Заболеваемость сахарным диабетом у детей и подростков во время пандемии COVID-19

JAMA Netw Open. 2023;6(6):e2321281.

doi.org

Incidence of Diabetes in Children and Adolescents During the COVID-19 Pandemic

A Systematic Review and Meta-Analysis

Daniel D’Souza, Jessica Empringham, Petros Pechlivanoglou, et al

Заболеваемость сахарным диабетом у детей и подростков во время пандемии COVID-19

Систематический обзор и метаанализ

Вступление:

Сахарный диабет – распространенное хроническое заболевание у детей [1, 2]. В нескольких исследованиях сообщалось о росте заболеваемости диабетом 1-го и 2-го типов у детей и подростков после пандемии COVID-19 [3, 4]. В некоторых исследованиях сообщалось о связи между инфекцией SARS-CoV-2 и манифестацией диабета [5, 6]. Однако, учитывая трудности с выявлением инфекции SARS-CoV-2, есть опасения по поводу достоверности этих исследований. Кроме того, пока нет понимания четкого механизма, с помощью которого COVID-19 может прямо или косвенно привести к развитию диабета 1-го или 2-го типа [7]. Патофизиология диабета 1-го и 2-го типов различна, как и теоретические пути, по которым COVID-19 может их вызывать [8], поэтому важно определить, имело ли место повышение заболеваемости СД1 или обоими типами диабета.

Изучение показателей заболеваемости диабетом во время пандемии имеет нюансы, поскольку ранее наблюдалось увеличение годовой заболеваемости диабетом 1-го типа в европейских странах на 3-4% [9], сезонность заболеваемости диабетом [10, 11] и ее изменчивость в сообщениях о показателях заболеваемости в ранний и поздний периоды пандемии [12, 13]. Важно установить, являются ли зарегистрированные повышенные показатели заболеваемости впервые выявленным диабетом у детей и подростков в целом более высокими и устойчивыми, или же они стали результатом наверстывающего эффекта более низкой заболеваемости в начале пандемии, вероятно, из-за задержки диагностики [7, 14].

Недавно проведенные обзор и метаанализ [4], объединившие результаты 8 исследований, показали, что уровень заболеваемости диабетом 1-го типа был выше во время пандемии в 2020 г. (32,39 на 100 000 детей) по сравнению с тем же периодом до пандемии в 2019 г. (19,73 на 100 000 детей). Важным ограничением этого метаанализа является то, что он включал только исследования, проведенные во время первой волны пандемии. Уровень заболеваемости мог быть ниже в начале пандемии и выше в более поздние ее периоды, отчасти из-за отсутствия ожидаемого сезонного снижения в летние месяцы [12]. Важно отметить, что в метаанализе представлен только уровень заболеваемости сахарным диабетом 1-го типа у детей. Вполне вероятно, что увеличение малоподвижного образа жизни, наблюдаемое во время пандемии COVID-19 из-за закрытия школ и карантинных мер, было связано с ростом детского ожирения, известного фактора риска развития диабета 2-го типа [15, 16]. В дополнение к сообщениям о повышении уровня заболеваемости диабетом также поступали постоянные сообщения о повышенном риске диабетического кетоацидоза (ДКА) во время пандемии, предотвратимого и опасного для жизни состояния при развитии диабета у детей [4, 17, 18].

Крайне важно знать, имело ли место устойчивое изменение показателей заболеваемости диабетом как 1-го, так и 2-го типов у детей, потому что это имеет серьезные последствия для планирования ресурсов здравоохранения для педиатрической помощи при диабете, связанных с COVID-19 и с будущими пандемиями, для медико-санитарных мер и стратегии иммунизации. Основная цель этого систематического обзора и метаанализа заключалась в том, чтобы выяснить, произошло ли изменение уровня заболеваемости диабетом 1-го и 2-го типов у детей и подростков во время пандемии COVID-19 по сравнению с периодом до пандемии. Вторая цель заключалась в том, чтобы оценить, изменились ли показатели заболеваемости ДКА среди детей и подростков с впервые выявленным диабетом во время пандемии COVID-19.

Методы

Мы зарегистрировали этот проспективный систематический обзор и метаанализ в базе данных PROSPERO. Исследование проводилось в соответствии с руководством по составлению отчетов по метаанализу обсервационных исследований в эпидемиологии (MOOSE) [19].

Источники данных и стратегия поиска

Мы провели поиск в Medline (во всех сегментах), Embase, Кокрановской базе данных, Scopus и Web of Science на предмет исследований, опубликованных с 1 января 2020 г. по 28 марта 2023 г. на английском языке. Наша стратегия поиска включала предметные заголовки и текстовые термины для COVID-19 и диабета 1 или 2 типа или диабетического кетоацидоза и заболеваемости. Мы также провели поиск в серой литературе, чтобы выявить исследования, опубликованные на государственных веб-сайтах, путем сочетания COVID и диабет и статистических терминов. Мы выполнили ручной поиск в списках литературы всех включенных исследований и соответствующих систематических обзоров.

Критерии приемлемости

Исследования включались, если они (1) сообщали о количестве новых случаев диабета 1-го или 2-го типа во время пандемии COVID-19 и до пандемии у детей и подростков моложе 19 лет, (2) имели минимальный период исследования 12 месяцев до и во время пандемии COVID-19 и (3) были опубликованы на английском языке. Два рецензента (D.D., J.E.) использовали программное обеспечение Covidence [20] для определения приемлемости исследования. Конфликты разрешались на основе консенсуса или, при необходимости, в ходе обсуждения с третьим рецензентом (R.S.). Согласованность между экспертами на этапах скрининга и полнотекстовой проверки составила 95% и 90% соответственно.

Извлечение данных

Мы извлекли определенное количество новых случаев диабета 1-го и 2-го типов, численность исследуемой популяции и показатели заболеваемости диабетом 1-го и 2-го типов и ДКА при диагностике диабета в предпандемический и пандемический периоды. Начало периода пандемии определяли в соответствии с определением, данным в каждом исследовании. Данные извлекались двумя независимыми рецензентами (D.D., J.E.). Конфликты решались консенсусом. Согласованность была выше 95%.

Риск предвзятости

Мы использовали инструмент «Риск систематической ошибки в нерандомизированных исследованиях воздействия» [21] для оценки риска систематической ошибки в 7 областях. Два независимых рецензента (D.D., J.E.) оценили риск систематической ошибки для каждого из включенных исследований; конфликты разрешались консенсусом или третьим рецензентом (R.S.).

Статистический анализ

В метаанализ мы включали исследования, если в них сообщалось о числе новых случаев диабета и размере исследуемой популяции в течение как минимум 12-месячного предпандемического периода и 12-месячного периода пандемии. Если эти данные не были сообщены, мы связывались с соответствующим автором и просили их поделиться данными. Если в исследовании не сообщался знаменатель (т. е. исследуемая популяция) и мы не могли получить его от соответствующего автора, мы включали исследование в описательное резюме, но исключали его из метаанализа[22]. Кроме того, мы хотели сосредоточить метаанализ на исследованиях самого высокого качества. В описательное резюме были включены исследования с участием как детей, так и взрослых, но без анализа подгрупп для лиц моложе 19 лет.

Количество новых случаев и размер изучаемой популяции в течение 12 месяцев, предшествующих началу пандемии, и первых 12 месяцев после начала пандемии использовались для расчета коэффициента заболеваемости (IRR), объединенного IRR. и соответствующие 95% доверительные интервалы. Мы провели метаанализ IRR с использованием подходов общих и случайных эффектов. Статистическая неоднородность была измерена с использованием статистикиI², и мы оценили статистическую значимость вариации между исследованиями, используя двустороннее значение P <0,05.

Хотя в некоторых исследованиях сообщается о заболеваемости диабетом в течение более 12 месяцев в предпандемический период, мы включили в метаанализ только данные за 12 месяцев, предшествующих началу пандемии, поскольку известно, что заболеваемость диабетом в предпандемический период имеет сезонный характер [23, 24]. Исследования, в которых период пандемии составлял более 12 месяцев, описаны в описательной части. Поскольку во время пандемии сезонность изменилась, мы провели постфактум дополнительный анализ, включающий только исследования, в которых были представлены данные о пандемии более чем за 12 месяцев, где мы сравнили заболеваемость за 12 месяцев до пандемии с первыми 12 месяцами пандемии и со вторыми 12 месяцами пандемии или окончание наблюдения, в зависимости от того, что наступит раньше. Мы использовали метапакет в R версии 4.2.2 (R Project for Statistical Computing) для анализа данных [25, 26].

Результаты

Было идентифицировано 10 757 записей, из которых 4353 дублировали друг друга (рис. 1). После реферативного обзора мы извлекли 81 полнотекстовую статью для определения приемлемости. 42 записи полностью соответствовали критериям включения [3, 13, 23, 24, 27-64]. Ручной поиск в списках литературы включенных исследований не дал дополнительных результатов..

Характеристики исследования

Среди 42 включенных исследований было зарегистрировано 102 984 новых случая диабета как в предпандемический период, так и во время пандемии (таблица 1 ). 24 исследования (57,1%) сообщали о заболеваемости ДКА на момент постановки диагноза [3, 5, 6, 8, 9, 12, 14, 18, 19, 22, 25, 27-31, 34, 35, 37, 38, 40, 42, 48,49]. О случаях диабета 1-го и 2-го типов сообщалось в 36 исследованиях (85,7%) [12, 23, 24, 27–33, 35–42, 44–56, 58–61, 63] и 9 исследованиях (21,4%) [3, 33, 34, 39, 43, 45, 46, 55, 62] соответственно. Два исследования (4,8%) не различали типы диабета [13, 57]. 32 исследования (76,2%) включали только детей [3, 12, 13, 23, 24, 27–32, 35–42, 44, 48–53, 56–58, 60, 61, 63], в то время как остальные [10] (23,8%) включали как детей, так и взрослых [33, 34, 43, 45-47, 54, 55, 59, 62]. 21 исследование (50,0%) было проведено в Европе [12, 23, 30–32, 35, 41, 42, 44, 47–53, 56, 58, 59, 61, 63] 12 исследований (28,6%) — в Северной Америке [3, 13, 33, 34, 38, 39, 43, 45, 46, 54, 57, 62] 7 исследований (16,7%) из Азии [27-29, 36, 37, 40, 60] и 1 (2,4%) – из Австралии [55]; 1 исследование (2,4%) [24] включало данные из нескольких стран на разных континентах. В девяти исследованиях (21,4%) сообщалось о расовой или этнической принадлежности исследуемого населения, в 3 [34, 39, 43, 45-47, 54, 62] и в 1 исследовании сообщалось о социально-экономическом статусе [29]. Все включенные исследования были оценены как имеющие общий рейтинг риска систематической ошибки.

Таблица 1.

Уровень заболеваемости диабетом 1 типа и метаанализ

В метаанализе случайных эффектов объединенных данных 17 исследований (40,5%), включающих 38 149 детей и подростков с впервые диагностированным диабетом 1-го типа, в первый год пандемического периода демонстрировался более высокий уровень заболеваемости диабетом 1-го типа по сравнению с предпандемическим периодом (IRR, 1,14; 95% ДИ, 1,08-1,21) [13, 23, 24, 27, 31, 32, 38, 39, 49-51, 53, 55, 58-60, 63]. Мы исключили 2 исследования [12, 65] из метаанализа, потому что они содержали перекрывающиеся данные с более поздними исследованиями, включенными в метаанализ. Данные, использованные для расчета IRR, представлены в таблице 2. Нескорректированный объединенный IRR, сравнивающий первый год пандемии с предпандемическим периодом, составил 1,13 (95% ДИ, 1,11–1,16). Неоднородность между исследованиями была умеренной ( I 2 = 66%) [22]. В нашем дополнительном анализе, выполненном постфактум, среди исследований, в которых представлены данные более чем через 12 месяцев после начала пандемии, наблюдалось повышение заболеваемости диабетом в период с 13 по 24 месяцы пандемии по сравнению с допандемическим периодом (IRR, 1,27; 95% ДИ, 1,18). -1,37) [23, 32, 49, 52, 53, 58–60, 63].

Таблица 2

Результаты остальных 20 исследований, где сообщалось о числе новых случаев диабета 1-го типа, но которые не были включены в метаанализ, поскольку в них не сообщался размер исследуемой популяции, обобщены в таблице 3 [24, 28-30, 33, 35-37, 40-42, 44-48, 54, 57, 61, 64]. Из них 15 (75,0%) сообщили об увеличении числа новых случаев сахарного диабета 1-го типа в течение первых 12 месяцев пандемии по сравнению с 12 месяцами до пандемии [33, 35-37, 40-42, 44-48, 54, 61, 64].

Таблица 3

Диабет 2 типа

Десять из 42 исследований (23,8%) сообщали о количестве новых случаев диабета 2-го типа [3, 33, 34, 39, 43, 45, 46, 55, 57, 62]; однако только 1 из них (10,0%) сообщил о размере исследуемой популяции [55]. Поэтому мы не смогли провести метаанализ, сравнивающий уровень заболеваемости диабетом 2-го типа между периодами. Восемь исследований (80,0%) сообщили об увеличении числа новых случаев диабета 2-го типа в течение первых 12 месяцев пандемии по сравнению с 12 месяцами до пандемии [3, 33, 34, 39, 43, 45, 46, 62].Метаанализ заболеваемости ДКА

Метаанализ заболеваемости ДКА

В метаанализе случайных эффектов объединенных данных из 15 исследований (35,7%), включающих в общей сложности 4324 детей и подростков с ДКА, уровень заболеваемости ДКА был выше в период пандемии по сравнению с допандемическим периодом (IRR, 1,26; 95% ДИ, 1,17-1,36) [27, 29, 36, 37, 40–42, 44–47, 49, 50, 54, 65]. Неоднородность между исследованиями была минимальной (I 2 = 0%) .

Обсуждение

В этом систематическом обзоре и метаанализе в 17 исследованиях, включавших 38 149 детей и подростков с впервые диагностированным диабетом 1-го типа [13, 23, 24, 27, 31, 32, 38, 39, 49–51, 53, 55, 58-60, 63] мы обнаружили, что уровень заболеваемости диабетом 1-го типа был в 1,14 раза выше в первый год и в 1,27 раза выше во второй год после начала пандемии COVID-19 по сравнению с периодом до пандемии. общей сложности 4324 детей и подростков с ДКА [27, 29, 36, 37, 40–42, 44–47, 49, 50, 54, 65] мы также обнаружили, что уровень заболеваемости ДКА при постановке диагноза был в 1,26 раза выше в первый год после начала пандемии COVID-19 по сравнению с периодом до пандемии. Рост заболеваемости диабетом 1-го типа, который мы наблюдали после начала пандемии, превышал ожидаемый ежегодный рост заболеваемости на 3-4%, основанный на временных тенденциях в Европе до пандемии [9].

Наши результаты аналогичны результатам другого недавнего метаанализа Rahmati et al. [4], в котором изучалась заболеваемость диабетом 1-го типа и кетоацидозом у детей во время пандемии COVID-19 в 2020 г. и за тот же период в 2019 г. Мы сравнили соотношение показателей, указанных в этом метаанализе, в зависимости от продолжительности периода наблюдения за пандемией. Мы обнаружили, что исследования с периодом пандемии 6 месяцев или менее имели более низкий оценочный уровень заболеваемости по сравнению с исследованиями с периодом пандемии 12 месяцев или более. Наш систематический обзор добавляет важную новую информацию, поскольку он включал исследования, в которых изучалась заболеваемость диабетом как 1-го, так и 2-го типов у детей и подростков, а также дополнительные данные, полученные на более позднем этапе пандемии, и требовал как минимум 12-месячного наблюдения как во время пандемии, так и в предпандемический период для учета предпандемической сезонности заболеваемости диабетом и изменений сезонности во время пандемии, которые отличались в Европе и Северной Америке [23,24].

Мы обнаружили существенную неоднородность в метаанализе заболеваемости диабетом, но не в метаанализе заболеваемости ДКА. Можно предположить, почему это произошло; тем не менее, некоторые возможные объяснения включают в себя то, что более высокая внутриисследованная изменчивость в метаанализе ДКА могла привести к более низкому значению I 2 [66], а другие демографические, географические и методологические факторы могли привести к увеличению гетерогенности между исследованиями заболеваемости диабетом.

Предполагаемые прямые механизмы, объясняющие связь между вновь возникшим диабетом и предшествующей инфекцией SARS-CoV-2, включают доказательства того, что входной рецептор SARS-CoV-2 ACE2 экспрессируется на инсулин-продуцирующих β-клетках, инфекция SARS-CoV-2 способствует дисрегуляции метаболизма глюкозы, и люди с повышенной предрасположенностью к диабету особенно уязвимы после заражения SARS-CoV-2, поскольку нарушение регуляции метаболизма глюкозы и прямое вирусное повреждение β-клеток меняют их компенсаторные механизмы, что приводит к истощению β-клеток [7]. Однако четко не установлен основной механизм, объясняющий связь между инфекцией SARS-CoV-2 и последующим повышенным риском возникновения диабета [7, 8]. Хотя есть сообщения, использющие регулярно собираемые медицинские данные, о связи инфекции SARS-CoV-2 и последующего повышенного риска возникновения диабета 1-го типа у детей [5, 6, 67], присутствуют опасения по поводу достоверности таких исследований, поскольку наборы данных используемый метод не регистрировал бессимптомные инфекции SARS-CoV-2 у детей. Популяционные исследования, в которых сообщалось о повышении уровня заболеваемости диабетом 1-го типа у детей и подростков во время пандемии, не выявили увеличения частоты аутоантител-негативного диабета 1-го типа [12, 23, 68]. Это говорит о том, что увеличение заболеваемости может быть связано с иммунно-опосредованным механизмом.

Предлагаемые косвенные последствия пандемии COVID-19 и меры сдерживания, которые могут быть связаны с заболеваемостью диабетом, включают изменения в образе жизни, изменение характера педиатрических инфекций, не связанных с COVID-19, а также повышенный стресс и социальную изоляцию [12, 69-71]. Было высказано предположение, что частые респираторные или кишечные инфекции у детей являются потенциальными триггерами островкового аутоиммунитета, способствуют прогрессированию манифестного диабета 1-го типа или провоцируют стрессоры [72]. Меры по сдерживанию пандемии были связаны со снижением частоты вирусных инфекций дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта среди детей [69]. Учитывая этот вывод, наблюдаемый рост заболеваемости диабетом 1-го типа во время пандемии противоречит тому, что можно было бы ожидать, исходя из снижения числа вирусных инфекций среди детей во время пандемии.

Первоначально мог иметь место эффект «наверстывания», вызванный более низкими показателями заболеваемости диабетом у детей в начале пандемии из-за задержек в постановке диагноза, связанных с нерешительностью в обращении за медицинской помощью или препятствиями для доступа к ней [12-14]. Тем не менее, зарегистрированная заболеваемость диабетом оставалась повышенной в исследованиях, которые включали данные за пределами первого года пандемии [23, 32, 49, 52, 53, 58-60, 63]. Кроме того, по-видимому, произошло нарушение исторической сезонной картины заболеваемости аутоантител-позитивным диабетом у детей [23, 24]Причины этого остаются неясными, но могут быть связаны с эффектами стратегий сдерживания COVID-19, таких как карантин, как в начале пандемии, так и в последующие периоды в разных странах [73].

Имеются ограниченные данные об изменении уровня заболеваемости детским сахарным диабетом 2-го типа во время пандемии COVID-19. Исследования, включенные в этот систематический обзор и метаанализ, описывали увеличение числа случаев диабета 2-го типа между периодами, но не содержали достаточных данных для оценки того, имело ли место также увеличение заболеваемости детским диабетом 2-го типа после начала пандемии. Необходимы популяционные исследования, которые могут измерить размер исследуемой популяции (знаменатель) и, следовательно, определить, произошли ли изменения в уровне заболеваемости диабетом 2-го типа у детей и подростков с начала пандемии COVID-19.

Выявлен повышенный уровень заболеваемости ДКА при диагностике сахарного диабета среди детей и подростков в период пандемии. Это вызывает обеспокоенность, поскольку ДКА можно предотвратить, он является важной причиной заболеваемости и смертности и связан с длительным неудовлетворительным гликемическим контролем. [74, 75]. Международное исследование, в котором использовались данные из 13 детских регистров диабета, показало, что распространенность ДКА на момент постановки диагноза в 2020 и 2021 годах была выше, чем прогнозируемая распространенность, основанная на предпандемических годах с 2006 по 2019 [76]. Популяционное исследование, проведенное в Германии [77], обнаружило, что региональная заболеваемость COVID-19 и случаи смерти были связаны с повышенным риском ДКА при постановке диагноза, предполагая, что локальная серьезность пандемии, а не меры по сдерживанию пандемии, могли привести к задержке обращения за медицинской помощью и постановки диагноза. В Онтарио, Канада, уровень ДКА был выше среди тех, у кого не было прецедентных обращений за первичной медико-санитарной помощью и характерно меньшее количество посещений отделений неотложной помощи во время пандемии [14], что позволяет предположить, что задержки в диагностике диабета, приводящие к ДКА, могут отражать нерешительность обращения за медицинской помощью или наличие барьеров для доступа к неотложной помощи. Люди, проживающие в районах с высоким уровнем заражения COVID-19, сообщали о большей нерешительности в обращении за неотложной помощью для детей [78]. Таким образом, нерешительность в обращении за медицинской помощью может быть важным фактором наблюдаемого повышенного риска ДКА во время пандемии.

Существует обеспокоенность по поводу широко распространенных негативных последствий пандемии COVID-19 в отношении здоровья детей и подростков [79]. Однако в относительно небольшом количестве исследований, изучающих изменения в уровне заболеваемости детским диабетом с начала пандемии COVID-19, сообщалось о социально-экономическом статусе, расе или этнической принадлежности исследуемой популяции. Такая информация позволила бы выяснить, увеличились ли различия в показателях заболеваемости диабетом и ДКА во время пандемии.

Выводы

Результаты нашего систематического обзора и метаанализа продемонстрировали рост заболеваемости детским диабетом после начала пандемии COVID-19. Повышенный уровень заболеваемости диабетом 1-го типа, по-видимому, сохранялся и после первого года пандемии; это имеет важные последствия для ресурсов, учитывая ограниченность кадровых ресурсов в педиатрической диабетической помощи для обеспечения начального обучения диабету при постановке диагноза и для долгосрочного ухода. Будущие исследования, изучающие долгосрочные тенденции заболеваемости диабетом 1-го и 2-го типов, могут оценить, продолжался ли рост заболеваемости диабетом 1-го типа и наблюдался ли рост заболеваемости диабетом 2-го типа у детей. Необходимо лучше понять возможные прямые последствия инфекции SARS-CoV-2 и косвенные последствия связанных с пандемией мер по сдерживанию заболеваемости диабетом у детей.

Повышенная распространенность ДКА во время диагностики диабета диктует необходимость выявления пробелов от момента, когда у детей появляются признаки диабета, до последующего диагноза «ДКА». Эти знания необходимы для разработки и внедрения эффективных стратегий профилактики ДКА при постановке диагноза у детей и подростков. Они могут включать кампании по повышению осведомленности общественности и медицинских работников и преодоление нерешительности обращения за неотложной помощью [78, 82].

Ограничения

Это исследование имеет ограничения. Наш поиск был ограничен исследованиями, опубликованными на английском языке, а включенные исследования не представляли все регионы мира, что ограничивало возможность обобщения наших результатов по всему земному шару. Мы включили только исследования, в которых сообщалось о заболеваемости ДКА при диагностике диабета, среди исследований, которые соответствовали нашим критериям приемлемости, что требовало сообщения о случаях диабета в оба периода исследования. В некоторых исследованиях, включенных в наш систематический обзор, не измеряли аутоантитела к диабету, чтобы подтвердить, был ли у человека диабет 1-го типа или другой тип; таким образом, может существовать риск неправильной классификации типа диабета.

Заключение

Этот систематический обзор и метаанализ выявили повышенные показатели заболеваемости диабетом 1-го типа и ДКА у детей и подростков во время пандемии COVID-19 по сравнению с периодом до пандемии. Наши результаты подчеркивают необходимость выделения ресурсов для поддержки остро возросшей потребности в педиатрической помощи и, в конечном счете, в помощи молодым взрослым пациентам с диабетом, а также выработки стратегий профилактики ДКА у пациентов с впервые выявленным диабетом.

Хотя необходимы проспективные данные для изучения того, сохраняется ли эта тенденция, наши результаты предполагают необходимость выяснения возможных основных прямых и косвенных механизмов, объясняющих это увеличение. Кроме того, в литературе представлено мало данных о социально-экономических, расовых и этнических различиях в уровне заболеваемости диабетом во время пандемии COVID-19. Этот пробел должен быть заполнен, чтобы информировать об адекватных стратегиях вмешательства.

Источники

1. Gregory GA, Robinson TIG, Linklater SE, et al; International Diabetes Federation Diabetes Atlas Type 1 Diabetes in Adults Special Interest Group. Global incidence, prevalence, and mortality of type 1 diabetes in 2021 with projection to 2040: a modelling study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(10):741-760. doi:10.1016/S2213-8587 (22)00218-2
2. Lawrence JM, Divers J, Isom S, et al; SEARCH for Diabetes in Youth Study Group. Trends in prevalence of type 1 and type 2 diabetes in children and adolescents in the US, 2001-2017. JAMA. 2021;326(8):717-727. doi:10.1001/ jama.2021.11165
3. Schmitt JA, Ashraf AP, Becker DJ, Sen B. Changes in type 2 diabetes trends in children and adolescents during the COVID-19 pandemic. J Clin Endocrinol Metab. 2022;107(7):e2777-e2782. doi:10.1210/clinem/dgac209
4. Rahmati M, Keshvari M, Mirnasuri S, et al. The global impact of COVID-19 pandemic on the incidence of pediatric new-onset type 1 diabetes and ketoacidosis: a systematic review and meta-analysis. J Med Virol. 2022;94(11): 5112-5127. doi:10.1002/jmv.27996
5. Barrett CE, Koyama AK, Alvarez P, et al. Risk for newly diagnosed diabetes >30 days after SARS-CoV-2 infection among persons aged <18 years—United States, March 1, 2020–June 28, 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2022;71(2):59-65. doi:10.15585/mmwr.mm7102e2
6. Kendall EK, Olaker VR, Kaelber DC, Xu R, Davis PB. Association of SARS-CoV-2 infection with new-onset type 1 diabetes among pediatric patients from 2020 to 2021. JAMA Netw Open. 2022;5(9):e2233014. doi:10.1001/ jamanetworkopen.2022.33014
7. Gros R, Kleger A. COVID-19 and diabetes—where are we now? Nat Metab. 2022;4(12):1611-1613. doi:10.1038/ s42255-022-00691-w
8. Accili D. Can COVID-19 cause diabetes? Nat Metab. 2021;3(2):123-125. doi:10.1038/s42255-020-00339-7
9. Patterson CC, Harjutsalo V, Rosenbauer J, et al. Trends and cyclical variation in the incidence of childhood type 1 diabetes in 26 European centres in the 25 year period 1989-2013: a multicentre prospective registration study. Diabetologia. 2019;62(3):408-417. doi:10.1007/s00125-018-4763-3
10. Gerasimidi Vazeou A, Kordonouri O, Witsch M, et al; SWEET Study Group. Seasonality at the clinical onset of type 1 diabetes—lessons from the SWEET database. Pediatr Diabetes. 2016;17(suppl 23):32-37. doi:10.1111/ pedi.12433
11. Patterson CC, Gyurus E, Rosenbauer J, et al. Seasonal variation in month of diagnosis in children with type 1diabetes registered in 23 European centers during 1989-2008: little short-term influence of sunshine hours or
average temperature. Pediatr Diabetes. 2015;16(8):573-580. doi:10.1111/pedi.12227
12. Kamrath C, Rosenbauer J, Eckert AJ, et al. Incidence of type 1 diabetes in children and adolescents during the
COVID-19 pandemic in Germany: results from the DPV Registry. Diabetes Care. 2022;45(8):1762-1771. doi:10.2337/
dc21-0969
13. Shulman R, Cohen E, Stukel TA, Diong C, Guttmann A. Examination of trends in diabetes incidence among
children during the COVID-19 pandemic in Ontario, Canada, from March 2020 to September 2021. JAMA Netw
Open. 2022;5(7):e2223394. doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.23394
14. Shulman R, Nakhla M, Diong C, Stukel TA, Guttmann A. Health care use prior to diabetes diagnosis in children
before and during COVID. Pediatrics. 2022;150(4):e2022058349. doi:10.1542/peds.2022-058349
15. An R. Projecting the impact of the coronavirus disease-2019 pandemic on childhood obesity in the United
States: a microsimulation model. J Sport Health Sci. 2020;9(4):302-312. doi:10.1016/j.jshs.2020.05.006
16. Hannon TS, Rao G, Arslanian SA. Childhood obesity and type 2 diabetes mellitus. Pediatrics. 2005;116(2):
473-480. doi:10.1542/peds.2004-2536
17. Elgenidy A, Awad AK, Saad K, et al. Incidence of diabetic ketoacidosis during COVID-19 pandemic: a metaanalysis
of 124,597 children with diabetes. Pediatr Res. 2023;93(5):1149-1160. doi:10.1038/s41390-022-02241-2
18. Sellers EAC, Pacaud D. Diabetic ketoacidosis at presentation of type 1 diabetes in children in Canada during the
COVID-19 pandemic. Paediatr Child Health. 2021;26(4):208-209. doi:10.1093/pch/pxab017
19. Brooke BS, Schwartz TA, Pawlik TM. MOOSE reporting guidelines for meta-analyses of observational studies.
JAMA Surg. 2021;156(8):787-788. doi:10.1001/jamasurg.2021.0522
20. Covidence Systematic Review Software. Veritas Health Innovation; 2022.
21. ROBINS-E Development Group. Risk of Bias in Non-randomized Studies of Exposure. June 1, 2022. Accessed November 15, 2022. https://www.riskofbias.info/welcome/robins-e-tool JAMANetwork Open | Pediatrics Incidence of Diabetes in Children and Adolescents During the COVID-19 Pandemic
22. Deeks JJ, Higgins JPT, Altman DG; Cochrane Statistical Methods Group. Analysing data and undertakingmetaanalyses. In: Higgins J, Thomas J, eds. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. Version 6.3. Cochrane; 2022. Accessed November 15, 2022. http://www.training.cochrane.org/handbook
23. Baechle C, Eckert A, Kamrath C, et al. Incidence and presentation of new-onset type 1 diabetes in children and adolescents from Germany during the COVID-19 pandemic 2020 and 2021: current data from the DPV registry. Diabetes Res Clin Pract. 2023;197:110559. doi:10.1016/j.diabres.2023.110559
24. Reschke F, Lanzinger S, Herczeg V, et al; SWEET Study Group. The COVID-19 pandemic affects seasonality,
with increasing cases of new-onset type 1 diabetes in children, from the worldwide SWEET registry. Diabetes Care. 2022;45(11):2594-2601. doi:10.2337/dc22-0278
25. R Core Team. R: A Language and Environment for Statistical Computing. Version 4.2.2. R Foundation for Statistical Computing; 2022.
26. Balduzzi S, Rucker G, Schwarzer G. How to perform ameta-analysis with R: a practical tutorial. Evid Based Ment Health. 2019;22(4):153-160. doi:10.1136/ebmental-2019-300117
27. Al-Abdulrazzaq D, Alkandari A, Alhusaini F, et al; CODeR group. Higher rates of diabetic ketoacidosis and admission to the paediatric intensive care unit among newly diagnosed children with type 1 diabetes in Kuwait during the COVID-19 pandemic. DiabetesMetab Res Rev. 2022;38(3):e3506. doi:10.1002/dmrr.3506
28. Al-Qahtani MH, Bukhamseen FM, Al-Qassab AT, et al. The impact of COVID-19 lockdown on the incidence of type 1 DMand the glycemic control of diabetic children: findings from a teaching hospital, Saudi Arabia. Rev Diabet Stud. 2022;18(3):152-156. doi:10.1900/RDS.2022.18.152
29. Alassaf A, Gharaibeh L, Ibrahim S, et al. Effect of COVID-19 pandemic on presentation and referral patterns of newly diagnosed children with type 1 diabetes in a developing country. J Pediatr Endocrinol Metab. 2022;35(7): 859-866. doi:10.1515/jpem-2022-0136
30. Alexandre MI, Henriques AR, Cavaco D, et al. New-onset type 1 diabetes in children and COVID-19. Acta Med
Port. 2021;34(9):642-643. doi:10.20344/amp.16412
31. Boboc AA, Novac CN, Ilie MT, et al. The impact of SARS-CoV-2 pandemic on the new cases of T1DM in children: a single-centre cohort study. J Pers Med. 2021;11(6):551. doi:10.3390/jpm11060551
32. Cinek O, SlavenkoM, Pomahačova R, et al; ČENDA Register. Type 1 diabetes incidence increased during the COVID-19 pandemic years 2020-2021 in Czechia: results from a large population-based pediatric register. Pediatr Diabetes. 2022;23(7):956-960. doi:10.1111/pedi.13405
33. Citron K, Stein CR, Ilkowitz J, Gonzalez JE, Joseph V, Gallagher MP. Presentation of new onset diabetes in youth during the COVID-19 pandemic. Diabetes. 2022;71(suppl1):168-LB.
34. DeLacey S, Arzu J, Levin L, Ranganna A, Swamy A, Bianco ME. Impact of SARS-CoV2 on youth onset type 2
diabetes new diagnoses and severity. J Diabetes. 2022;14(8):532-540. doi:10.1111/1753-0407.13301
35. Schiaffini R, Deodati A, Rapini N, Pampanini V, Cianfarani S. Increased incidence of childhood type 1 diabetes during the COVID-19 pandemic: figures from an Italian tertiary care center. J Diabetes. 2022;14(8):562-563. doi:10.1111/1753-0407.13298
36. Dilek SO, Gurbuz F, Turan İ, Celiloğlu C, Yuksel B. Changes in the presentation of newly diagnosed type 1 diabetes in children during the COVID-19 pandemic in a tertiary center in Southern Turkey. J Pediatr Endocrinol Metab. 2021;34(10):1303-1309. doi:10.1515/jpem-2021-0287
37. Donbaloğlu Z, Tuhan H, Tural Kara T, et al. The examination of the relationship between COVID-19 and new-onset type 1 diabetes mellitus in children. Turk Arch Pediatr. 2022;57(2):222-227. doi:10.5152/ TurkArchPediatr.2022.21284
38. Gottesman BL, Yu J, Tanaka C, Longhurst CA, Kim JJ. Incidence of new-onset type 1 diabetes among US
children during the COVID-19 global pandemic. JAMA Pediatr. 2022;176(4):414-415. doi:10.1001/jamapediatrics.
2021.5801
39. Guo Y, Bian J, Chen A, et al. Incidence trends of new-onset diabetes in children and adolescents before and
during the COVID-19 pandemic: findings from Florida. Diabetes. 2022;71(12):2702-2706. doi:10.2337/db22-0549
40. Kaya G, Cimbek EA, Yeşilbaş O, Bostan YE, Karaguzel G. A Long-term comparison of presenting characteristics
of children with newly diagnosed type 1 diabetes before and during the COVID-19 pandemic. J Clin Res Pediatr
Endocrinol. 2022;14(3):267-274. doi:10.4274/jcrpe.galenos.2022.2021-10-2
41. Kostopoulou E, Eliopoulou MI, Rojas Gil AP, Chrysis D. Impact of COVID-19 on new-onset type 1 diabetes mellitus—a one-year prospective study. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2021;25(19):5928-5935. JAMANetwork Open | Pediatrics Incidence of Diabetes in Children and Adolescents During the COVID-19 Pandemic
42. Leiva-Gea I, Fernandez CA, Cardona-Hernandez R, et al; Diabetes Group of the Spanish Pediatric Endocrinology Society (SEEP). Increased presentation of diabetic ketoacidosis and changes in age and month of type 1 diabetes at onset during the COVID-19 pandemic in Spain. J Clin Med. 2022;11(15):4338. doi:10.3390/ jcm11154338
43. Magge SN,Wolf RM, Pyle L, et al; COVID-19 and Type 2 Diabetes Consortium. The coronavirus disease 2019 pandemic is associated with a substantial rise in frequency and severity of presentation of youth-onset type 2 diabetes. J Pediatr. 2022;251:51-59.e2. doi:10.1016/j.jpeds.2022.08.010
44. Mameli C, Scaramuzza A, Macedoni M, et al. Type 1 diabetes onset in Lombardy region, Italy, during the COVID-19 pandemic: the double-wave occurrence. EClinicalMedicine. 2021;39:101067. doi:10.1016/j.eclinm.2021.101067
45. Marks BE, Khilnani A, Meyers A, et al. Increase in the diagnosis and severity of presentation of pediatric type 1 and type 2 diabetes during the COVID-19 pandemic. Horm Res Paediatr. 2021;94(7-8):275-284. doi:10.1159/000519797
46. Modarelli R, Sarah S, Ramaker ME, Bolobiongo M, Benjamin R, Gumus Balikcioglu P. Pediatric diabetes on the rise: trends in incident diabetes during the COVID-19 pandemic. J Endocr Soc. 2022;6(4):bvac024. doi:10.1210/ jendso/bvac024
47. Mohamed Haniffa F, Karthikeyan S, Dhanji A, Agwu JC. Impact of pandemic on profile and outcome of patients
with new onset type 1 diabetes. Pediatr Diabetes. 2021;22(S30):41.
48. Moon R, Van Boxel E, Berg E, Trevelyan N. Increased diabetic ketoacidosis at presentation of type 1 diabetes
mellitus—a result of the COVID-19 pandemic or longer-term increasing trend? Endocrine Abstracts. 2021;78:P13.
49. Passanisi S, Salzano G, Aloe M, et al. Increasing trend of type 1 diabetes incidence in the pediatric population
of the Calabria region in 2019-2021. Ital J Pediatr. 2022;48(1):66. doi:10.1186/s13052-022-01264-z
50. Pietrzak I, Michalak A, Seget S, et al. Diabetic ketoacidosis incidence among children with new-onset type 1
diabetes in Poland and its association with COVID-19 outbreak—two-year cross-sectional national observation by
PolPeDiab Study Group. Pediatr Diabetes. 2022;23(7):944-955. doi:10.1111/pedi.13379
51. Raicevic M, Samardzic M, Soldatovic I, Curovic Popovic N, Vukovic R. Trends in nationwide incidence of pediatric type 1 diabetes in Montenegro during the last 30 years. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:991533. doi:10.3389/fendo.2022.991533
52. Vlad A, Serban V, Timar R, et al. Increased incidence of type 1 diabetes during the COVID-19 pandemic in Romanian children. Medicina (Kaunas). 2021;57(9):973. doi:10.3390/medicina57090973
53. Vorgučin I, Savin M, Stanković Đ, et al. Incidence of type 1 diabetes mellitus and characteristics of diabetic ketoacidosis in children and adolescents during the first two years of the COVID-19 pandemic in Vojvodina. Medicina (Kaunas). 2022;58(8):1013. doi:10.3390/medicina58081013
54. Wolf RM, Noor N, Izquierdo R, et al. Increase in newly diagnosed type 1 diabetes in youth during the COVID-19 pandemic in the United States: a multi-center analysis. Pediatr Diabetes. 2022;23(4):433-438. doi:10.1111/ pedi.13328
55. Australian Institute of Health andWelfare. Incidence of insulin-treated diabetes in Australia. February 8, 2022. Accessed December 21, 2022. https://www.aihw.gov.au/reports/diabetes/incidence-of-insulin-treated-diabetes/ contents/incidence-of-insulin-treated-diabetes-in-australia
56. Caetano FB, Lanca A, Rodrigues C, et al. Impact of COVID-19 in new-onset type 1 diabetes mellitus in a large Portuguese pediatric diabetes center. Revista Portuguesa De Endocrinologia Diabetes e Metabolismo. 2022;17(3- 4):97-101.
57. Ansar A, Livett T, BeatonW, Carrel AL, Bekx MT. Sharp rise in new-onset pediatric diabetes during the COVID-19 pandemic. WMJ. 2022;121(3):177-180.
58. Gesuita R, Rabbone I, Marconi V, et al. Trends and cyclic variation in the incidence of childhood type 1 diabetes in two Italian regions over 33 years and during the COVID-19 pandemic. Diabetes Obes Metab. 2023;25(6):  1698-1703. doi:10.1111/dom.15024
59. Giorda CB, Gnavi R, Tartaglino B, et al. Increased incidence of type 1 diabetes in 2 years of COVID-19 pandemic. Acta Diabetol. 2023;60(4):587-589. doi:10.1007/s00592-022-01986-w
60. Matsuda F, Itonaga T, Maeda M, Ihara K. Long-term trends of pediatric type 1 diabetes incidence in Japan before and after the COVID-19 pandemic. Sci Rep. 2023;13(1):5803. doi:10.1038/s41598-023-33037-x
61. Messaaoui A, Hajselova L, Tenoutasse S. New-onset type 1 diabetes in children and adolescents before and during COVID-19 pandemic in Belgium. Pediatr Diabetes. 2022;23:54. JAMANetwork Open | Pediatrics Incidence of Diabetes in Children and Adolescents During the COVID-19 Pandemic
62. Sasidharan Pillai S, Has P, Quintos JB, et al. Incidence, severity, and presentation of type 2 diabetes in youth during the first and second year of the COVID-19 pandemic. Diabetes Care. 2023;46(5):953-958. doi:10.2337/ dc22-1702
63. van den Boom L, Kostev K, Kuss O, RathmannW, Rosenbauer J. Type 1 diabetes incidence in children and adolescents during the COVID-19 pandemic in Germany. Diabetes Res Clin Pract. 2022;193:110146. doi:10.1016/j. diabres.2022.110146
64. Knip M, Parviainen A, Turtinen M, et al; Finnish Pediatric Diabetes Register. SARS-CoV-2 and type 1 diabetes in children in Finland: an observational study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023;11(4):251-260. doi:10.1016/S2213-
8587(23)00041-4
65. Caetano FB, Lanca A, Rodrigues C, et al. Risk factors for diabetic ketoacidosis through eight years of new-onset type 1 diabetes mellitus in a large Portuguese pediatric diabetes center: a shift towards younger age. Pediatr
Diabetes. 2021;22(suppl 30):86-87.
66. Rucker G, Schwarzer G, Carpenter JR, Schumacher M. Undue reliance on I(2) in assessing heterogeneitymay mislead. BMC Med ResMethodol. 2008;8:79. doi:10.1186/1471-2288-8-79
67. Qeadan F, Tingey B, Egbert J, et al. The associations between COVID-19 diagnosis, type 1 diabetes, and the risk of diabetic ketoacidosis: a nationwide cohort from the US using the Cerner Real-World Data. PLoS One. 2022;17
(4):e0266809. doi:10.1371/journal.pone.0266809
68. Kamrath C, Rosenbauer J, Tittel SR, et al. Frequency of autoantibody-negative type 1 diabetes in children, adolescents, and young adults during the first wave of the COVID-19 pandemic in Germany. Diabetes Care. 2021; 44(7):1540-1546. doi:10.2337/dc20-2791
69. Kuitunen I, Artama M, Makela L, Backman K, Heiskanen-Kosma T, RenkoM. Effect of social distancing due to the COVID-19 pandemic on the incidence of viral respiratory tract infections in children in Finland during early 2020. Pediatr Infect Dis J. 2020;39(12):e423-e427. doi:10.1097/INF.0000000000002845 70. Nygren M, Carstensen J, Koch F, Ludvigsson J, Frostell A. Experience of a serious life event increases the risk
for childhood type 1 diabetes: the ABIS population-based prospective cohort study. Diabetologia. 2015;58(6): 1188-1197. doi:10.1007/s00125-015-3555-2
71. Abela AG, Fava S.Why is the incidence of type 1 diabetes increasing? Curr Diabetes Rev. 2021;17(8): e030521193110. doi:10.2174/1573399817666210503133747
72. Rewers M, Ludvigsson J. Environmental risk factors for type 1 diabetes. Lancet. 2016;387(10035):2340-2348. doi:10.1016/S0140-6736(16)30507-4
73. Mathieu E, Rodes-Guirao L, Appel C, et al. Coronavirus pandemic (COVID-19): our world in data. Accessed December 21, 2022. https://ourworldindata.org/coronavirus
74. Duca LM, Reboussin BA, Pihoker C, et al. Diabetic ketoacidosis at diagnosis of type 1 diabetes and glycemic control over time: the SEARCH for Diabetes in Youth study. Pediatr Diabetes. 2019;20(2):172-179. doi:10.1111/ pedi.12809
75. Patterson CC, Dahlquist G, Harjutsalo V, et al. Early mortality in EURODIAB population-based cohorts of type 1 diabetes diagnosed in childhood since 1989. Diabetologia. 2007;50(12):2439-2442. doi:10.1007/s00125-007- 0824-8
76. Birkebaek NH, Kamrath C, Grimsmann JM, et al. Impact of the COVID-19 pandemic on long-term trends in the prevalence of diabetic ketoacidosis at diagnosis of paediatric type 1 diabetes: an international multicentre study based on data from 13 national diabetes registries. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(11):786-794. doi:10.1016/ S2213-8587(22)00246-7
77. Kamrath C, Rosenbauer J, Eckert AJ, et al. Incidence of COVID-19 and risk of diabetic ketoacidosis in new-onset
type 1 diabetes. Pediatrics. 2021;148(3):e2021050856. doi:10.1542/peds.2021-050856
78. MacyML, Smith TL, Cartland J, Golbeck E, Davis MM. Parent-reported hesitancy to seek emergency care for
children at the crest of the first wave of COVID-19 in Chicago. Acad Emerg Med. 2021;28(3):355-358. doi:10.1111/
acem.14214
79. Kyeremateng R, Oguda L, Asemota O; International Society for Social Pediatrics and Child Health (ISSOP) COVID-19Working Group. COVID-19 pandemic: health inequities in children and youth. Arch Dis Child. 2022;107 (3):297-299. doi:10.1136/archdischild-2020-320170
80. Dragano N, Dortmann O, Timm J, et al. Association of household deprivation, comorbidities, and COVID-19 hospitalization in children in Germany, January 2020 to July 2021. JAMA Netw Open. 2022;5(10):e2234319. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.34319
81. Saatci D, Ranger TA, Garriga C, et al. Association between race and COVID-19 outcomes among 2.6 million children in England. JAMA Pediatr. 2021;175(9):928-938. doi:10.1001/jamapediatrics.2021.1685 JAMANetwork Open | Pediatrics Incidence of Diabetes in Children and Adolescents During the COVID-19 Pandemic
82. Koripalli M, Giruparajah M, Laur C, Shulman R. Selecting an intervention to prevent ketoacidosis at diabetes diagnosis in children using a behavior change framework. Pediatr Diabetes. 2022;23(3):406-410. doi:10.1111/ pedi.13314