Влияние ожирения на риск развития пневмококковой инфекции у лиц пожилого возраста

Авторское право © 2019, Daniela Frasca, и Janet McElhaney ( doi.org)

Перевод на русский язык научной статьи осуществлен в соответствии с условиями открытой лицензии Creative Commons Attributions (CC BY) ( Creative Commons — Attribution 4.0 International — CC BY 4.0)

Даниэла Фраска, Джанет МакЭлхейни
Frontiers in Endocrinology. V 10, 2019

Ожирение негативно сказывается на иммунной функции, а также на иммунологических защитных механизмах организма. Оно связано с хронической активацией системы врожденного иммунитета и, как следствие, с местным и системным воспалением, которое способствует развитию таких патологических состояний, как сахарный диабет 2 типа, онкологические заболевания, псориаз, атеросклероз и воспалительные заболевания кишечника. У лиц с ожирением отмечается повышенная склонность к контактным вирусным, бактериальным и грибковым инфекциям, а также субоптимальный ответ на вакцинацию. В данном обзоре мы обобщили результаты исследований по влиянию ожирения на иммунный ответ при инфекциях дыхательных путей (ИДП). При этом мы сконцентрировались на изучении инфекции Streptococcus pneumoniae (пневмококк), которая является основной причиной осложнений и летальных исходов в США, вызывая такие внебольничные инфекции, как пневмонию, средний отит и менингит. Мы показали, что риск инфекции выше у лиц пожилого возраста, а также у лиц, принадлежащих к определенным этническим группам, хотя в некоторых публикациях продемонстрирована связь ожирения с более высокими показателями выживаемости госпитализированных пациентов с пневмококковой инфекцией. Этот феномен известен как «парадокс ожирения». Мы обсуждаем такие факторы, связанные с повышенным риском пневмококковой инфекции, как недавно перенесенная инфекция дыхательных путей, хронические заболевания, а также применение иммуносупрессивных препаратов.

Введение

Частота случаев ожирения увеличивается по всему миру. Центры по контролю и профилактике заболеваний ( www.cdc.gov), а также Всемирная организация здравоохранения ( www.who.int) определяют ожирение как индекс массы тела (ИМТ) ≥ 30 кг/м2. Это состояние связано с несколькими инвалидизирующими хроническими заболеваниями, включая сердечно-сосудистые заболевания (1), сахарный диабет 2 типа (СД2) (2–4), онкологические заболевания (5), псориаз (6), атеросклероз (7), а также воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) (8). Опубликованные данные указывают на то, что высокий ИМТ отрицательно коррелирует с защитными иммунными ответами, а лица, страдающие ожирением, более восприимчивы к вирусным, бактериальным и грибковым инфекциям, чем люди с нормальным весом тела (9–11). Кроме того, ожирение повышает риск патологии опорно-двигательного аппарата и хронических болей в спине/нижних конечностях (12); снижает когнитивные функции и считается потенциальным фактором риска болезни Альцгеймера и деменции (13, 14); индуцирует ановуляторное бесплодие (15); повышает риск ранних и поздних выкидышей, гестационного диабета и преэклампсии, а также осложняет течение родов (16); нарушает функцию дыхания, уменьшая растяжимость легких и сужая дыхательные пути в легких (17), что приводит к астме (18) и обструктивному сонному апноэ (19). В целом ожирение уменьшает продолжительность жизни и ее здорового периода, увеличивает преждевременную смертность и существенно повышает затраты на здравоохранение во всем мире. Как показало последнее исследование с участием 68 миллионов человек из 195 стран, глобальная проблема ожирения, подобно эпидемии, вовлекает все возрастные группы (20).

Ожирение негативно сказывается на иммунной функции, а также на иммунологических защитных механизмах. Одна из причин заключается в том, что ожирение является воспалительным состоянием, связанным с хронической активацией иммунной системы, а также с последующим местным и системным воспалением. Все это отрицательно сказывается на функционировании иммунной системы. Ранее было показано, что системное хроническое воспаление запускает внутреннее воспаление в иммунных клетках, а состояние активации иммунной системы связано со снижением иммунных ответов. Повышенные уровни TNF-α сыворотки, типичные для пожилого возраста, отрицательно коррелируют с функцией T-клеток. Это связано с подавлением транскрипции гена CD28 и его экспрессии на поверхности клетки (21). B-клетки также вовлекаются в воспаление. Мы продемонстрировали, что B-клетки у пожилых людей спонтанно производят TNF-α в более высоких количествах, чем B-клетки у молодых людей (22). Уровень внутреннего TNF-α B-клеток положительно коррелирует с TNF-α сыворотки и, что более важно, уровень TNF-α в B-клетках до стимуляции отрицательно коррелируют с функцией тех же B-клеток после стимуляции in vivo или in vitro вакциной против гриппа или митогенами соответственно. Эти результаты подтверждаются наблюдением, что подавление TNF-α улучшает функцию как T- (23, 24), так и B-клеток (22).

Жировая ткань (ЖТ) является основной иммунологической тканью, которая способствует развитию системного воспаления. Воспаление ЖТ характеризуется инфильтрацией и активацией иммунных клеток, секретирующих провоспалительные медиаторы, такие как цитокины и хемокины, а также адипокины, которые привлекают иммунные клетки в ЖТ при ожирении. Привлеченные иммунные клетки дифференцируются на воспалительные подгруппы и секретируют дополнительные провоспалительные молекулы, которые способствуют поддержанию местного и системного воспаления. Иммунные клетки, в том числе нейтрофилы, макрофаги, T-клетки, B1- и B2-клетки, NK-клетки, а также врожденные лимфоидные клетки, инфильтрируют ЖТ. Клеточный состав ЖТ постоянно меняется и регулируется острыми и хроническими стимулами, в том числе диетой, массой тела и голоданием.

Старение связано с прогрессирующим снижением физиологических функций, что ведет к хроническим заболеваниям, слабости и летальным исходам. Физиологические изменения включают в себя воспаление ЖТ, приводящее к ее дисфункции, повышению секреции провоспалительных медиаторов, инфильтрации иммунными клетками, а также накоплению стареющих клеток. Все вместе эти процессы способствуют развитию хронического воспаления малой степени активности [инфламэйджинга (25, 26)], а также инсулинорезистентности и приводят к переходу от ожирения с нормальным метаболизмом к метаболическому синдрому. Это осуществляется посредством метафламмации (27), при которой избыточное количество нутриентов, обусловленное неэффективным метаболизмом глюкозы, способствует хроническому воспалению малой степени активности. Метаболическими признаками метафламмации являются высокие уровни глюкозы, липидов, свободных жирных кислот и активных форм кислорода. Дисфункция ЖТ может быть основным фактором, способствующим повышенному риску хронических заболеваний, инвалидизации и неблагоприятных клинических исходов у лиц пожилого возраста.

В настоящем обзоре будут представлены данные экспериментов, подтверждающие, что ожирение связано с более тяжелым течением ИДП у лиц разных возрастных групп, также, как это было продемонстрировано для лиц пожилого возраста. Будут обсуждаться возможные механизмы этих эффектов. Прежде всего мы сфокусируемся на инфекции Streptococcus pneumoniae (пневмококковой инфекции), которая является основной причиной осложнений и летальных исходов в США, вызывая такие внебольничные инфекции, как пневмония, средний отит и менингит.

Ожирение и ИДП

На рисунке 1 обобщены основные связанные с ожирением изменения в системах организма, которые могут отвечать за снижение иммунного ответа на ИДП. При ожирении нарушается функция легких (28). Нарушение легочной механики и повышенное сопротивление дыхательных путей, обусловленные ожирением, приводят к повышению усилий, затрачиваемой на дыхание, и к снижению способности переносить физическую нагрузку. Таким образом, у лиц с ожирением, в отличие от лиц с нормальным весом тела, отмечаются повышенная частота дыхания и жалобы на утомляемость. Указанные изменения в функционировании легких в основном обусловлены более высокой весовой нагрузкой на грудную клетку, которая не зависит от каких-либо сопутствующих паренхиматозных заболеваний легких. Эти изменения в значительной степени способствуют ограничению физических возможностей и снижению качества жизни. Лицам с ожирением и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), которая является ведущей причиной заболеваемости и смертности по всему миру, а также с хроническим бронхитом и эмфиземой для осуществления вентиляции требуются повышенные мышечные усилия. Кроме того, они испытывают более выраженную одышку (29, 30). Более того, малоподвижный образ жизни этих пациентов приводит к повышенному накоплению жира в легких и, как следствие, к обструкции дыхательных путей.

Рисунок 1. Ожирение воздействует на различные системы организма, вовлеченные в ответ на инфекции дыхательных путей. Изменения в легких при ожирении могут быть связаны с более высокой весовой нагрузкой на грудную клетку. Эти изменения могут приводить к снижению функции легких. Изменения в иммунной системе при ожирении могут приводить к хроническому воспалению, активации иммунного ответа и снижению клиренса патогенов. Ожирение также вызывает гастроэзофагеальный рефлюкс, который является фактором риска аспирационной пневмонии и астмы. Это связано с избыточным давлением жира на животе на желудок в определенных позах, а также с кишечным дисбиозом. Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы при ожирении включают артериальную гипертензию, дислипидемию и дисфункцию эндотелия. Индуцированные ожирением изменения в жировой ткани отвечают за повышенную инсулинорезистентность и нарушение толерантности к глюкозе. И то, и другое приводит к хроническому воспалению.

В целом механизмы, связанные с хроническим воспалением малой степени активности при ожирении, могут кардинальным образом изменяться в присутствии сопутствующих заболеваний. Фактически, ожирение – комплексное метаболическое заболевание, связанное с изменениями множества различных физиологических функций организма, и эти изменения сами по себе или в комбинации могут индуцировать, поддерживать воспаление в легких или способствовать его обострению. К указанным заболеваниям относятся гастроэзофагеальный рефлюкс, который является фактором риска аспирационной пневмонии и астмы (31). Его течение может ухудшаться при артериальной гипертензии и дислипидемии - заболеваниях, влияющих на иммунный ответ в легких и повышающих восприимчивость к астме и аспирационной пневмонии (32).

В жировой ткани секретируется ряд провоспалительных цитокинов и адипокинов. Эти медиаторы, высвобождаясь в систему циркуляции, способствуют хроническому воспалению малой степени активности (33), а также запускают воспаление в легких. Легкие постоянно подвергаются повреждающему воздействию воздуха, а также токсических молекул, циркулирующих в легочных и бронхиальных сосудах. Исследования на мышах показали, что различные частицы, такие как бактерии, озон, аллергены и твердые частицы активируют секрецию клетками ЖТ провоспалительных медиаторов, вовлеченных в развитие воспаления в легких (34–37). Кроме того, у лиц с ожирением снижена активность механизмов защиты от патогенов и мелких частиц, успешно проникающих через барьер слизистой, включая фильтрацию первой линии, IgA слизистой, альвеолярные клетки и резидентные иммунные клетки в паренхиме, что приводит к развитию хронического воспаления малой степени активности.

Лептин – адипокин, преимущественно секретирующийся ЖТ (38). Существует ряд исследований, посвященных его влиянию на системное воспаление и воспаление в легких при ожирении. Уровень лептина плазмы положительно коррелирует с количеством жировой ткани в организме и ИМТ, повышается с возрастом (39) и способствуют воспалительному статусу ЖТ, связанному с ожирением. Лептин запускает секрецию воспалительных цитокинов макрофагами (40), T-клетками (41) и B-клетками (42, 43) in vitro. Кроме того, сообщается, что лептин повышает синтез лейкотриена альвеолярными макрофагами, что приводит к развитию воспаления в легких (44). Известно, что лептин подавляет функциональный иммунный ответ (45). Есть данные, что клетки легочной ткани также способны секретировать лептин (46, 47), хотя кажется более вероятным, что лептин обнаруживается в легких вследствие повышенной проницаемости микроциркуляторного русла, связанной с воспалением в легких (48).

Вирусные ИДП

Тяжелые ИДП у лиц пожилого возраста вызывают следующие вирусы: вирусы гриппа A и B, респираторно-синцитиальный вирус (РСВ), вирусы парагриппа человека (ВПГЧ), риновирус, энтеровирус, коронавирус человека (КоВЧ). Описано влияние ожирения только на некоторые из этих вирусных инфекций.

Тогда как влиянию ожирения или старения организма на риск, связанный с вирусом гриппа, посвящено много исследований, совместное воздействие того и другого анализировали только в нескольких. Вероятно, это связано с тем, что, как известно, ожирение приводит к дефектам в клетках периферической иммунной системы, подобным тем, которые вызывает старение. Мы предполагаем, что многофакторные состояния и параметры, связанные с возрастом, могут накладываться на предрасположенность пожилых людей к инфицированию вирусом гриппа. За время сезона пандемии 2009 года было показано наличие положительной связи со сниженной иммунной защитой в легких не только против вируса гриппа A(H1N1)pdm09, но и против других патогенов (49). В нескольких отчетах недвусмысленно указывается, что лица с ожирением, в том числе морбидным, более восприимчивы к инфицированию вирусом гриппа A(H1N1)pdm09, и более тяжело переносят заболевание (49–51). Они чаще госпитализируются (50), проходят лечение в отделении интенсивной терапии (52) и умирают, причем не только в США (49), но и во многих других странах (53–56).

Все большее значение придают инфицированию РСВ у госпитализированных взрослых, правда в основном у достигших возраста 65 лет и старше. Вакцин для профилактики инфекций РСВ до сих пор нет. Особенно сложно разработать такую вакцину для пожилых людей, поскольку у них в связи с возрастом отмечается сниженный иммунный ответ. Пожилые люди тяжелее переносят инфицирование РСВ, поскольку эта инфекция чаще требует госпитализации и чаще заканчивается летальным исходом. Инфекция РСВ у пожилых людей считается таким же социальным бременем, как сезонный грипп (57, 58). Клинические проявления РСВ-инфекции похожи на проявления инфекций, вызванных другими респираторными вирусами. Основная часть опубликованных исследований, в которых рассматривались госпитализации по поводу РСВ-инфекции, проводились с участием лиц ≥65 лет, при этом 5–10% госпитализаций были связаны с острыми респираторными заболеваниями, вызванными РСВ-инфекцией. Показано, что более высокий риск отмечается у пожилых людей с ХОБЛ и (или) застойной сердечной недостаточностью (57, 59). В исследовании с участием лиц среднего и пожилого возраста было продемонстрировано, что РСВ-инфекция связана с ожирением (60). Хотя исследований, посвященных РСВ-инфекции у лиц с ожирением, не опубликовано, мы можем предположить, что клинические проявления сходны с теми, которые наблюдаются у пожилых людей.

Бактериальные ИДП, вызванные Streptococcus pneumoniae

Инфицирование грамположительной бактерией Streptococcus pneumoniae (пневмококком), распространенным патогенным микроорганизмом носоглотки, чаще всего связано с пневмонией, которая является основной причиной развития осложнений и летальных исходов. У лиц с ожирением риск развития этой инфекции выше, чем у худощавых людей. У лиц молодого возраста ожирение связано с повышенным риском пневмонии (61). Исследований, посвященных проявлениям пневмококковой инфекции у пожилых лиц с ожирением, немного, однако в одном исследовании сообщается, что частота новых случаев возникновения внебольничной пневмонии у пациентов с ожирением в обеих возрастных группах напрямую связана с более высоким ИМТ (62). Однако в других исследованиях, напротив, было показано, что вероятность выживания после госпитализации с пневмококковой инфекцией у лиц с ожирением в два раза выше, чем у худощавых людей. Это позволяет предположить, что дополнительные запасы энергии могут помочь в борьбе с инфекцией и воспалением (63). После корректировки с учетом потенциальных вмешивающихся факторов выяснилось, что морбидное ожирение не было связано с повышением летальности, тогда как неморбидное ожирение было связано с ее снижением. Морбидное и неморбидное ожирение не были связаны с госпитализацией в отделения интенсивной терапии и проведением искусственной вентиляции легких. Такие на первый взгляд противоречивые результаты могут быть обусловлены тем, что при определении степени ожирения по ИМТ результаты среди различных исследуемых популяций могут отличаться. ИМТ – приблизительный антропометрический биомаркер, он не учитывает такие важные показатели ожирения, как масса жировой ткани, распределение жировой ткани в организме, показатели центрального ожирения и состояние питания. Еще одна причина может быть связана с разными воспалительными профилями участников исследований. К примеру, у лиц с ожирением и высоким уровнем циркулирующего лептина, адипокина, секретирующегося при ожирении в больших количествах, может наблюдаться повышенный местный иммунный ответ против респираторных патогенов и активная работа защитных механизмов в легких (64). Лептин является мощным иммуномодулятором как при врожденном, так и адаптивном иммунном ответе. Он повышает фагоцитоз макрофагами, хемотаксис нейтрофилов и клеточную цитотоксичность натуральных киллеров, а также функцию T- и B-клеток. Все это приводит к увеличению клиренса бактерий. Следовательно, повышенные уровни лептина могут усиливать иммунные ответы у лиц с ожирением и способствовать лучшей защите от инфекций. Хотя недавнее исследование с участием выживших после внебольничной пневмонии показало, что парадокс ожирения не может объяснить разницу в биомаркерах ряда воспалительных путей (65), в этом исследовании определяли только четыре биомаркера воспаления (лептина среди них не было) и не отделяли пневмонию от других причин смерти. Это ограничивает надежность вывода о том, что воспаление является патофизиологической основой парадокса ожирения.

Риск инфекции также существенно выше у лиц в возрасте 65 лет и старше, чем у молодых (66). В таблице 1 обобщены основные исследования, на которые мы ссылаемся в данном обзоре, демонстрирующие влияние возраста и сопутствующих заболеваний на показатели летальности после пневмококковой инфекции. До появления антимикробной терапии >70% госпитализированных пациентов умирали от бактериальной пневмококковой пневмонии, а у пожилых людей показатели летальности были еще выше (73). К концу двадцатого века уровень летальности упал до 20% у лиц ≥65 лет и до 40% у лиц ≥85 лет (67–69). Американские центры по контролю и профилактике заболеваний сообщили, что в 1995 году в четырех регионах США показатели заболеваемости пневмококковой инфекцией у пожилых людей были в три раза выше, чем показатели заболеваемости инфекциями, вызванными стрептококком группы B, в 10 раз выше, чем Haemophilus influenzae, и в 25 раз выше, чем заболеваемость менингококковой инфекцией или инфекцией Listeria monocytogenes (66). Показатели инфекционной заболеваемости в Азии, Африке или Южной Америке менее известны.

Таблица 1. Влияние возраста и сопутствующих заболеваний на показатели летальности при пневмококковой инфекции

Помимо ожирения и старения выявлен ряд других факторов риска, к которым относятся перенесенные ИДП, например, грипп и РСВ (74–76), а также хронические заболевания, такие как ХОБЛ, застойная сердечная недостаточность, цереброваскулярная болезнь и деменция, онкологические заболевания и СД2 (77). Продемонстрировано, что применение кортикостероидов также в значительной степени связано с риском пневмококковой инфекции (77).

Частота новых случаев пневмококковой пневмонии повышается с возрастом и числом сопутствующих заболеваний. У лиц с двумя заболеваниями, являющимися факторами риска, риск такой же, как у лиц с ревматологическим заболеванием высокого риска, а у лиц с ≥3 сопутствующими заболеваниями риск в два раза выше, чем у лиц с ревматологическим заболеванием (78). Показано, что связанное с возрастом усиление хронического воспаления малой степени активности связано с повышенной восприимчивостью к пневмококковой инфекции, которая у пожилых людей характеризуется большей тяжестью и снижением показателей выживаемости. (79, 80). В целом микробный дисбиоз вызывает повышение проницаемости кишечной стенки и транслокацию бактериальных компонентов в кровоток, что еще больше поддерживает воспаление, активацию иммунной системы и ослабление иммунных ответов (81). Повышение проницаемости кишечной стенки с возрастом, запускает не только системное воспаление, но и воспаление в легких и повреждение тканей. Это демонстрируется повышенными уровнями циркулирующих бактериальных токсинов, которые приводят к эндотелиальному повреждению в легких.

Колонизации Streptococcus pneumoniae и неэффективному клиренсу этого микроорганизма способствуют не только возрастные изменения микробиоты кишечника, но и изменения микробиоты верхних дыхательных путей (ВДП) (82). Это продемонстрировано в исследованиях на мышах (83). ВДП колонизируются несколькими различными видами патогенов, и они постоянно подвергаются воздействию бактерий, присутствующих в окружающей среде, которые в полости носа и рта пожилых людей выживают из-за снижения резистентности к колонизации и сниженного иммунитета. Показано, что эффективность интраназальной вакцинации живым аттенуированным вирусом гриппа, которая определяется по секреции IgA слизистой оболочки, зависит от специфического бактериального состава полости носа. Это позволяет предположить важность назальной микробиоты для назального иммунитета (84). В дальнейших исследованиях остается изучить, действительно ли микробиота ВДП у лиц с ожирением способствует колонизации Streptococcus pneumoniae.

Ожирение у мышей и человека связано с изменениями микробиоты кишечника на уровне типов и с сокращением разнообразия встречающихся бактерий (85, 86). В исследованиях на мышах были обнаружены продукты, синтезируемые микробиотой кишечника, которые защищают организм хозяина от пневмококковой инфекции. Кроме того, продемонстрированы механизмы этой защиты: показано, что кишечная микробиота усиливает фагоцитоз альвеолярными макрофагами и защищает ткани от повреждения при пневмококковом сепсисе (87). Для подтверждения положительных результатов, полученных в исследованиях на мышах, необходимы исследования на человеке.

Дома престарелых – одно из тех мест, где имеются условия для вспышки пневмококковой инфекции у пожилых людей. Сообщается, что во время вспышек пневмококковой инфекции в домах престарелых вакцинация защищает <10% пожилых людей (70–72).

Более высокий риск пневмококковой инфекции также отмечается у лиц, принадлежащих к определенным этническим группам. Живущие в США афроамериканцы независимо от возраста в два-четыре раза более восприимчивы к этой инфекции, чем люди европеоидной расы, однако в популяции пожилых афроамериканцев показатели заболеваемости пневмококковой инфекцией несколько выше (88, 89). У коренных американцев и жителей Аляски риск пневмококковой инфекции выше, чем у представителей других этнических групп. В популяции людей ≥60 лет у коренных жителей Аляски и коренных американцев из племени апачей, живущих в Аризоне, риск развития пневмококковой инфекции в два раза выше, чем у некоренных жителей той же территории (90, 91). В Северной Канаде более высокий риск пневмококковой инфекции также отмечается в популяциях коренных народов (92). Более высокая распространенность хронических заболеваний, связанных с определенной диетой коренных народов, не меняющейся на протяжении многих поколений, отчасти может объяснить эти расхождения, но требуются дальнейшие исследования (93).

Выводы

Длительная активизация врожденной иммунной системы, а также последующее местное и системное воспаление, связанное с ожирением, способствует развитию таких патологических состояний, как СД2, онкологические заболевания, атеросклероз и ВЗК. В то время как лица с ожирением обладают повышенной восприимчивостью к вирусным, бактериальным и грибковым инфекциям, исходы этих инфекций могут определяться множеством других факторов. Это становится очевидным, если сравнить исходы гриппа и пневмококковой пневмонии. Тогда как при гриппе и пожилой возраст, и ожирение способствуют развитию серьезных осложнений, в случае пневмококковой пневмонии в пожилом возрасте ожирение, по-видимому, защищает от них. Это так называемый «парадокс ожирения». Для того чтобы устранить существенные пробелы в понимании взаимосвязей между возрастом, ожирением, множественными хроническими заболеваниями, микробиомом и риском развития острых ИДП и их осложнений, необходимы дальнейшие исследования. Чтобы выйти за пределы изученного в эпидемиологических исследованиях, разработать новые биомаркеры, а также соответствующие подходы к профилактике и лечению, улучшить исходы острых респираторных заболеваний у лиц со множественными хроническими заболеваниями, требуется проведение механистических исследований. Необходимы также дальнейшие исследования путей профилактики ожирения с помощью улучшения пищевых привычек и повышения физической активности как способа борьбы с ИДП. Существуют несомненные экспериментальные данные, показывающие, что снижение массы тела уменьшает системное воспаление и улучшает иммунный ответ на бактериальные, вирусные и грибковые инфекции. В нескольких эпидемиологических исследованиях анализировали влияние диеты и упражнений на защиту от нескольких заболеваний, связанных с хроническим воспалением малой степени активности. Профилактика ожирения будет способствовать снижению риска инфекционных заболеваний, усилению иммунного ответа на патогены, а также уменьшит бремя заболевания и затраты на лечение.

Список литературы

1. Apovian CM, Gokce N. Obesity and cardiovascular disease. Circulation (2012) 125:1178–82. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.022541
2. Hotamisligil GS. Inflammation and metabolic disorders. Nature (2006) 444:860–7. doi: 10.1038/nature05485
3. Shoelson SE, Lee J, Goldfine AB. Inflammation and insulin resistance. J Clin Invest. (2006) 116:1793–801. doi: 10.1172/JCI29069
4. Johnson AM, Olefsky JM. The origins and drivers of insulin resistance. Cell (2013) 152:673–84. doi: 10.1016/j.cell.2013.01.041
5. Renehan AG, Tyson M, Egger M, Heller RF, Zwahlen M. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet (2008) 371:569–78. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60269-X
6. Setty AR, Curhan G, Choi HK. Obesity, waist circumference, weight change, and the risk of psoriasis in women: nurses' Health Study II. Arch Intern Med.(2007) 167:1670–5. doi: 10.1001/archinte.167.15.1670
7. Casas R, Sacanella E, Estruch R. The immune protective effect of the Mediterranean diet against chronic low-grade inflammatory diseases. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets (2014) 14:245–54. doi: 10.2174/1871530314666140922153350
8. Hass DJ, Brensinger CM, Lewis JD, Lichtenstein GR. The impact of increased body mass index on the clinical course of Crohn's disease. Clin Gastroenterol Hepatol. (2006) 4:482–8. doi: 10.1016/j.cgh.2005.12.015
9. Falagas ME, Kompoti M. Obesity and infection. Lancet Infect Dis. (2006) 6:438–46. doi: 10.1016/S1473-3099(06)70523-0
10. Karlsson EA, Beck MA. The burden of obesity on infectious disease. Exp Biol Med. (2010) 235:1412–24. doi: 10.1258/ebm.2010.010227
11. O'Shea D, Corrigan M, Dunne MR, Jackson R, Woods C, Gaoatswe G, et al. Changes in human dendritic cell number and function in severe obesity may contribute to increased susceptibility to viral infection. Int J Obes. (2013) 37:1510–3. doi: 10.1038/ijo.2013.16
12. Anandacoomarasamy A, Caterson I, Sambrook P, Fransen M, March L. The impact of obesity on the musculoskeletal system. Int J Obes. (2008) 32:211–22. doi: 10.1038/sj.ijo.0803715
13. Beydoun MA, Beydoun HA, Wang Y. Obesity and central obesity as risk factors for incident dementia and its subtypes: a systematic review and meta-analysis. Obes Rev. (2008) 9:204–18. doi: 10.1111/j.1467-789X.2008.00473.x
14. Profenno LA, Porsteinsson AP, Faraone SV. Meta-analysis of Alzheimer's disease risk with obesity, diabetes, and related disorders. Biol Psychiatry (2010) 67:505–12. doi: 10.1016/j.biopsych.2009.02.013
15. Rich-Edwards JW, Spiegelman D, Garland M, Hertzmark E, Hunter DJ, Colditz GA, et al. Physical activity, body mass index, and ovulatory disorder infertility. Epidemiology (2002) 13:184–90. doi: 10.1097/00001648-200203000-00013
16. Huda SS, Brodie LE, Sattar N. Obesity in pregnancy: prevalence and metabolic consequences. Semin Fetal Neonatal Med. (2010) 15:70–6. doi: 10.1016/j.siny.2009.09.006
17. McClean KM, Kee F, Young IS, Elborn JS. Obesity and the lung: 1. Epidemiology. Thorax (2008) 63:649–54. doi: 10.1136/thx.2007.086801
18. Beuther DA, Sutherland ER. Overweight, obesity, and incident asthma: a meta-analysis of prospective epidemiologic studies. Am J Respir Crit Care Med.(2007) 175:661–6. doi: 10.1164/rccm.200611-1717OC
19. Nerfeldt P, Nilsson BY, Mayor L, Udden J, Friberg D. A two-year weight reduction program in obese sleep apnea patients. J Clin Sleep Med. (2010) 6:479–86.
20. Collaborators GBDO, Afshin A, Forouzanfar MH, Reitsma MB, Sur P, Estep K, et al. Health effects of overweight and obesity in 195 countries over 25 years. N Engl J Med. (2017) 377:13–27. doi: 10.1056/NEJMoa1614362
21. Bryl E, Vallejo AN, Weyand CM, Goronzy JJ. Down-regulation of CD28 expression by TNF-alpha. J Immunol. (2001) 167:3231–8. doi: 10.4049/jimmunol.167.6.3231
22. Frasca D, Diaz A, Romero M, Landin AM, Blomberg BB. High TNF-alpha levels in resting B cells negatively correlate with their response. Exp Gerontol.(2014) 54:116–22. doi: 10.1016/j.exger.2014.01.004
23. Bryl E, Vallejo AN, Matteson EL, Witkowski JM, Weyand CM, Goronzy JJ. Modulation of CD28 expression with anti-tumor necrosis factor alpha therapy in rheumatoid arthritis. Arthr Rheum (2005) 52:2996–3003. doi: 10.1002/art.21353
24. Parish ST, Wu JE, Effros RB. Modulation of T lymphocyte replicative senescence via TNF-{alpha} inhibition: role of caspase-3. J Immunol. (2009) 182:4237–43. doi: 10.4049/jimmunol.0803449
25. Franceschi C, Bonafe M, Valensin S, Olivieri F, De Luca M, Ottaviani E, et al. Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence. Ann N Y Acad Sci. (2000) 908:244–54. doi: 10.1111/j.1749-6632.2000.tb06651.x
26. Franceschi C, Capri M, Monti D, Giunta S, Olivieri F, Sevini F, et al. Inflammaging and anti-inflammaging: a systemic perspective on aging and longevity emerged from studies in humans. Mech Ageing Dev. (2007) 128:92–105. doi: 10.1016/j.mad.2006.11.016
27. Hotamisligil GS. Inflammation, metaflammation and immunometabolic disorders. Nature (2017) 542:177–85. doi: 10.1038/nature21363
28. Murugan AT, Sharma G. Obesity and respiratory diseases. Chron Respir Dis. (2008) 5:233–42. doi: 10.1177/1479972308096978
29. Guerra S, Sherrill DL, Bobadilla A, Martinez FD, Barbee RA. The relation of body mass index to asthma, chronic bronchitis, and emphysema. Chest (2002) 122:1256–63. doi: 10.1378/chest.122.4.1256
30. Franssen FM, O'Donnell DE, Goossens GH, Blaak EE, Schols AM. Obesity and the lung: 5. obesity and COPD. Thorax (2008) 63:1110–7. doi: 10.1136/thx.2007.086827
31. Koenig SM. Pulmonary complications of obesity. Am J Med Sci. (2001) 321:249–79. doi: 10.1097/00000441-200104000-00006
32. Shore SA. Obesity and asthma: possible mechanisms. J Allergy Clin Immunol. (2008) 121:1087–93; quiz 1094-1085. doi: 10.1016/j.jaci.2008.03.004
33. Frasca D, Blomberg BB, Paganelli R. Aging, obesity, and inflammatory age-related diseases. Front Immunol. (2017) 8:1745. doi: 10.3389/fimmu.2017.01745
34. Johnston RA, Theman TA, Shore SA. Augmented responses to ozone in obese carboxypeptidase E-deficient mice. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.(2006) 290:R126–33. doi: 10.1152/ajpregu.00306.2005
35. Johnston RA, Zhu M, Rivera-Sanchez YM, Lu FL, Theman TA, Flynt L, et al. Allergic airway responses in obese mice. Am J Respir Crit Care Med. (2007) 176:650–8. doi: 10.1164/rccm.200702-323OC
36. Lang JE, Williams ES, Mizgerd JP, Shore SA. Effect of obesity on pulmonary inflammation induced by acute ozone exposure: role of interleukin-6. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. (2008) 294:L1013–20. doi: 10.1152/ajplung.00122.2007
37. Sun Q, Yue P, Deiuliis JA, Lumeng CN, Kampfrath T, Mikolaj MB, et al. Ambient air pollution exaggerates adipose inflammation and insulin resistance in a mouse model of diet-induced obesity. Circulation (2009) 119:538–46. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.799015
38. Friedman JM, Halaas JL. Leptin and the regulation of body weight in mammals. Nature (1998) 395:763–70. doi: 10.1038/27376
39. Ruhl CE, Everhart JE, Ding J, Goodpaster BH, Kanaya AM, Simonsick EM, et al. Serum leptin concentrations and body adipose measures in older black and white adults. Am J Clin Nutr. (2004) 80:576–83. doi: 10.1093/ajcn/80.3.576
40. Loffreda S, Yang SQ, Lin HZ, Karp CL, Brengman ML, Wang DJ, et al. Leptin regulates proinflammatory immune responses. FASEB J. (1998) 12:57–65. doi: 10.1096/fasebj.12.1.57
41. Lord GM, Matarese G, Howard JK, Bloom SR, Lechler RI. Leptin inhibits the anti-CD3-driven proliferation of peripheral blood T cells but enhances the production of proinflammatory cytokines. J Leukoc Biol. (2002) 72:330–8. doi: 10.1189/jlb.72.2.330
42. Agrawal S, Gollapudi S, Su H, Gupta S. Leptin activates human B cells to secrete TNF-alpha, IL-6, and IL-10 via JAK2/STAT3 and p38MAPK/ERK1/2 signaling pathway. J Clin Immunol. (2011) 31:472–8. doi: 10.1007/s10875-010-9507-1
43. Frasca D, Ferracci F, Diaz A, Romero M, Lechner S, Blomberg BB. Obesity decreases B cell responses in young and elderly individuals. Obesity (2016) 24:615–25. doi: 10.1002/oby.21383
44. Mancuso P, Canetti C, Gottschalk A, Tithof PK, Peters-Golden M. Leptin augments alveolar macrophage leukotriene synthesis by increasing phospholipase activity and enhancing group IVC iPLA2 (cPLA2gamma) protein expression. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. (2004) 287:L497–502. doi: 10.1152/ajplung.00010.2004
45. La Cava A, Matarese G. The weight of leptin in immunity. Nat Rev Immunol. (2004) 4:371–9. doi: 10.1038/nri1350
46. Bruno A, Chanez P, Chiappara G, Siena L, Giammanco S, Gjomarkaj M, et al. Does leptin play a cytokine-like role within the airways of COPD patients? Eur Respir J. (2005) 26:398–405. doi: 10.1183/09031936.05.00092404
47. Bruno A, Pace E, Chanez P, Gras D, Vachier I, Chiappara G, et al. Leptin and leptin receptor expression in asthma. J Allergy Clin Immunol. (2009) 124:230–7, 237 e231–234. doi: 10.1016/j.jaci.2009.04.032
48. Shore SA, Schwartzman IN, Mellema MS, Flynt L, Imrich A, Johnston RA. Effect of leptin on allergic airway responses in mice. J Allergy Clin Immunol.(2005) 115:103–9. doi: 10.1016/j.jaci.2004.10.007
49. Vaillant L, La Ruche G, Tarantola A, Barboza P. Epidemic intelligence team at In VS Epidemiology of fatal cases associated with pandemic H1N1 influenza 2009. Euro Surveill (2009) 14. doi: 10.2807/ese.14.33.19309-en
50. Jain S, Kamimoto L, Bramley AM, Schmitz AM, Benoit SR, Louie J, et al. Hospitalized patients with 2009 H1N1 influenza in the United States, April-June 2009. N Engl J Med. (2009) 361:1935–44. doi: 10.1056/NEJMoa0906695
51. Gill JR, Sheng ZM, Ely SF, Guinee DG, Beasley MB, Suh J, et al. Pulmonary pathologic findings of fatal 2009 pandemic influenza A/H1N1 viral infections. Arch Pathol Lab Med. (2010) 134:235–43. doi: 10.1043/1543-2165-134.2.235
52. Fezeu L, Julia C, Henegar A, Bitu J, Hu FB, Grobbee DE, et al. Obesity is associated with higher risk of intensive care unit admission and death in influenza A (H1N1) patients: a systematic review and meta-analysis. Obes Rev. (2011) 12:653–59. doi: 10.1111/j.1467-789X.2011.00864.x
53. Dominguez-Cherit G, Lapinsky SE, Macias AE, Pinto R, Espinosa-Perez L, de la Torre A, et al. Critically Ill patients with 2009 influenza A(H1N1) in Mexico. JAMA (2009) 302:1880–7. doi: 10.1001/jama.2009.1536
54. Dee S, Jayathissa S. Clinical and epidemiological characteristics of the hospitalised patients due to pandemic H1N1 2009 viral infection: experience at Hutt Hospital, New Zealand. N Z Med J. (2010) 123:45–53.
55. Fuhrman C, Bonmarin I, Paty AC, Duport N, Chiron E, Lucas E, et al. Severe hospitalised 2009 pandemic influenza A(H1N1) cases in France, 1 July-15 November 2009. Euro Surveill. (2010) 15. doi: 10.2807/ese.15.02.19463-en
56. Sigurdsson GH, Moller AD, Kristinsson B, Gudlaugsson O, Karason S, Sigurdsson SE, et al. Intensive care patients with influenza A (H1N1) infection in Iceland 2009]. Laeknabladid (2010) 96:83–90. doi: 10.17992/lbl.2010.02.09
57. Falsey AR, Hennessey PA, Formica MA, Cox C, Walsh EE. Respiratory syncytial virus infection in elderly and high-risk adults. N Engl J Med. (2005) 352:1749–59. doi: 10.1056/NEJMoa043951
58. Haber N. Respiratory syncytial virus infection in elderly adults. Med Mal Infect. (2018) 48:377–82. doi: 10.1016/j.medmal.2018.01.008
59. Falsey AR, Formica MA, Hennessey PA, Criddle MM, Sullender WM, Walsh EE. Detection of respiratory syncytial virus in adults with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. (2006) 173:639–43. doi: 10.1164/rccm.200510-1681OC
60. Malosh RE, Martin ET, Callear AP, Petrie JG, Lauring AS, Lamerato L, et al. Respiratory syncytial virus hospitalization in middle-aged and older adults. J Clin Virol. (2017) 96:37–43. doi: 10.1016/j.jcv.2017.09.001
61. Jedrychowski W, Maugeri U, Flak E, Mroz E, Bianchi I. Predisposition to acute respiratory infections among overweight preadolescent children: an epidemiologic study in Poland. Public Health (1998) 112:189–95.
62. Baik I, Curhan GC, Rimm EB, Bendich A, Willett WC, Fawzi WW A. prospective study of age and lifestyle factors in relation to community-acquired pneumonia in US men and women. Arch Intern Med. (2000) 160:3082–8. doi: 10.1001/archinte.160.20.3082
63. King P, Mortensen EM, Bollinger M, Restrepo MI, Copeland LA, Pugh MJ, et al. Impact of obesity on outcomes for patients hospitalised with pneumonia. Eur Respir J. (2013) 41:929–34. doi: 10.1183/09031936.00185211
64. Brandt M, Harder K, Walluscheck KP, Schottler J, Rahimi A, Moller F, et al. Severe obesity does not adversely affect perioperative mortality and morbidity in coronary artery bypass surgery. Eur J Cardiothorac Surg. (2001) 19:662–6. doi: 10.1016/S1010-7940(01)00647-9
65. Braun N, Hoess C, Kutz A, Christ-Crain M, Thomann R, Henzen C, et al. Obesity paradox in patients with community-acquired pneumonia: Is inflammation the missing link? Nutrition (2017) 33:304–10. doi: 10.1016/j.nut.2016.07.016
66. Butler JC, Schuchat A. Epidemiology of pneumococcal infections in the elderly. Drugs Aging (1999) 15(Suppl 1):11–9. doi: 10.2165/00002512-199915001-00002
67. Plouffe JF, Breiman RF, Facklam RR. Bacteremia with Streptococcus pneumoniae. Implications for therapy and prevention. Franklin County Pneumonia Study Group. JAMA (1996) 275:194–8. doi: 10.1001/jama.1996.03530270034028
68. Breiman RF, Spika JS, Navarro VJ, Darden PM, Darby CP. Pneumococcal bacteremia in Charleston County, South Carolina. A decade later. Arch Intern Med. (1990) 150:1401–5. doi: 10.1001/archinte.1990.00390190067009
69. Bennett NM, Buffington J, LaForce FM. Pneumococcal bacteremia in Monroe County, New York. Am J Public Health (1992) 82:1513–6. doi: 10.2105/AJPH.82.11.1513
70. Quick RE, Hoge CW, Hamilton DJ, Whitney CJ, Borges M, Kobayashi JM. Underutilization of pneumococcal vaccine in nursing home in Washington State: report of a serotype-specific outbreak and a survey. Am J Med. (1993) 94:149–52. doi: 10.1016/0002-9343(93)90176-P
71. Nuorti JP, Butler JC, Crutcher JM, Guevara R, Welch D, Holder P, et al. An outbreak of multidrug-resistant pneumococcal pneumonia and bacteremia among unvaccinated nursing home residents. N Engl J Med. (1998) 338:1861–8. doi: 10.1056/NEJM199806253382601
72. Fiore AE, Iverson C, Messmer T, Erdman D, Lett SM, Talkington DF, et al. Outbreak of pneumonia in a long-term care facility: antecedent human parainfluenza virus 1 infection may predispose to bacterial pneumonia. J Am Geriatr Soc. (1998) 46:1112–7. doi: 10.1111/j.1532-5415.1998.tb06649.x
73. Austrian R, Gold J. Pneumococcal bacteremia with especial reference to bacteremic pneumococcal pneumonia. Ann Intern Med. (1964) 60:759–76. doi: 10.7326/0003-4819-60-5-759
74. Kim PE, Musher DM, Glezen WP, Rodriguez-Barradas MC, Nahm WK, Wright CE. Association of invasive pneumococcal disease with season, atmospheric conditions, air pollution, and the isolation of respiratory viruses. Clin Infect Dis. (1996) 22:100–6. doi: 10.1093/clinids/22.1.100
75. Talbot TR, Poehling KA, Hartert TV, Arbogast PG, Halasa NB, Edwards KM, et al. Seasonality of invasive pneumococcal disease: temporal relation to documented influenza and respiratory syncytial viral circulation. Am J Med. (2005) 118:285–91. doi: 10.1016/j.amjmed.2004.09.016
76. Grabowska K, Hogberg L, Penttinen P, Svensson A, Ekdahl K. Occurrence of invasive pneumococcal disease and number of excess cases due to influenza. BMC Infect Dis. (2006) 6:58. doi: 10.1186/1471-2334-6-58
77. Lipsky BA, Boyko EJ, Inui TS, Koepsell TD. Risk factors for acquiring pneumococcal infections. Arch Intern Med. (1986) 146:2179–85. doi: 10.1001/archinte.1986.00360230105016
78. Shea KM, Edelsberg J, Weycker D, Farkouh RA, Strutton DR, Pelton SI. Rates of pneumococcal disease in adults with chronic medical conditions. Open Forum Infect Dis. (2014) 1:ofu024. doi: 10.1093/ofid/ofu024
79. Antunes G, Evans SA, Lordan JL, Frew AJ. Systemic cytokine levels in community-acquired pneumonia and their association with disease severity. Eur Respir J. (2002) 20:990–5. doi: 10.1183/09031936.02.00295102
80. Yende S, Tuomanen EI, Wunderink R, Kanaya A, Newman AB, Harris T, et al. Preinfection systemic inflammatory markers and risk of hospitalization due to pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. (2005) 172:1440–6. doi: 10.1164/rccm.200506-888OC
81. Thevaranjan N, Puchta A, Schulz C, Naidoo A, Szamosi JC, Verschoor CP, et al. Age-associated microbial dysbiosis promotes intestinal permeability, systemic inflammation, and macrophage dysfunction. Cell Host Microbe (2017) 21:455–466 e454. doi: 10.1016/j.chom.2017.03.002
82. Whelan FJ, Verschoor CP, Stearns JC, Rossi L, Luinstra K, Loeb M, et al. The loss of topography in the microbial communities of the upper respiratory tract in the elderly. Ann Am Thorac Soc. (2014) 11:513–21. doi: 10.1513/AnnalsATS.201310-351OC
83. Thevaranjan N, Whelan FJ, Puchta A, Ashu E, Rossi L, Surette MG, et al. Streptococcus pneumoniae colonization disrupts the microbial community within the upper respiratory tract of aging mice. Infect Immun. (2016) 84:906–16. doi: 10.1128/IAI.01275-15
84. Salk HM, Simon WL, Lambert ND, Kennedy RB, Grill DE, Kabat BF, et al. Taxa of the nasal microbiome are associated with influenza-specific IgA response to live attenuated influenza vaccine. PLoS ONE (2016) 11:e0162803. doi: 10.1371/journal.pone.0162803
85. Turnbaugh PJ, Hamady M, Yatsunenko T, Cantarel BL, Duncan A, Ley RE, et al. A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature (2009) 457:480–4. doi: 10.1038/nature07540
86. Turnbaugh PJ, Ridaura VK, Faith JJ, Rey FE, Knight R, Gordon JI. The effect of diet on the human gut microbiome: a metagenomic analysis in humanized gnotobiotic mice. Sci Transl Med. (2009) 1:6ra14. doi: 10.1126/scitranslmed.3000322
87. Schuijt TJ, Lankelma JM, Scicluna BP, de Sousa e Melo F, Roelofs JJ, de Boer JD, et al. The gut microbiota plays a protective role in the host defence against pneumococcal pneumonia. Gut (2016) 65:575–83. doi: 10.1136/gutjnl-2015-309728
88. Zangwill KM, Vadheim CM, Vannier AM, Hemenway LS, Greenberg DP, Ward JI. Epidemiology of invasive pneumococcal disease in southern California: implications for the design and conduct of a pneumococcal conjugate vaccine efficacy trial. J Infect Dis. (1996) 174:752–9. doi: 10.1093/infdis/174.4.752
89. Pastor P, Medley F, Murphy TV. Invasive pneumococcal disease in Dallas County, Texas: results from population-based surveillance in 1995. Clin Infect Dis.(1998) 26:590–5. doi: 10.1086/514589
90. Cortese MM, Wolff M, Almeido-Hill J, Reid R, Ketcham J, Santosham M. High incidence rates of invasive pneumococcal disease in the White Mountain Apache population. Arch Intern Med. (1992) 152:2277–82. doi: 10.1001/archinte.1992.00400230087015
91. Davidson M, Parkinson AJ, Bulkow LR, Fitzgerald MA, Peters HV, Parks DJ. The epidemiology of invasive pneumococcal disease in Alaska, 1986-1990–ethnic differences and opportunities for prevention. J Infect Dis. (1994) 170:368–76. doi: 10.1093/infdis/170.2.368
92. Helferty M, Rotondo JL, Martin I, Desai S. The epidemiology of invasive pneumococcal disease in the Canadian North from 1999 to 2010. Int J Circumpolar Health (2013) 72. doi: 10.3402/ijch.v72i0.21606
93. Mosby I, Galloway T. “Hunger was never absent”: how residential school diets shaped current patterns of diabetes among Indigenous peoples in Canada. CMAJ (2017) 8:a110–6. doi: 10.1503/cmaj.170448