Front. Endocrinol. 12:765201.
doi.org
Diabetic Pneumopathy–A New Diabetes-Associated Complication: Mechanisms, Consequences and Treatment Considerations
Stefan Kopf, Varun Kumar, Zoltan Kender, Zhe Han, Thomas Fleming, Stephan Herzig, Peter P. Nawroth
Диабетическая пневмопатия – новое осложнение, связанное с диабетом: механизмы, последствия и рекомендации по лечению
Аннотация
В 1976 году Шайлер и соавт.(Schuyler et al.) опубликовали первую статью, где было выдвинуто предположение, что легкие могут быть органом-мишенью для диабетических осложнений. С тех пор во многих публикациях сообщалось о связи диабета 1-го или 2-го типа с несколькими легочными заболеваниями. Неудивительно, что было получено много противоречивых результатов, потенциально объясняемых гетерогенной природой диабета и сопутствующих ему метаболических заболеваний, а также различными методами, используемыми для характеристики физиологии легких и основных характеристик анализируемой когорты пациентов. Тем не менее, со временем эта область исследований значительно расширилась. По сути, нет ни одного легочного заболевания, которое не было бы связано с диабетом, а в недавнем прошлом – с более тяжелым течением инфекции SARS-CoV-2.
Легочные заболевания, потенциально связанные с диабетом:
- идиопатический фиброз легких;
- хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ);
- астма;
- легочная гипертензия;
- рак легких;
- более тяжелое течение SARS-CoV2;
- повышенный риск воспалительных заболеваний легких (туберкулеза, пневмонии, аутоиммунных заболеваний и заболеваний соединительной ткани).
Что еще важнее, несмотря на снижение альвеолярного газообмена у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, клинически доказанное ускоренное снижение функции легких, аномалии альвеолярных капилляров, вегетативная дисфункция легких, проблема легочной дисфункции, вызванной диабетом, не привлекли того внимания, которого они заслуживают. Поскольку большинство исследований описывают только ассоциацию, отсутствие доказанной причинно-следственной связи до сих пор не позволяло считать легкие истинной мишенью диабетических осложнений.
Клиническая характеристика больных сахарным диабетом с рестриктивным заболеванием легких. (А) Процентное соотношение пациентов с рестриктивным заболеванием легких, показанное на гистограммах в соответствии с группой [как показано (5)]. (B) Рассчитанные отношения шансов (OR) с 95% доверительным интервалом для рестриктивного заболевания легких, нанесенные на ось Х для выбранных клинических параметров у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и альбуминурией по сравнению с пациентами без диабета [изменено, как описано ранее (5)].СД2, диабет 2-го типа; ИЛИ, соотношение шансов.
Точно так же связь с резистентностью к инсулину (что делает причинно-следственную связь еще более вероятной) не может изменить наблюдение за исследованиями в области диабета, а обнаружение снижения функции легких в зависимости от повышенного HbA1c не убедило диабетологов. Это относится и к хорошо известным изменениям клеточных свойств, потенциально способствующих заболеванию легких у пациентов с диабетом. Среди них окислительный стресс, воспаление, опосредованная WISP IL-6-зависимая пролиферация фибробластов легких человека, активация металлопротеиназ и др. предположительно способствуют заболеванию легких. В этом контексте было описано накопление или совместная локализация конечных продуктов повышенного гликирования с RAGE на поверхности клеток. В совокупности они могут играть определенную роль в ускоренном старении человеческого коллагена при диабете. Было описано, что воспаление, взаимодействие AGE-RAGE, вызванное диабетом взаимодействие тромбоцитов и эндотелиальных клеток, изменения в активации NOS, снижение биодоступности NO, активация пути JAK/STAT и высвобождение факторов роста происходят при диабете. Но во многих исследованиях отсутствует четкая демонстрация причинно-следственной связи. Таким образом, несмотря на высокую степень правдоподобия, однозначные доказательства связанной с диабетом активации механизма, вызывающего специфическое заболевание легких, все еще ограничены. Поэтому неудивительно, что в недавнем комментарии указывалось на необходимость более глубокого изучения диабетической пневмопатии как осложнения диабета.
Рассматривая диабет и заболевания легких, становится очевидно, что существует большое количество интересных данных и множество клинических наблюдений, подтверждающих, что легкие могут быть мишенью при лечении диабета. Это представляет собой явный контраст с общим пренебрежением к диабетической пневмопатии как важной теме в данной области: она практически не представлена на совещаниях по диабету, очень редко – на образовательных сессиях по диабетическим осложнениям. Таким образом, это не та тема, которая пользуется интересом у многих ученых в исследованиях диабета и клинической практике. Отчасти это может быть связано с большим количеством обсервационных исследований по сравнению с меньшим числом исследований, доказывающих причинно-следственную связь.
С нашей точки зрения, отсутствие комбинаторных исследований, в которых участвуют in vitro, модели in vivo на животных и клинические группы, не только ограничивает, но и блокирует глубокое понимание этой области, в котором нуждаются диабетологи. Однако в одном исследовании в настоящее время имеются доказательства того, что гипергликемия связана с возникновением и прогрессированием легочного фиброза у пациентов с сахарным диабетом, что позволяет предположить, что этих пациентов следует классифицировать как пациентов с индуцированным диабетом легочным фиброзом.
Связанная с диабетом персистирующая передача сигналов DSB, старение и SASPs модулируют идиопатический легочный фиброз. Связанный с диабетом нарушенный клеточный метаболизм в совокупности связан с диабетической пневмопатией. Повышение уровня АФК, нарушение равновесия NAD+/NADH и неспецифические модификации активных биомолекул влияют на целостность генома и репарацию ДНК. Отсутствие своевременной репарации ДНК активирует передачу сигналов о стойком повреждении ДНК, за которым следует необратимая остановка клеточного цикла, клеточное старение и связанный со старением секреторный фенотип (SASP). SASP высвобождает различные провоспалительные цитокины, такие как IL-1a/b, IL-6, IL-8, TGF-b, ICAM, Mcp1 и TNF-a. Эти цитокины действуют аутокринно и паракринно, изменяя клеточный гомеостаз в результате неадаптивных генетических преобразований, приводящих к тяжелому воспалению и фиброзу органов. Цитокины, высвобождаемые из зоны SASP, такие как IL-6, IL-8 и TGF-b, активируют фиброзную программу по пути JAK-STAT. Таким образом, накопленный ECM нарушает функциональную целостность легких при диабете и трансформирует паренхиматозный орган в идиопатический легочный фиброз.
