение статинов для вторичной профилактики из-за возраста, текущие данные не подтверждают наличие благоприятного соотношения польза-риск при применении статинов у лиц пожилого возраста [32]. Было показано, что статины снижают риск коронарной ишемической болезни сердца у лиц пожилого возраста (70–82 лет), однако не могут снизить риск летальности от всех причин, и продемонстрировано статистически значимое повышение на 25% частоты новых случаев онкологических заболеваний [52]. Кроме того, не проводилось исследований с участием лиц самого пожилого возраста, и в этой возрастной группе более высокие концентрации холестерина были связаны даже с высокой продолжительностью жизни [53]. К тому же, более пожилой возраст связан и с более высоким риском побочных эффектов статинов [50].
В настоящем исследовании было выявлено несколько сопутствующих заболеваний или сердечно-сосудистых факторов риска, которые были связаны с применением статинов в меньшей степени. Во-первых, гиперхолестеринемия была связана с более широким применением статинов для вторичной профилактики. Это указывает на то, что терапевты назначали статины в зависимости от уровня холестерина, несмотря на тот факт, что статины для вторичной профилактики рекомендуется применять независимо от уровня холестерина [19, 20, 25, 32]. Во-вторых, наличие диабета предопределяет более широкое применение статинов в возрастной группе 60–79 лет. Это можно объяснить введением в Бельгии программы помощи при диабете с улучшенным последующим наблюдением этих пациентов и с увеличением осведомленности о рецидивах ССЗ у пациентов с диабетом. Кроме того, диабет классифицируется как эквивалент риска ишемической болезни сердца и инсульта [54]. С другой стороны, показано, что терапия статинами связана также с небольшим повышением риска развития диабета [55]. Более того, показано, что статины повышают уровень глюкозы прежде всего у пациентов с риском диабета, и случаи развития нежелательных эффектов у пациентов с диабетом развиваются чаще [56]. В-третьих, артериальная гипертензия была связана с меньшим применением статинов, вероятно, из-за того, что пациенты и врачи не приветствуют полипрагмазию. Также показано, что у гериатрических пациентов, наблюдающихся у терапевтов, которые в среднем назначают больше лекарств, например гиполипидемических препаратов, риск летального исхода повышен [57]. С другой стороны, Xi et al. обнаружили, что пациенты с артериальной гипертензией после инсульта с большей вероятностью получают статины [25]. Более того, исследование ALLHAT–LLT показало, что правастатин не уменьшал ни летальность от всех причин, ни случаи ишемической болезни сердца у лиц пожилого возраста с хорошо контролируемой артериальной гипертензией [58]. В-четвертых, наблюдаемую зависимость между такими сопутствующими заболеваниями, как инсульт, ТИА, деменция и ЗПА и меньшим применением статинов можно объяснить более высоким риском побочных эффектов [50, 59, 60, 61], ограниченностью действия статинов у людей с этими заболеваниям [62, 63] и, вероятно, более высоким риском ошибок в приеме препаратов у людей с когнитивными расстройствами. Прочие интересные зависимости, например, между меньшим использованием статинов и онкологическими заболеваниями, а также более широким применением статинов и параличом, нужно подтвердить дальнейшими исследованиями.
На основании результатов данного исследования следует организовать ряд будущих исследований. Во-первых, на данной реальной популяции можно оценить воздействие терапии статинами с целью вторичной профилактики с помощью метода отбора по показателю предрасположенности, хотя при таком подходе нельзя охватить ключевые факторы у здоровых лиц. Во-вторых, качественное исследование могло бы сфокусироваться на причинах, лежащих в основе того факта, что менее 50% пациентов, нуждающихся во вторичной профилактике, прописывается получение статинов. Хотя в руководствах применение статинов рекомендуется во всех возрастных группах, лечащий персонал, возможно, осведомлен о недостатке данных в поддержку чистой клинической пользы для ключевых групп пациентов, в том числе пожилых (возраст >70 лет), или может неохотно назначать статины из-за риска побочных эффектов. Кроме того, необходимо выяснить, каково влияние пациент-связанных факторов и предпочтений пациентов. В-третьих, результаты данного исследования указывают на необходимость изучения факторов, которые могут приводить к снижению риска ССЗ у пожилых лиц, не получающих статины.
Преимущества и ограничения
Основными преимуществами данного исследования являются включение большой исследуемой популяции реальных людей, репрезентативной для общей фламандской популяции, а также длительный период последующего наблюдения. В настоящем исследовании впервые подсчитан СГПИ распространенности применения статинов для вторичной профилактики и изучена распространенность применения статинов параллельно с частотой новых случаев рецидивов ССЗ в той же популяции. Кроме того, мы смогли применить многомерные модели, чтобы объяснить применение статинов в различных возрастных группах. В используемые модели включен широкий диапазон факторов, которые могут быть связаны с применением статинов.
Однако в этом исследовании есть и ограничения. Во-первых, это исследование было обсервационным, и лица, получающие и не получающие статины, нельзя рассматривать как идентичные. Таким образом, нельзя сделать выводы о причинно-следственной связи между применением статинов и частотой новых случаев рецидива ССЗ. Во-вторых, не было данных по летальности. В-третьих, в расчет брали только электронные рецепты, выписанные врачами общей практики. Рецепты, оформленные вручную во время визитов на дом, или рецепты, выписанные специалистами, не внесенными в программу, не учитывались, что могло привести к недооценке реальной распространенности применения статинов. В-четвертых, мы не исследовали дозировку и типы статинов, которые принимали пациенты, и у нас недостаточно данных по действительным уровням холестерина. И последнее, не было информации о статусе в отношении курения, ИМТ, расе, социально-экономическом статусе и времени с момента постановки диагноза первого ССЗ. Более того, не изучали долговременные тенденции, которые могут изменить риск ССЗ, например, потребление трансжиров или наличие ночного апноэ.
Выводы
Распространенность применения статинов для вторичной профилактики значительно повысилась с 1999 по 2013 год, при этом увеличилось количество пожилых пациентов, которые в основном и применяют эти препараты. Тем не менее, в 2013 году менее 50% пациентов с ССЗ в анамнезе получали статины. Более широкое применение статинов было связано с мужским полом, средним пожилым возрастом (повысился до 79 лет, после чего снизился) и диабетом. Вероятность получения статинов была ниже у лиц с онкологическими заболеваниями, инсультом и артериальной гипертензией. Тем не менее, отсутствие других препаратов для вторичной профилактики наиболее строго коррелировало с меньшим применением статинов. При значительном росте применения статинов наблюдалось лишь небольшое снижение повторных сердечно-сосудистых событий. Более того, это снижение отмечалось в основном у пожилых лиц, которые не принимали статины.
Список литературы
- European Cardiovascular Diseaese Statistics, 2012, (Accessed 25 Feb 2017).
- Bansilal S, Castellano JM, Fuster V. Global burden of CVD: focus on secondary prevention of cardiovascular disease. Int J Cardiol. 2015;201 Suppl 1:S1–7.View ArticleGoogle Scholar
- De Backer G, Ambrosioni E, Borch–Johnsen K, Brotons C, Cifkova R, Dallongeville J, et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: third joint task force of European and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of eight societies and by invited experts). Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2003;10:S1–S10.PubMedGoogle Scholar
- Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, Bairey Merz CN, Blum CB, Eckel RH, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines. J Am Coll Cardiol. 2014;63:2889–934.View ArticleGoogle Scholar
- Graham I, Atar D, Borch–Johnsen K, Boysen G, Burell G, Cifkova R, et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2007;14 Suppl 2:E1–40.View ArticleGoogle Scholar
- Ong HT. The statin studies: from targeting hypercholesterolaemia to targeting the high–risk patient. QJM. 2005;98:599–614.View ArticleGoogle Scholar
- Scandinavian Simvastatin Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994;344:1383–9.Google Scholar
- Descamps OS, De Backer G, Annemans L, Muls E, Scheen AJ. New European guidelines for the management of dyslipidaemia in cardiovascular prevention. Rev Med Liege. 2012;67:118–27.PubMedGoogle Scholar
- Dodhia H, Kun L, Logan Ellis H, Crompton J, Wierzbicki AS, Williams H, et al. Evaluating quality and its determinants in lipid control for secondary prevention of heart disease and stroke in primary care: a study in an inner London borough. BMJ Open. 2015;5:e008678.View ArticleGoogle Scholar
- Wallach Kildemoes H, Vass M, Hendriksen C, Andersen M. Statin utilization according to indication and age: a Danish cohort study on changing prescribing and purchasing behaviour. Health Policy. 2012;108:216–27.View ArticleGoogle Scholar
- Bejot Y, Zeller M, Lorgis L, Troisgros O, Aboa–Eboule C, Osseby GV, et al. Secondary prevention in patients with vascular disease. A population based study on the underuse of recommended medications. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013;84:348–53.View ArticleGoogle Scholar
- Jorgensen CH, Gislason GH, Ahlehoff O, Andersson C, Torp–Pedersen C, Hansen PR. Use of secondary prevention pharmacotherapy after first myocardial infarction in patients with diabetes mellitus. BMC Cardiovasc Disord. 2014;14:4.View ArticleGoogle Scholar
- Park JH, Ruiz MC, Shields D, Orr DJ. Socioeconomic deprivation does not affect prescribing of secondary prevention in patients with peripheral arterial disease. Int Angiol. 2013;32:593–8.PubMedGoogle Scholar
- Kotseva K, De Bacquer D, Jennings C, Gyberg V, De Backer G, Ryden L, et al. Time trends in lifestyle, risk factor control, and use of evidence–based medications in patients with coronary heart disease in Europe: results from 3 EUROASPIRE surveys, 1999–2013. Glob Heart. 2016. doi.org.View ArticleGoogle Scholar
- DeWilde S, Carey IM, Bremner SA, Richards N, Hilton SR, Cook DG. Evolution of statin prescribing 1994–2001: a case of agism but not of sexism? Heart. 2003;89:417–21.View ArticleGoogle Scholar
- Subherwal S, Patel MR, Kober L, Peterson ED, Jones WS, Gislason GH, et al. Missed opportunities: despite improvement in use of cardioprotective medications among patients with lower–extremity peripheral artery disease, underuse remains. Circulation. 2012;126:1345–54.View ArticleGoogle Scholar
- Fitzgerald TN, Popp C, Dardik A, Federman DG. Lipid goal achievement and trends in lipid–lowering therapy in veterans undergoing carotid endarterectomy. Vasc Med. 2009;14:21–7.View ArticleGoogle Scholar
- Tu JV, Gong Y. Trends in treatment and outcomes for acute stroke patients in Ontario, 1992–1998. Arch Intern Med. 2003;163:293–7.View ArticleGoogle Scholar
- Ovbiagele B, Schwamm LH, Smith EE, Hernandez AF, Olson DM, Pan W, et al. Recent nationwide trends in discharge statin treatment of hospitalized patients with stroke. Stroke. 2010;41:1508–13.View ArticleGoogle Scholar
- Lemaitre RN, Furberg CD, Newman AB, Hulley SB, Gordon DJ, Gottdiener JS, et al. Time trends in the use of cholesterol–lowering agents in older adults: the cardiovascular health study. Arch Intern Med. 1998;158:1761–8.View ArticleGoogle Scholar
- Whincup PH, Emberson JR, Lennon L, Walker M, Papacosta O, Thomson A. Low prevalence of lipid lowering drug use in older men with established coronary heart disease. Heart. 2002;88:25–9.View ArticleGoogle Scholar
- Young F, Capewell S, Ford ES, Critchley JA. Coronary mortality declines in the U.S. between 1980 and 2000 quantifying the contributions from primary and secondary prevention. Am J Prev Med. 2010;39:228–34.View ArticleGoogle Scholar
- Tonstad S, Rosvold EO, Furu K, Skurtveit S. Undertreatment and overtreatment with statins: the Oslo health study 2000–2001. J Intern Med. 2004;255:494–502.View ArticleGoogle Scholar
- Deambrosis P, Saramin C, Terrazzani G, Scaldaferri L, Debetto P, Giusti P, et al. Evaluation of the prescription and utilization patterns of statins in an Italian local health unit during the period 1994–2003. Eur J Clin Pharmacol. 2007;63:197–203.View ArticleGoogle Scholar
- Li X, Gao Y, Li J, Feng F, Liu JM, Zhang HB, et al. Underuse of statins in patients with atherosclerotic ischemic stroke in China. Chin Med J (Engl). 2012;125:1703–7.Google Scholar
- Di Martino M, Degli Esposti L, Ruffo P, Bustacchini S, Catte A, Sturani A, et al. Underuse of lipid–lowering drugs and factors associated with poor adherence: a real practice analysis in Italy. Eur J Clin Pharmacol. 2005;61:225–30.View ArticleGoogle Scholar
- Shalev V, Weil C, Raz R, Goldshtein I, Weitzman D, Chodick G. Trends in statin therapy initiation during the period 2000–2010 in Israel. Eur J Clin Pharmacol. 2014;70:557–64.View ArticleGoogle Scholar
- Girot M, Mackowiak–Cordoliani MA, Deplanque D, Henon H, Lucas C, Leys D. Secondary prevention after ischemic stroke. Evolution over time in practice. J Neurol. 2005;252:14–20.View ArticleGoogle Scholar
- Balder JW, Scholtens S, de Vries JK, van Schie LM, Boekholdt SM, Hovingh GK, et al. Adherence to guidelines to prevent cardiovascular diseases: the LifeLines cohort study. Neth J Med. 2015;73:316–23.PubMedGoogle Scholar
- Sheppard JP, Fletcher K, McManus RJ, Mant J. Missed opportunities in prevention of cardiovascular disease in primary care: a cross–sectional study. Br J Gen Pract. 2014;64:e38–46.View ArticleGoogle Scholar
- Shah NS, Huffman MD, Ning H, Lloyd–Jones DM. Trends in myocardial infarction secondary prevention: the National Health and nutrition examination surveys (NHANES), 1999–2012. J Am Heart Assoc. 2015;4. doi.org.
- Wallach–Kildemoes H, Stovring H, Holme Hansen E, Howse K, Petursson H. Statin prescribing according to gender, age and indication: what about the benefit–risk balance? J Eval Clin Pract. 2016;22:235–46.View ArticleGoogle Scholar
- Rasmussen JN, Gislason GH, Abildstrom SZ, Rasmussen S, Gustafsson I, Buch P, et al. Statin use after acute myocardial infarction: a nationwide study in Denmark. Br J Clin Pharmacol. 2005;60:150–8.View ArticleGoogle Scholar
- Cho L, Hoogwerf B, Huang J, Brennan DM, Hazen SL. Gender differences in utilization of effective cardiovascular secondary prevention: a Cleveland clinic prevention database study. J Women's Health (Larchmt). 2008;17:515–21.View ArticleGoogle Scholar
- Mohammed MA, El Sayed C, Marshall T. Patient and other factors influencing the prescribing of cardiovascular prevention therapy in the general practice setting with and without nurse assessment. Med Decis Mak. 2012;32:498–506.View ArticleGoogle Scholar
- Kildemoes HW, Stovring H, Andersen M. Driving forces behind increasing cardiovascular drug utilization: a dynamic pharmacoepidemiological model. Br J Clin Pharmacol. 2008;66:885–95.View ArticleGoogle Scholar
- Truyers C, Goderis G, Dewitte H, Akker M, Buntinx F. The Intego database: background, methods and basic results of a Flemish general practice–based continuous morbidity registration project. BMC Med Inform Decis Mak. 2014;14:48.View ArticleGoogle Scholar
- Vaes B, Beke E, Truyers C, Elli S, Buntinx F, Verbakel JY, et al. The correlation between blood pressure and kidney function decline in older people: a registry–based cohort study. BMJ Open. 2015;5:e007571.View ArticleGoogle Scholar
- Charlson ME, Pompei P, Ales KL, MacKenzie CR. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis. 1987;40:373–83.View ArticleGoogle Scholar
- Kim HJ, Fay MP, Feuer EJ, Midthune DN. Permutation tests for joinpoint regression with applications to cancer rates. Stat Med. 2000;19:335–51.View ArticleGoogle Scholar
- Dean CB, Nielsen JD. Generalized linear mixed models: a review and some extensions. Lifetime Data Anal. 2007;13:497–512.View ArticleGoogle Scholar
- de Ruijter W, de Waal MW, Gussekloo J, Assendelft WJ, Blom JW. Time trends in preventive drug treatment after myocardial infarction in older patients. Br J Gen Pract. 2010;60:47–9.View ArticleGoogle Scholar
- Appelros P, Jonsson F, Asberg S, Asplund K, Glader EL, Asberg KH, et al. Trends in stroke treatment and outcome between 1995 and 2010: observations from Riks–stroke, the Swedish stroke register. Cerebrovasc Dis. 2014;37:22–9.View ArticleGoogle Scholar
- Ko DT, Mamdani M, Alter DA. Lipid–lowering therapy with statins in high–risk elderly patients: the treatment–risk paradox. JAMA. 2004;291:1864–70.View ArticleGoogle Scholar
- Fraeyman J, Van Hal G, De Loof H, Remmen R, De Meyer GR, Beutels P. Potential impact of policy regulation and generic competition on sales of cholesterol lowering medication, antidepressants and acid blocking agents in Belgium. Acta Clin Belg. 2012;67:160–71.PubMedGoogle Scholar
- Health Interview Survey, Belgium, 2013, his.wiv–isp.be(Accessed 25 Feb 2017).
- Steinberg BA, Bhatt DL, Mehta S, Poole–Wilson PA, O'Hagan P, Montalescot G, et al. Nine–year trends in achievement of risk factor goals in the US and European outpatients with cardiovascular disease. Am Heart J. 2008;156:719–27.View ArticleGoogle Scholar
- Wong ND, Patao C, Wong K, Malik S, Franklin SS, Iloeje U. Trends in control of cardiovascular risk factors among US adults with type 2 diabetes from 1999 to 2010: comparison by prevalent cardiovascular disease status. Diab Vasc Dis Res. 2013;10:505–13.View ArticleGoogle Scholar
- Tang L, Patao C, Chuang J, Wong ND. Cardiovascular risk factor control and adherence to recommended lifestyle and medical therapies in persons with coronary heart disease (from the National Health and nutrition examination survey 2007–2010). Am J Cardiol. 2013;112:1126–32.View ArticleGoogle Scholar
- Golomb BA, Evans MA. Statin adverse effects: a review of the literature and evidence for a mitochondrial mechanism. Am J Cardiovasc Drugs. 2008;8:373–418.View ArticleGoogle Scholar
- Guttierrez J, Ramirez G, Rundek T, Sacco RL. Statin therapy in the prevention of recurrent cardiovascular events: a sex–based meta–analysis. Arch Intern Med. 2012;172:909–19.View ArticleGoogle Scholar
- Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM, Cobbe SM, et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomized controlled trial. Lancet. 2002;360:1623–30.View ArticleGoogle Scholar
- Weverling–Rijnsburger AW, Blauw GJ, Lagaay AM, Knook DL, Meinders AE, Westendorp RG. Total cholesterol and risk of mortality in the oldest old. Lancet. 1997;350:1119–23.View ArticleGoogle Scholar
- Ho JE, Paultre F, Mosca L. Is diabetes mellitus a cardiovascular disease risk equivalent for fatal stroke in women? Data from the Women's pooling project. Stroke. 2003;34:2812–6.View ArticleGoogle Scholar
- Sattar N, Preiss D, Murray HM, Welsh P, Buckley BM, de Craen AJ, et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta–analysis of randomised statin trials. Lancet. 2010;375:735–42.View ArticleGoogle Scholar
- Golomb BA, Koperski S, White HL. Statins raise glucose preferentially among men who are older and at greater metabolic risk. Circulation. 2012;125:A055.Google Scholar
- Davidson W, Molloy DW, Bédard M. Physician characteristics and prescribing for elderly people in New Brunswick: relation to patient outcomes. CMAJ. 1995;152:1227–34.PubMedPubMed CentralGoogle Scholar
- ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in moderately hypercholseterolemic, hypertensive patients randomized to pravastatin vs usual care: the antihypertensive and lipid–lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT–LLT). JAMA. 2002;288:2998–3007.View ArticleGoogle Scholar
- Evans MA, Golomb BA. Statin–associated adverse cognitive effects: survey results from 171 patients. Pharmacotherapy. 2009;29:800–11.View ArticleGoogle Scholar
- Padala KP, Padala PR, McNeilly DP, Geske JA, Sullivan DH, Potter JF. The effect of HMG–CoAreductase inhibitors on cognition in patients with Alzheimer’s dementia: a prospective withdrawal and rechallenge pilot study. Am J Geriatr Pharmacother. 2012;10:296–302.View ArticleGoogle Scholar
- Silver MA, Langsjoen PH, Szabo S, Patil H, Zelinger A. Effect of atorvastatin on left ventricular diastolic function and ability of coenzyme Q10 to reverse that dysfunction. Am J Cardiol. 2004;94:1306–10.View ArticleGoogle Scholar
- Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A 3rd, Goldstein LB, Hennerici M, Rudolph AE, et al. High–dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2006;355:549–59.View ArticleGoogle Scholar
- Kjekhus J, Apetrei E, Barrios V, Böhm M, Cleland JGF, Cornel JH, et al. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N Engl J Med. 2007;357:2248–61.View ArticleGoogle Scholar
