188
21 Мая 2021
Авторское право © 2019, Mejbah U. Bhuiyan Связаться с автором Посмотреть профиль на ORCID, Christopher C. Blyth, Rachel West, Jurissa Lang, Tasmina Rahman, Caitlyn Granland, Camilla de Gier, Meredith L. Borland, Ruth B. Thornton, Lea-Ann S. Kirkham, Andrew Martin, Peter C. Richmond, David W. Smith, Adam Jaffe и Thomas L. Snelling (
doi.org)
Перевод на русский язык научной статьи осуществлен в соответствии с условиями открытой лицензии Creative Commons Attributions (CC BY) (Creative Commons — Attribution 4.0 International — CC BY 4.0)
Mejbah U. Bhuiyan, Christopher C. Blyth, Rach...
Перевод на русский язык научной статьи осуществлен в соответствии с условиями открытой лицензии Creative Commons Attributions (CC BY) (Creative Commons — Attribution 4.0 International — CC BY 4.0)
Mejbah U. Bhuiyan, Christopher C. Blyth, Rach...
Авторское право © 2019, Mejbah U. Bhuiyan Связаться с автором Посмотреть профиль на ORCID, Christopher C. Blyth, Rachel West, Jurissa Lang, Tasmina Rahman, Caitlyn Granland, Camilla de Gier, Meredith L. Borland, Ruth B. Thornton, Lea-Ann S. Kirkham, Andrew Martin, Peter C. Richmond, David W. Smith, Adam Jaffe и Thomas L. Snelling (
doi.org)
Перевод на русский язык научной статьи осуществлен в соответствии с условиями открытой лицензии Creative Commons Attributions (CC BY) (Creative Commons — Attribution 4.0 International — CC BY 4.0)
Mejbah U. Bhuiyan, Christopher C. Blyth, Rachel West, Jurissa Lang, Tasmina Rahman, Caitlyn Granland, Camilla de Gier, Meredith L. Borland, Ruth B. Thornton, Lea-Ann S. Kirkham, Andrew Martin, Peter C. Richmond, David W. Smith, Adam Jaffe и Thomas L. Snelling
BMC Pulmonary Medicine201919:71
Аннотация
Введение
Дифференциация бактериальной и вирусной инфекции важна для адекватного назначения и разумного применения антибиотиков. В настоящем исследовании проведена оценка оправданности использования клинических характеристик и биомаркеров воспалительного процесса, присутствующих в крови для дифференциации бактериальной пневмонии от вирусной.
Методы
Для участия в исследовании были набраны дети в возрасте ≤17 лет, проживающие в Западной Австралии, госпитализированные с рентгенологически подтвержденной внебольничной пневмонией, были собраны данные об их клинических симптомах и о лечении. Уровень С-реактивного белка (СРБ), лейкоцитарную формулу и абсолютное содержание нейтрофилов определяли в рамках обычного обследования. Клинические характеристики и уровни биомаркеров сравнивали для случаев подтвержденной бактериальной пневмонии (клиническая эмпиема и/или бактерии, обнаруженные в крови или плевральной жидкости), предполагаемой вирусной пневмонии (наличие не менее одного вируса в мазке из носоглотки при отсутствии признаков подтвержденной бактериальной пневмонии) и других случаев пневмонии (при отсутствии признаков подтвержденной бактериальной или предполагаемой вирусной пневмонии). Площадь под кривой (AUC — area-under-curve) графика зависимости чувствительности от частоты ложноположительных результатов (ROC — receiver operating characteristic) для уровней различных биомаркеров использовали как показатель их практической ценности для дифференциации подтвержденной бактериальной от предполагаемой вирусной пневмонии. Для биомаркеров с AUC >0,8 (удовлетворительный дискриминатор) измеряли индекс Юдена, чтобы определить оптимальный порог отсечения, рассчитывали чувствительность, специфичность, прогностическую ценность положительных и отрицательных результатов.
Авторы исследовали, можно ли путем комбинирования значений биомаркеров при наличии/отсутствии симптомов достичь наилучшего распознавания состояния.
Результаты
В период с мая 2015 года по октябрь 2017 года в исследование было включено 230 случаев пневмонии: 30 — подтвержденной бактериальной пневмонии, 118 — предполагаемой вирусной пневмонии и 82 — других видов пневмонии. Отмечены различия в клинических признаках и симптомах между группами - в случаях бактериальной пневмонии пациентам чаще требовались внутривенная гидратация и подача кислорода, чем в случаях предполагаемой вирусной или других видов пневмонии. Уровень СРБ, содержание лейкоцитов и нейтрофилов были значительно выше в подтвержденных случаях бактериальной пневмонии. При дифференциации подтвержденной бактериальной пневмонии от предполагаемой вирусной пневмонии для порогового значения СРБ, равного 72 мг/л, значение AUC ROC составило 0,82. Комбинирование повышенного уровня СРБ с лихорадкой (не ниже 38°С) или отсутствием ринореи улучшило дифференциацию.
Выводы
Комбинирование повышенного уровня СРБ с наличием или отсутствием клинических признаков/симптомов дифференцирует подтвержденную бактериальную от предполагаемой вирусной пневмонии лучше, чем один лишь повышенный уровень СРБ. Необходимы дальнейшие исследования для изучения комбинации биомаркеров и симптомов для использования в качестве окончательного диагностического инструмента.
Введение
Во всем мире пневмония является основной причиной госпитализации и смертности среди детей, составляя почти 120 миллионов новых случаев заболевания и один миллион смертей ежегодно [1]. В Австралии пневмония ассоциирована с 5–8 госпитализациями на 1000 детей в возрасте до 5 лет, причем случаи смерти редки [2]. Австралийские дети, принадлежащие к коренному населению, подвержены в 14 раз более высокому риску инфекционных заболеваний, чем дети, не являющиеся коренными жителями [3].
Бактерии и вирусы респираторных инфекций часто обнаруживаются в образцах, взятых у детей с пневмонией [4]. Определение инфекционных агентов, связанных с болезнью, может помочь лечению инфекций и облегчить разумное использование антибиотиков. Дифференцировать бактериальную и вирусную пневмонию на основании клинических признаков сложно, поскольку их клинические проявления и симптомы совпадают [5, 6].
Несмотря на растущую доступность молекулярных методов выявления патогенов, включая их количественное и качественное обнаружение, лабораторные результаты обычно доступны только после принятия решения о лечении. В нескольких исследованиях была оценена практическая ценность неспецифических воспалительных биомаркеров, таких как С-реактивный белок (СРБ), компонент острой фазы, высвобождаемый в ответ на производство цитокина интерлейкина-6, а также лейкоцитарная формула и абсолютное содержание нейтрофилов, чтобы дифференцировать вероятные бактериальные инфекции от небактериальных и оценить степень тяжести заболевания [7, 8]. Бактериальная пневмония ассоциируется с более высокими уровнем СРБ, содержанием лейкоцитов и нейтрофилов, чем вирусная пневмония [8, 9, 10, 11], хотя некоторые исследования не обнаружили различий в биомаркерах среди случаев бактериальной и вирусной пневмонии [12, 13]. Даже работы, в которых сообщается о различиях по этим биомаркерам, не могут выявить каких-либо надежных пороговых величин для дифференциации бактериальной пневмонии от вирусной [10, 14]. К недостаткам предыдущих исследований также относятся небольшой размер выборки, использование менее чувствительных методов обнаружения патогенных микроорганизмов, что могло привести к неточной классификации случаев бактериальной и вирусной пневмонии [12, 14]. Кроме того, исследования проводились в популяциях с низким уровнем дохода, где вклад бактериальной инфекции может быть выше, и дети подвергаются более высокому риску возникновения других инфекционных заболеваний, которые могут повлиять на уровни биомаркеров и затруднить анализ [10].
Этиология детской пневмонии изменилась в популяциях с высоким уровнем дохода благодаря программе регулярной вакцинации пневмококковой конъюгированной вакциной, поскольку сообщалось о снижении доли бактериальной этиологии и повышении доли вирусной [15, 16]. Тем не менее, оценку практической ценности воспалительных биомаркеров в высоко вакцинированной детской популяции с пневмонией для дифференциации бактериальной и вирусной пневмонии проводили редко [11]. Поэтому в настоящем исследования была проведена оценка распределения воспалительных биомаркеров (уровня СРБ, содержания лейкоцитов и нейтрофилов) в образцах крови из проспективного исследования случай-контроль у детей из Западной Австралии с рентгенологически подтвержденной пневмонией [17]. Выполнено сравнение клинических характеристик и уровней биомаркеров в случаях пневмонии, подтвержденными агентами которой были бактерии и вирусы. Оценен порог отсечения уровней этих биомаркеров для дифференциации бактериальной пневмонии от вирусной. Результаты настоящего исследования могут помочь в разработке инструмента или алгоритма быстрой диагностики в месте оказания медицинской помощи для прогнозирования вероятного возбудителя и помощи клиницистам в целевом лечении пневмонии у детей.
Методы
Участники исследования
В период с 15 мая 2015 г. по 31 октября 2017 г. был проведен проспективный набор для участия в исследовании детей в возрасте не старше 17 лет с рентгенологически подтвержденной внебольничной пневмонией (далее — случаи), госпитализированных в Детскую больницу принцессы Маргарет (PMH — Princess Margaret Hospital) (Перт, Австралия) (в настоящее время известна как Пертская детская больница). Исследовательская больница является единственным финансируемым государством детским медицинским учреждением, оказывающим специализированную медицинскую помощь населению общей численностью 2,6 миллиона человек, проживающих в Западной Австралии. В настоящей работе следовали прагматическому определению рентгенологически подтвержденной пневмонии (инфильтраты или альвеолярная консолидация, как определено лечащим врачом), что облегчало набор участников в нерабочее время (т. е. при недоступности рентгенолога для анализа рентгенограммы) [18]. Дизайн исследования и критерии включения были опубликованы ранее [17]. Существующие или когда-либо диагностированные случаи любой сопутствующей патологии не рассматривали в качестве критериев исключения.
Сбор демографических и клинических данных
Для регистрации демографической и клинической информации, включая симптомы, родителям/опекунам был предложен структурированный опросник. Клинические наблюдения, включая частоту дыхания и насыщение кислородом при первичном обследовании, наивысшую измеренную температуру и потребность во внутривенной гидратации, обеспечение кислородом и поддержку дыхания, были заимствованы из медицинских записей.
Сбор образцов и лабораторные анализы
В рамках медицинского обслуживания медицинским работником, осуществлявшим лечение, были собраны образцы крови для каждого случая, был проведен анализ концентрации С-реактивного белка (СРБ), лейкоцитарной формулы и абсолютного содержания нейтрофилов, был выполнен посев крови в больничной лаборатории. В случаях с плевральным выпотом была собрана плевральная жидкость, которую оценивали на наличие бактериальных патогенов посредством микроскопии, культивирования и полимеразной цепной реакции (ПЦР). Мазки из носоглотки (МНГ, FLOQSwabs; Copan Diagnostics, Murrieta, CA) собирали в соответствии со стандартной процедурой отбора проб в течение 36 часов после первичного обследования в больнице [19]. Тампон тестировали на 14 респираторных вирусов: грипп A/H1N1, A/H3N2 и B, респираторно-синцитиальный вирус (RSV — respiratory syncytial virus), вирус парагриппа человека (HPIV — human parainfluenza virus) типа 1–3, метапневмовирус человека (HMPV — human metapneumovirus), аденовирус (AV — adenovirus), риновирус (RV — rhinovirus), коронавирус человека (HCoV OC43, HCoV 229Е, HCoV HKU1 и HCoV NL63) и шесть видов бактерий: Streptococcus pneumoniae (пневмококк), Staphylococcus aureus (золотистый стафилококк), Moraxella catarrhalis (моракселла катаралис), Haemophilus influenzae (гемофильная палочка), Mycoplasma pneumoniae (микоплазма пневмонии) и Chlamydophila pneumoniae (хламидофила пневмонии) с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР). Лабораторные процедуры, включая экстракцию нуклеиновых кислот, и праймеры и зонды, используемые при проведении ПЦР, описаны ранее [17].
Обработка и анализ данных
Возрастное тахипноэ диагностировано по следующим критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): частота дыхания — не менее 60 вдохов/мин у детей в возрасте до 2 месяцев, не менее 50 вдохов/мин у детей в возрасте 2–12 месяцев и не менее 40 вдохов/мин у детей старше 1 года [20]. Степень тяжести заболевания для каждого случая оценивали по шкале респираторного индекса тяжести заболевания у детей (RISC — Respiratory Index of Severity in Children) с использованием выраженности респираторных проявлений при первичном обследовании в больнице и в соответствии со стандартом ВОЗ роста детей [21]. Оценка RISC может варьировать от –2 до 6, причем более высокие оценки указывают на увеличение степени тяжести заболевания. Случаи были разделены на три отдельные группы на основе вероятной этиологии пневмонии: (a) подтвержденные случаи бактериальной пневмонии — случаи с клинической эмпиемой или, по крайней мере, с одним предполагаемым бактериальным патогеном, обнаруженным в крови или плевральной жидкости с помощью посева или ПЦР (независимо от обнаружения респираторных вирусов в МНГ); (б) случаи предполагаемой вирусной пневмонии — случаи, когда эмпиема или бактерии не обнаружены в крови/плевральной жидкости, и хотя бы один респираторный вирус найден в МНГ (при наличии или отсутствии бактерий, обнаруженных в МНГ); (c) другие случаи пневмонии — случаи, не отвечающие ни одному из критериев для подтвержденной бактериальной или предполагаемой вирусной пневмонии (при наличии или отсутствии бактерий, обнаруженных в МНГ).
Частотность появления клинических характеристик была приведена для каждой группы. Для сравнения частотности категориальных клинических характеристик разных групп использовался критерий Хи-квадрат или точный критерий Фишера. При нормальном распределении данных приведены средние значения (диапазон) непрерывных переменных, в противном случае были указаны медианы (межквартильный диапазон, МКД). Для сравнения групп использовали t-критерий Стьюдента или критерий суммы рангов Уилкоксона в зависимости от большей уместности.
Для уровня СРБ, содержания лейкоцитов и нейтрофилов измеряли площадь под кривой (AUC) зависимости чувствительности от частоты ложноположительных результатов (ROC), чтобы описать способность каждого маркера дифференцировать подтвержденную бактериальную пневмонию от предполагаемых случаев вирусной и других видов пневмонии. Диагностическую эффективность биомаркера для дифференциации бактериальной пневмонии оценивали по значению площади под кривой (AUC): 0,9–1,0 считали отличной степенью дифференциации, 0,8–0,9 — хорошей, 0,7–0,8 — удовлетворительной, 0,6–0,7 — низкой и 0,5–0,6 — отсутствием дифференциации [22]. Была проведена оценка чувствительности, специфичности, прогностической ценности положительных (PPV — positive predictive value) и отрицательных (NPV — negative predictive value) результатов при различных пороговых значениях биомаркеров со значением AUC> 0,8. Для определения оптимальной границы отсечения был оценен индекс Юдена, что позволяет дифференцировать подтвержденную бактериальную от предполагаемой вирусной пневмонии и от предполагаемой вирусной в комбинации с другими видами пневмонии [23]. Задачей исследования также было выяснить, улучшила ли комбинация симптомов и биомаркеров общую чувствительность и специфичность диагностики при дифференциации бактериальной и вирусной пневмонии? Все статистические анализы были проведены с помощью программного обеспечения STATA 13.0, а графики подготовлены с использованием GraphPad Prism 5.0.
Результаты
Всего за период исследования было зарегистрировано 230 детей с рентгенологически подтвержденной внебольничной пневмонией (случаи). Из них 120 (52%) были мужского пола, и возраст 147 пациентов (64%) составлял ≤ 5 лет; средний возраст составлял 38 месяцев (МКД = 19, 81). В 21 (9%) случае пациенты были коренными жителями. Из 230 случаев 210 (91%) получили по меньшей мере две дозы пневмококковой 13-валентной конъюгированной вакцины. Демография и существующие или когда-либо диагностированные сопутствующие заболевания детей, участвующих в исследовании, приведены в таблице 1.
Таблица 1. Характеристика детей с внебольничной пневмонией (случаи) и здоровых детей (контроль) (Перт, Западная Австралия) май 2015 - октябрь 2017
Средняя продолжительность госпитализации составила 2 дня (МКД = 1, 3), все дети были выписаны без смертельных исходов. На момент первичного обследования в больнице у 38 (17%) пациентов уровень насыщения крови кислородом (SPO2) не превышал 92%, тахипноэ наблюдали у 88 (38%). Почти в половине случаев (109/230) пациенты принимали антибиотики в течение 7 дней до поступления в больницу, и всем, кроме трех пациентов, (227/230, 99%) во время пребывания в больнице были назначены антибиотики. В 24 случаях был диагностирован плевральный выпот, в 21 (88%) из них было проведено дренирование плевральной жидкости: во всех 21 случае посредством микроскопии был выявлен гнойный характер экссудата, что указывает на эмпиему.
Выявлено 30 (13%) случаев подтвержденной бактериальной пневмонии: 9 — с бактериемией, 15 — с эмпиемой и 6 – с бактериемией и эмпиемой. Из 21 образца плевральной жидкости, взятых у пациентов с эмпиемой, один имел положительные результаты посева и ПЦР, а 9 — положительные результаты ПЦР (только) на Streptococcus pneumoniae, посевы дали по одному положительному результату на метициллин-резистентный Staphylococcus aureus, метициллин-чувствительные Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes; один образец имел положительные результаты ПЦР на Mycoplasma pneumoniae. По меньшей мере один респираторный вирус был обнаружен в МНГ в 12 из 30 случаев подтвержденной бактериальной пневмонии. Из оставшихся 200 случаев по меньшей мере один вирус был обнаружен в носоглоточном мазке в 118 (59%) случаев, включая 98 случаев с одновременным обнаружением респираторных бактерий. Из этих 118 случаев предполагаемой вирусной пневмонии в 43 (36%) случаях был выявлен RSV, в 31 (26%) — риновирус, в 21 (18%) — HMPV, в 15 (13%) — грипп, в 9 (8%) — аденовирус и парагрипп. В мазках из носоглотки не обнаружено вируса в 82 (41%) случаях (другие виды пневмонии), включая 51 случай с выявленными в МНГ респираторными бактериями. Распределение видов бактерий, обнаруженных в МНГ, в трех группах представлено в дополнительной таблице S1. Распределение видов бактерий в МНГ было схожим. 53% пациентов этих трех групп с подтвержденной бактериальной пневмонией, 40% с предполагаемой вирусной пневмонией и 56% с другими видами пневмонии принимали антибиотики до госпитализации.
Клинические особенности случаев и медицинского вмешательства приведены в таблице 2. В разных группах наблюдались некоторые различия в клинических симптомах и признаках (таблица 2). Лихорадку (определялась как температура не ниже 38,0°C) чаще наблюдали при подтвержденной бактериальной пневмонии, чем при предполагаемой вирусной (р = 0,002) или других случаях пневмонии (р < 0,001). Ринорея чаще встречалась при предполагаемой вирусной пневмонии, чем при любом виде подтвержденной бактериальной пневмонии (p < 0,001) или других случаях пневмонии (р < 0,001). Возрастное тахипноэ также чаще отмечено при предполагаемой вирусной пневмонии, чем при подтвержденной бактериальной пневмонии (р = 0,08) или других случаях пневмонии (р = 0,003). В случаях подтвержденной бактериальной пневмонии чаще требовалась внутривенная гидратация, чем при предполагаемой вирусной пневмонии (р = 0,02) или других видах пневмонии (р = 0,001). Кроме того, более чем в половине (53%) случаев подтвержденной бактериальной пневмонии требовались как дополнительное обеспечение O2, так и гидратация, что значительно выше, чем в случаях предполагаемой вирусной пневмонии (32%; p = 0,03) или других видов пневмонии (23%, р = 0,002) (таблица 2). Медианная продолжительность периода пребывания в стационаре у пациентов с подтвержденной бактериальной пневмонией (6,5 дней, 9 дней с эмпиемой и 2 дня без нее) превышала таковую для пациентов с предполагаемой вирусной пневмонией (2 дня) или другими видами пневмонии (2 дня) (р < 0,001 для каждого). Средняя оценка тяжести RISC составила 1,2 (диапазон: 0,5) для случаев подтвержденной бактериальной пневмонии по сравнению с 1,0 (–2, 5) для предполагаемой вирусной пневмонии и 0,8 (–2, 4) для других видов пневмонии, соответственно.
Таблица 2. Распределение клинических характеристик, лечения и уровни воспалительных биомаркеров у детей с подтвержденной бактериальной пневмонией, предполагаемой вирусной пневмонией и другими видами пневмонии
Медианная концентрация СРБ в крови была более чем в 6 раз выше в случаях подтвержденной бактериальной пневмонии, чем при предполагаемой вирусной пневмонии (174 против 24 мг/л; р < 0,001) и других видах пневмонии (174 против 27 мг/л; р < 0,001). Уровень СРБ, содержание лейкоцитов и нейтрофилов существенно не различались в случаях предполагаемой вирусной и других видов пневмонии, а также между случаями эмпиемы и бактериемии (таблица 2, дополнительная таблица S2). Значения содержания биомаркеров в крови существенно не варьировались между случаями предполагаемой вирусной пневмонии с различными обнаруженными вирусными патогенами (данные не показаны).
Значения AUC для СРБ составляли 0,82 (95% ДИ: 0,73, 0,91) при дифференциации подтвержденной бактериальной пневмонии от предполагаемой вирусной пневмонии (рис. 1а) и 0,81 (95% ДИ: 0,72, 0,89) при дифференциации подтвержденной бактериальной пневмонии от предполагаемой вирусной пневмонии и других видов пневмонии (рис. 1b). Значения AUC для лейкоцитарной формулы составляли 0,63 (95% ДИ: 0,53, 0,74) и 0,65 (95% ДИ: 0,53, 0,76) при дифференциации подтвержденной бактериальной пневмонии от предполагаемой вирусной пневмонии в комбинации с другими видами пневмонии и дифференциации подтвержденной бактериальной пневмонии от предполагаемой вирусной пневмонии, соответственно. Значения AUC для абсолютного содержания нейтрофилов составили 0,68 (95% ДИ: 0,58, 0,78) и 0,69 (95% ДИ: 0,58–0,79) при дифференциации подтвержденной бактериальной пневмонии от предполагаемой вирусной пневмонии в комбинации с другими видами пневмонии и дифференциации подтвержденной бактериальной пневмонии от предполагаемой вирусной пневмонии, соответственно. На основе этих значений AUC дополнительно оценили чувствительность, специфичность, PPV и NPV при уровнях отсечения СРБ не менее 40 мг/л, 60 мг/л и 100 мг/л при дифференциации подтвержденной бактериальной пневмонии от предполагаемой вирусной пневмонии в комбинации с другими видами пневмонии и дифференциации подтвержденной бактериальной пневмонии от предполагаемой вирусной пневмонии (дополнительная таблица S3). Для уровней СРБ не ниже 40 мг/л, 60 мг/л и 100 мг/л уровень отсечения имел значения чувствительности 83, 75 и 67%, соответственно, при дифференциации подтвержденной бактериальной пневмонии от предполагаемой вирусной пневмонии. Вследствие использования индекса Юдена было обнаружено, что оптимальный порог уровней СРБ не ниже 72 мг/л дифференцирует подтвержденную бактериальную пневмонию от предполагаемых вирусных и других видов пневмонии с чувствительностью 75% (95% CI: 55, 89), специфичностью 82% (95% CI: 76, 87), PPV 38% и NPV 96%; для дифференциации подтвержденной бактериальной пневмонии от предполагаемой вирусной пневмонии чувствительность составила 75% (95% ДИ: 55, 89), специфичность — 84% (95% ДИ: 76, 90), PPV — 53% и NPV — 93% (таблица 3).
Рис. 1.
a — кривая ROC для уровней СРБ, используемая для дифференциации подтвержденной бактериальной пневмонии от предполагаемой вирусной пневмонии в рентгенологически подтвержденных случаях внебольничной пневмонии; b — кривая ROC для уровней СРБ, используемая для дифференциации подтвержденной бактериальной пневмонии от предполагаемой вирусной пневмонии в комбинации с другими видами пневмонии в рентгенологически подтвержденных случаях внебольничной пневмонии
Таблица 3. Чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительных (PPV) и отрицательных (NPV) результатов для порогового значения СРБ и в сочетании с клиническими симптомами для дифференциации подтвержденной бактериальной пневмонии от предполагаемой вирусной пневмонии и других видов пневмонии
Затем в анализ были включены значимые различия в симптомах и признаках для оценки диагностической эффективности алгоритма (таблица 3; дополнительная таблица S3). Комбинация уровня СРБ (не ниже 72 мг/л) либо с лихорадкой, либо с отсутствием ринореи улучшала специфичность и PPV при дифференциации бактериальной пневмонии от предполагаемой вирусной в комбинации с другими видами пневмонии по сравнению с одним только уровнем СРБ при небольшой потере чувствительности и NPV. В то время как в 73% случаев подтвержденной бактериальной пневмонии были представлены как лихорадка, так и повышенный уровень СРБ (не ниже 72 мг/л), такая же ситуация наблюдалась только в 11% случаев предполагаемой вирусной пневмонии в комбинации с другими видами пневмонии и в 10% случаев предполагаемой вирусной пневмонии. Аналогично, в 65% случаев подтвержденной бактериальной пневмонии был повышен уровень СРБ (не ниже 72 мг/л) и отсутствовала ринорея в сравнении с 7% случаев предполагаемой вирусной пневмонии и других видов пневмонии и 2% предполагаемой вирусной пневмонии. Значение PPV для комбинации (уровень СРБ ≥72 мг/л + лихорадка) и (уровень СРБ ≥72 мг/л + отсутствие ринореи) составляло 48 и 59% случаев при дифференциации подтвержденной бактериальной пневмонии от предполагаемой вирусной в комбинации с другими видами пневмонии, и 63 и 87% случаев при дифференциации подтвержденной бактериальной пневмонии от предполагаемой вирусной пневмонии, соответственно (таблица 3).
Обсуждение
Настоящее исследование описывает клинические характеристики детей с рентгенологически подтвержденной пневмонией и оценивает практическую ценность показателей сывороточных биомаркеров, а также клинических признаков и симптомов для дифференциации подтвержденной бактериальной пневмонии от других видов пневмонии в популяции с высоким уровнем вакцинации. Между детьми с подтвержденной бактериальной пневмонией, с одной стороны, и детьми с предполагаемой вирусной пневмонией и другими видами пневмонии, с другой, которые не были ни подтвержденными бактериальными, ни предполагаемыми вирусными пневмониями, прослеживается мало различий. Уровни СРБ, содержание лейкоцитов и нейтрофилов были выше при подтвержденной бактериальной пневмонии, и уровень СРБ имел значимость для дифференциации их от предполагаемой вирусной и других видов пневмонии. Комбинация высокого уровня СРБ с фебрильной температурой не ниже 38,0°C или с отсутствием ринореи увеличило специфичность и PPV по сравнению только с повышенным уровнем СРБ с небольшой потерей чувствительности, что позволяет предположить, что сочетание биомаркеров с клиническими признаками имеет диагностическую ценность.
Своевременное выявление этиологии пневмонии может улучшить клиническое ведение, включая принятие решений о назначении антибиотиков. В соответствии с предыдущими исследованиями, клинические признаки и симптомы среди случаев подтвержденной бактериальной пневмонии и предполагаемой вирусной пневмонии перекрывались и были недостаточно специфичны сами по себе, чтобы надежно дифференцировать одно заболевание от другого [5, 24]. Представленные результаты в основном согласуются с предыдущими исследованиями, в которых вирусная пневмония была ассоциирована с субфебрильной температурой, тахипноэ, ринореей и одышкой [4, 25, 26, 27]. Авторы настоящего исследования не пытались дифференцировать случаи, основанные на специфических рентгенологических признаках, но другие исследователи не нашли каких-либо рентгенологических признаков, которые могли бы надежно отличить бактериальную пневмонию от вирусной [14, 28, 29].
Существуют противоречивые сведения о практической ценности показателей сывороточных воспалительных биомаркеров, таких как уровни СРБ, лейкоцитарная формула и абсолютное содержание нейтрофилов, для дифференциации бактериальной пневмонии от вирусной у детей [9, 10, 11, 12, 14]. В популяции британских детей, Elemraid et al. обнаружили более высокие уровни СРБ, лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов у пациентов с бактериальной пневмонией, причем дифференцирующим тяжелую бактериальную пневмонию от вирусной пневмонии был уровень СРБ выше 80 мг/л [9]. Чувствительность и специфичность уровня СРБ выше 80 мг/л для дифференциации бактериальной от вирусной/атипичной пневмонии у детей с внебольничной пневмонией в Норвегии составляли 71 и 52% соответственно [11], в Финляндии — 52 и 72% соответственно [14]. Обнаружено, что уровень СРБ имеет большую дифференцирующую практическую ценность (AUC > 0,8), чем содержание лейкоцитов и абсолютное количество нейтрофилов, что согласуется с результатами аналогичных исследований [9, 11, 14]. Оптимальное пороговое значение СРБ для дифференциации подтвержденной бактериальной от предполагаемой вирусной и других видов пневмонии имел только умеренную прогностическую ценность, что могло ограничить его использование в качестве единственного критерия для принятия решений по назначению антибиотиков в клинических условиях. Сывороточный уровень прокальцитонина обычно не использовался в условиях настоящего исследования, поэтому невозможно оценить его значение для дифференциации бактериальной пневмонии от предполагаемой вирусной пневмонии. Сывороточный уровень прокальцитонина (PCT — serum procalcitonin) был описан как более показательный биомаркер бактериального сепсиса, чем уровень СРБ [30], в то время как другие исследователи пришли к выводу, что уровень СРБ в сыворотке является лучшим предиктором долевой консолидации и плеврального выпота, чем PCT [31].
Другие исследователи также пытались дифференцировать случаи бактериальной пневмонии от вирусной с использованием биомаркеров крови [8, 9, 10, 12, 13, 32], клинических характеристик [5, 24] или рентгенологических различий [14, 28] с умеренным успехом. Однако, насколько известно, сочетание воспалительных биомаркеров с клиническими симптомами исследовали редко. Авторы настоящего исследования обнаружили, что по сравнению с использованием только высокого уровня СРБ (не ниже 72 мг/л), комбинация высокого уровня СРБ и лихорадки или отсутствия ринореи улучшает специфичность и PPV с небольшой потерей чувствительности, что повышает точность диагностики.
Респираторные бактерии часто выявляют в носоглотке здоровых бессимптомных детей, но их редко находят в обычно стерильных зонах локализации, таких как кровь и плевральная жидкость. Кроме того, считается, что гнойные плевриты имеют бактериальное происхождение, даже если бактерии не могут быть обнаружены. Респираторные вирусы обычно выявляются в носоглотке детей с вирусными пневмониями, но могут также обнаруживаться у здоровых детей [16, 33, 34]. В отсутствие каких-либо общепринятых стандартных микробиологических анализов для дифференциации бактериальных, вирусных и смешанных инфекций авторы настоящего исследования классифицировали случаи на основании того, были ли они с высокой вероятностью бактериальными (подтвержденными), наиболее вероятно вирусными (предполагаемыми) или принадлежали к другим видам пневмонии, о чем сделан вывод на основе обнаружения бактерий в стерильных зонах, респираторных вирусов в носоглотке, или отсутствия тех и других результатов. Этот прагматический подход к классификации отражает ограничения существующих методов, отсюда, вероятно, происходят ошибки в классификации. Предыдущие исследования, в которых случаи пневмонии классифицировали как бактериальные или вирусные, были в большей степени ограничены из-за более низких показателей обнаружения патогенных микроорганизмов и использования менее чувствительных анализов [8, 9, 12, 14, 26]. Преимущество настоящего исследования заключается в том, что спектр протестированных патогенных микроорганизмов охватывал практически все основные виды бактерий и вирусов, связанные с детской пневмонией, которые выявляли с применением чувствительных молекулярных методик.
Настоящее исследование имело ряд ограничений. Хотя между случаями подтвержденной бактериальной, предполагаемой вирусной и другими видами пневмоний были явные различия, вполне вероятно, что в некоторых из последних групп также присутствовали бактериальные пневмонии или смешанные инфекции, поскольку в их случаях обнаружены респираторные бактерии в мазках из носоглотки (но не в крови или плевральной жидкости). Следует отметить различия между случаями предполагаемой вирусной пневмонии и других видов пневмонии; в последних реже встречались ринорея и тахипноэ, что говорит о том, что они могут включать более высокую долю бактериальных инфекций, чем группа предполагаемой вирусной пневмонии. В половине всех случаев имело место предшествующее воздействие антибиотиков на момент включения в исследование, что могло повлиять на естественное развитие признаков и симптомов, а также на уровни биомаркеров и чувствительность бактериальной культуры. Образцы мокроты часто используют для диагностики внебольничной пневмонии у взрослых, но сбор мокроты у детей является сложной задачей, поэтому исследования показали ограниченную практическую ценность мокроты в качестве диагностического инструмента при пневмонии [35].
Выводы
Эмпирическое назначение антибиотиков остается краеугольным камнем лечения пневмонии при отсутствии эффективной диагностики в месте оказания медицинской помощи при дифференциации бактериальной инфекции от вирусной. Многим детям с вирусной пневмонией продолжат назначать антибиотики, не оказывающие положительного воздействия. Раннее надежное выявление вирусной пневмонии или раннее исключение бактериальной пневмонии может снизить применение ненужной терапии антибиотиками, тем самым снижая риск возникновения устойчивости к антибиотикам [36]. Несмотря на то что авторы настоящего исследования не смогли определить одиночный биомаркер или клинический признак, который можно было бы использовать для уверенной дифференциации бактериальной пневмонии от вирусной пневмонии, полученные результаты предполагают, что может быть целесообразным применение более сложных алгоритмов, которые включают ряд клинических и микробиологических признаков, уровни воспалительных биомаркеров или рентгенологические факторы, для усовершенствования диагностики пневмонии и улучшения адресности терапии.
Таблица S1. Распределение респираторных бактерий в мазке из носоглотки (МНГ) детей с подтвержденной бактериальной, предполагаемой вирусной или другими видами пневмонии
В таблице S1 представлено распределение четырех видов распространенных респираторных бактерий, обнаруженных с помощью ПЦР в мазке из носоглотки детей с подтвержденной бактериальной пневмонией, предполагаемой вирусной пневмонией или другими видами пневмонии. Эта таблица демонстрирует, была ли вариативность в отношении бактерий в верхних дыхательных путях и носоглотке в случаях пневмонии с поддающимися обнаружению бактериями в стерильных жидкостях организма, таких как кровь и/или плевральная жидкость в сравнении со случаями, когда в стерильных жидкостях организма не было поддающихся обнаружению бактерий, но были выявлены респираторные вирусы в носоглотке, и случаями, при которых не было выявлено ни бактерий, ни вирусов.
Таблица S2. Медианная (МКД) концентрация биомаркеров крови СРБ, лейкоцитарная формула и абсолютное количество нейтрофилов в случаях с эмпиемой, бактериемией и комбинации эмпиемы и бактериемии
В Таблице S2 показано распределение трех биомаркеров крови: уровня СРБ, лейкоцитарной формулы и абсолютного количества нейтрофилов среди случаев подтвержденной бактериальной пневмонии с эмпиемой, бактериемией, а также эмпиемой и бактериемией одновременно. Авторы настоящего исследования определили, что в случаях подтвержденной бактериальной пневмонии уровень биомаркеров в крови был выше, чем в случае предполагаемой вирусной пневмонии или других видов пневмонии (таблица 2). Кроме того, в ходе данного исследования были проанализированы случаи из группы подтвержденной бактериальной пневмонии для понимания, существует ли вариативность показателей этих биомаркеров крови среди случаев осложненной пневмонии (эмпиема), случаев с бактериемией (присутствие бактерий в крови), и случаев как с эмпиемой, так и с бактериемией.
Таблица S3: Чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительных (PPV) и отрицательных (NPV) результатов различных предельных значений уровня СРБ для дифференциации подтвержденной бактериальной пневмонии от предполагаемой вирусной и предполагаемой вирусной в комбинации с другими видами пневмонии
Таблица S3 представляет различные диагностические величины, такие как чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительных (PPV) и отрицательных (NPV) результатов для различных предельных значений уровня СРБ, для дифференциации подтвержденной бактериальной пневмонии от предполагаемой вирусной и предполагаемой вирусной в комбинации с другими видами пневмонии. Обнаружено, что по уровню СРБ возможно дифференцировать подтвержденную бактериальную пневмонию от предполагаемой вирусной и других видов пневмонии. Хотя авторы исследования нашли, что уровень СРБ не ниже 72 мг/л был оптимальной точкой отсечения (таблица 3), они дополнительно оценили диагностические значения только разных уровней СРБ, а также этих уровней в присутствии/отсутствии других клинических симптомов для понимания принципа дифференциации между подтвержденной бактериальной, вирусной и другим видом пневмонии.
Литература:
Перевод на русский язык научной статьи осуществлен в соответствии с условиями открытой лицензии Creative Commons Attributions (CC BY) (Creative Commons — Attribution 4.0 International — CC BY 4.0)
Mejbah U. Bhuiyan, Christopher C. Blyth, Rachel West, Jurissa Lang, Tasmina Rahman, Caitlyn Granland, Camilla de Gier, Meredith L. Borland, Ruth B. Thornton, Lea-Ann S. Kirkham, Andrew Martin, Peter C. Richmond, David W. Smith, Adam Jaffe и Thomas L. Snelling
BMC Pulmonary Medicine201919:71
Аннотация
Введение
Дифференциация бактериальной и вирусной инфекции важна для адекватного назначения и разумного применения антибиотиков. В настоящем исследовании проведена оценка оправданности использования клинических характеристик и биомаркеров воспалительного процесса, присутствующих в крови для дифференциации бактериальной пневмонии от вирусной.
Методы
Для участия в исследовании были набраны дети в возрасте ≤17 лет, проживающие в Западной Австралии, госпитализированные с рентгенологически подтвержденной внебольничной пневмонией, были собраны данные об их клинических симптомах и о лечении. Уровень С-реактивного белка (СРБ), лейкоцитарную формулу и абсолютное содержание нейтрофилов определяли в рамках обычного обследования. Клинические характеристики и уровни биомаркеров сравнивали для случаев подтвержденной бактериальной пневмонии (клиническая эмпиема и/или бактерии, обнаруженные в крови или плевральной жидкости), предполагаемой вирусной пневмонии (наличие не менее одного вируса в мазке из носоглотки при отсутствии признаков подтвержденной бактериальной пневмонии) и других случаев пневмонии (при отсутствии признаков подтвержденной бактериальной или предполагаемой вирусной пневмонии). Площадь под кривой (AUC — area-under-curve) графика зависимости чувствительности от частоты ложноположительных результатов (ROC — receiver operating characteristic) для уровней различных биомаркеров использовали как показатель их практической ценности для дифференциации подтвержденной бактериальной от предполагаемой вирусной пневмонии. Для биомаркеров с AUC >0,8 (удовлетворительный дискриминатор) измеряли индекс Юдена, чтобы определить оптимальный порог отсечения, рассчитывали чувствительность, специфичность, прогностическую ценность положительных и отрицательных результатов.
Авторы исследовали, можно ли путем комбинирования значений биомаркеров при наличии/отсутствии симптомов достичь наилучшего распознавания состояния.
Результаты
В период с мая 2015 года по октябрь 2017 года в исследование было включено 230 случаев пневмонии: 30 — подтвержденной бактериальной пневмонии, 118 — предполагаемой вирусной пневмонии и 82 — других видов пневмонии. Отмечены различия в клинических признаках и симптомах между группами - в случаях бактериальной пневмонии пациентам чаще требовались внутривенная гидратация и подача кислорода, чем в случаях предполагаемой вирусной или других видов пневмонии. Уровень СРБ, содержание лейкоцитов и нейтрофилов были значительно выше в подтвержденных случаях бактериальной пневмонии. При дифференциации подтвержденной бактериальной пневмонии от предполагаемой вирусной пневмонии для порогового значения СРБ, равного 72 мг/л, значение AUC ROC составило 0,82. Комбинирование повышенного уровня СРБ с лихорадкой (не ниже 38°С) или отсутствием ринореи улучшило дифференциацию.
Выводы
Комбинирование повышенного уровня СРБ с наличием или отсутствием клинических признаков/симптомов дифференцирует подтвержденную бактериальную от предполагаемой вирусной пневмонии лучше, чем один лишь повышенный уровень СРБ. Необходимы дальнейшие исследования для изучения комбинации биомаркеров и симптомов для использования в качестве окончательного диагностического инструмента.
Введение
Во всем мире пневмония является основной причиной госпитализации и смертности среди детей, составляя почти 120 миллионов новых случаев заболевания и один миллион смертей ежегодно [1]. В Австралии пневмония ассоциирована с 5–8 госпитализациями на 1000 детей в возрасте до 5 лет, причем случаи смерти редки [2]. Австралийские дети, принадлежащие к коренному населению, подвержены в 14 раз более высокому риску инфекционных заболеваний, чем дети, не являющиеся коренными жителями [3].
Бактерии и вирусы респираторных инфекций часто обнаруживаются в образцах, взятых у детей с пневмонией [4]. Определение инфекционных агентов, связанных с болезнью, может помочь лечению инфекций и облегчить разумное использование антибиотиков. Дифференцировать бактериальную и вирусную пневмонию на основании клинических признаков сложно, поскольку их клинические проявления и симптомы совпадают [5, 6].
Несмотря на растущую доступность молекулярных методов выявления патогенов, включая их количественное и качественное обнаружение, лабораторные результаты обычно доступны только после принятия решения о лечении. В нескольких исследованиях была оценена практическая ценность неспецифических воспалительных биомаркеров, таких как С-реактивный белок (СРБ), компонент острой фазы, высвобождаемый в ответ на производство цитокина интерлейкина-6, а также лейкоцитарная формула и абсолютное содержание нейтрофилов, чтобы дифференцировать вероятные бактериальные инфекции от небактериальных и оценить степень тяжести заболевания [7, 8]. Бактериальная пневмония ассоциируется с более высокими уровнем СРБ, содержанием лейкоцитов и нейтрофилов, чем вирусная пневмония [8, 9, 10, 11], хотя некоторые исследования не обнаружили различий в биомаркерах среди случаев бактериальной и вирусной пневмонии [12, 13]. Даже работы, в которых сообщается о различиях по этим биомаркерам, не могут выявить каких-либо надежных пороговых величин для дифференциации бактериальной пневмонии от вирусной [10, 14]. К недостаткам предыдущих исследований также относятся небольшой размер выборки, использование менее чувствительных методов обнаружения патогенных микроорганизмов, что могло привести к неточной классификации случаев бактериальной и вирусной пневмонии [12, 14]. Кроме того, исследования проводились в популяциях с низким уровнем дохода, где вклад бактериальной инфекции может быть выше, и дети подвергаются более высокому риску возникновения других инфекционных заболеваний, которые могут повлиять на уровни биомаркеров и затруднить анализ [10].
Этиология детской пневмонии изменилась в популяциях с высоким уровнем дохода благодаря программе регулярной вакцинации пневмококковой конъюгированной вакциной, поскольку сообщалось о снижении доли бактериальной этиологии и повышении доли вирусной [15, 16]. Тем не менее, оценку практической ценности воспалительных биомаркеров в высоко вакцинированной детской популяции с пневмонией для дифференциации бактериальной и вирусной пневмонии проводили редко [11]. Поэтому в настоящем исследования была проведена оценка распределения воспалительных биомаркеров (уровня СРБ, содержания лейкоцитов и нейтрофилов) в образцах крови из проспективного исследования случай-контроль у детей из Западной Австралии с рентгенологически подтвержденной пневмонией [17]. Выполнено сравнение клинических характеристик и уровней биомаркеров в случаях пневмонии, подтвержденными агентами которой были бактерии и вирусы. Оценен порог отсечения уровней этих биомаркеров для дифференциации бактериальной пневмонии от вирусной. Результаты настоящего исследования могут помочь в разработке инструмента или алгоритма быстрой диагностики в месте оказания медицинской помощи для прогнозирования вероятного возбудителя и помощи клиницистам в целевом лечении пневмонии у детей.
Методы
Участники исследования
В период с 15 мая 2015 г. по 31 октября 2017 г. был проведен проспективный набор для участия в исследовании детей в возрасте не старше 17 лет с рентгенологически подтвержденной внебольничной пневмонией (далее — случаи), госпитализированных в Детскую больницу принцессы Маргарет (PMH — Princess Margaret Hospital) (Перт, Австралия) (в настоящее время известна как Пертская детская больница). Исследовательская больница является единственным финансируемым государством детским медицинским учреждением, оказывающим специализированную медицинскую помощь населению общей численностью 2,6 миллиона человек, проживающих в Западной Австралии. В настоящей работе следовали прагматическому определению рентгенологически подтвержденной пневмонии (инфильтраты или альвеолярная консолидация, как определено лечащим врачом), что облегчало набор участников в нерабочее время (т. е. при недоступности рентгенолога для анализа рентгенограммы) [18]. Дизайн исследования и критерии включения были опубликованы ранее [17]. Существующие или когда-либо диагностированные случаи любой сопутствующей патологии не рассматривали в качестве критериев исключения.
Сбор демографических и клинических данных
Для регистрации демографической и клинической информации, включая симптомы, родителям/опекунам был предложен структурированный опросник. Клинические наблюдения, включая частоту дыхания и насыщение кислородом при первичном обследовании, наивысшую измеренную температуру и потребность во внутривенной гидратации, обеспечение кислородом и поддержку дыхания, были заимствованы из медицинских записей.
Сбор образцов и лабораторные анализы
В рамках медицинского обслуживания медицинским работником, осуществлявшим лечение, были собраны образцы крови для каждого случая, был проведен анализ концентрации С-реактивного белка (СРБ), лейкоцитарной формулы и абсолютного содержания нейтрофилов, был выполнен посев крови в больничной лаборатории. В случаях с плевральным выпотом была собрана плевральная жидкость, которую оценивали на наличие бактериальных патогенов посредством микроскопии, культивирования и полимеразной цепной реакции (ПЦР). Мазки из носоглотки (МНГ, FLOQSwabs; Copan Diagnostics, Murrieta, CA) собирали в соответствии со стандартной процедурой отбора проб в течение 36 часов после первичного обследования в больнице [19]. Тампон тестировали на 14 респираторных вирусов: грипп A/H1N1, A/H3N2 и B, респираторно-синцитиальный вирус (RSV — respiratory syncytial virus), вирус парагриппа человека (HPIV — human parainfluenza virus) типа 1–3, метапневмовирус человека (HMPV — human metapneumovirus), аденовирус (AV — adenovirus), риновирус (RV — rhinovirus), коронавирус человека (HCoV OC43, HCoV 229Е, HCoV HKU1 и HCoV NL63) и шесть видов бактерий: Streptococcus pneumoniae (пневмококк), Staphylococcus aureus (золотистый стафилококк), Moraxella catarrhalis (моракселла катаралис), Haemophilus influenzae (гемофильная палочка), Mycoplasma pneumoniae (микоплазма пневмонии) и Chlamydophila pneumoniae (хламидофила пневмонии) с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР). Лабораторные процедуры, включая экстракцию нуклеиновых кислот, и праймеры и зонды, используемые при проведении ПЦР, описаны ранее [17].
Обработка и анализ данных
Возрастное тахипноэ диагностировано по следующим критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): частота дыхания — не менее 60 вдохов/мин у детей в возрасте до 2 месяцев, не менее 50 вдохов/мин у детей в возрасте 2–12 месяцев и не менее 40 вдохов/мин у детей старше 1 года [20]. Степень тяжести заболевания для каждого случая оценивали по шкале респираторного индекса тяжести заболевания у детей (RISC — Respiratory Index of Severity in Children) с использованием выраженности респираторных проявлений при первичном обследовании в больнице и в соответствии со стандартом ВОЗ роста детей [21]. Оценка RISC может варьировать от –2 до 6, причем более высокие оценки указывают на увеличение степени тяжести заболевания. Случаи были разделены на три отдельные группы на основе вероятной этиологии пневмонии: (a) подтвержденные случаи бактериальной пневмонии — случаи с клинической эмпиемой или, по крайней мере, с одним предполагаемым бактериальным патогеном, обнаруженным в крови или плевральной жидкости с помощью посева или ПЦР (независимо от обнаружения респираторных вирусов в МНГ); (б) случаи предполагаемой вирусной пневмонии — случаи, когда эмпиема или бактерии не обнаружены в крови/плевральной жидкости, и хотя бы один респираторный вирус найден в МНГ (при наличии или отсутствии бактерий, обнаруженных в МНГ); (c) другие случаи пневмонии — случаи, не отвечающие ни одному из критериев для подтвержденной бактериальной или предполагаемой вирусной пневмонии (при наличии или отсутствии бактерий, обнаруженных в МНГ).
Частотность появления клинических характеристик была приведена для каждой группы. Для сравнения частотности категориальных клинических характеристик разных групп использовался критерий Хи-квадрат или точный критерий Фишера. При нормальном распределении данных приведены средние значения (диапазон) непрерывных переменных, в противном случае были указаны медианы (межквартильный диапазон, МКД). Для сравнения групп использовали t-критерий Стьюдента или критерий суммы рангов Уилкоксона в зависимости от большей уместности.
Для уровня СРБ, содержания лейкоцитов и нейтрофилов измеряли площадь под кривой (AUC) зависимости чувствительности от частоты ложноположительных результатов (ROC), чтобы описать способность каждого маркера дифференцировать подтвержденную бактериальную пневмонию от предполагаемых случаев вирусной и других видов пневмонии. Диагностическую эффективность биомаркера для дифференциации бактериальной пневмонии оценивали по значению площади под кривой (AUC): 0,9–1,0 считали отличной степенью дифференциации, 0,8–0,9 — хорошей, 0,7–0,8 — удовлетворительной, 0,6–0,7 — низкой и 0,5–0,6 — отсутствием дифференциации [22]. Была проведена оценка чувствительности, специфичности, прогностической ценности положительных (PPV — positive predictive value) и отрицательных (NPV — negative predictive value) результатов при различных пороговых значениях биомаркеров со значением AUC> 0,8. Для определения оптимальной границы отсечения был оценен индекс Юдена, что позволяет дифференцировать подтвержденную бактериальную от предполагаемой вирусной пневмонии и от предполагаемой вирусной в комбинации с другими видами пневмонии [23]. Задачей исследования также было выяснить, улучшила ли комбинация симптомов и биомаркеров общую чувствительность и специфичность диагностики при дифференциации бактериальной и вирусной пневмонии? Все статистические анализы были проведены с помощью программного обеспечения STATA 13.0, а графики подготовлены с использованием GraphPad Prism 5.0.
Результаты
Всего за период исследования было зарегистрировано 230 детей с рентгенологически подтвержденной внебольничной пневмонией (случаи). Из них 120 (52%) были мужского пола, и возраст 147 пациентов (64%) составлял ≤ 5 лет; средний возраст составлял 38 месяцев (МКД = 19, 81). В 21 (9%) случае пациенты были коренными жителями. Из 230 случаев 210 (91%) получили по меньшей мере две дозы пневмококковой 13-валентной конъюгированной вакцины. Демография и существующие или когда-либо диагностированные сопутствующие заболевания детей, участвующих в исследовании, приведены в таблице 1.
Таблица 1. Характеристика детей с внебольничной пневмонией (случаи) и здоровых детей (контроль) (Перт, Западная Австралия) май 2015 - октябрь 2017
Средняя продолжительность госпитализации составила 2 дня (МКД = 1, 3), все дети были выписаны без смертельных исходов. На момент первичного обследования в больнице у 38 (17%) пациентов уровень насыщения крови кислородом (SPO2) не превышал 92%, тахипноэ наблюдали у 88 (38%). Почти в половине случаев (109/230) пациенты принимали антибиотики в течение 7 дней до поступления в больницу, и всем, кроме трех пациентов, (227/230, 99%) во время пребывания в больнице были назначены антибиотики. В 24 случаях был диагностирован плевральный выпот, в 21 (88%) из них было проведено дренирование плевральной жидкости: во всех 21 случае посредством микроскопии был выявлен гнойный характер экссудата, что указывает на эмпиему.
Выявлено 30 (13%) случаев подтвержденной бактериальной пневмонии: 9 — с бактериемией, 15 — с эмпиемой и 6 – с бактериемией и эмпиемой. Из 21 образца плевральной жидкости, взятых у пациентов с эмпиемой, один имел положительные результаты посева и ПЦР, а 9 — положительные результаты ПЦР (только) на Streptococcus pneumoniae, посевы дали по одному положительному результату на метициллин-резистентный Staphylococcus aureus, метициллин-чувствительные Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes; один образец имел положительные результаты ПЦР на Mycoplasma pneumoniae. По меньшей мере один респираторный вирус был обнаружен в МНГ в 12 из 30 случаев подтвержденной бактериальной пневмонии. Из оставшихся 200 случаев по меньшей мере один вирус был обнаружен в носоглоточном мазке в 118 (59%) случаев, включая 98 случаев с одновременным обнаружением респираторных бактерий. Из этих 118 случаев предполагаемой вирусной пневмонии в 43 (36%) случаях был выявлен RSV, в 31 (26%) — риновирус, в 21 (18%) — HMPV, в 15 (13%) — грипп, в 9 (8%) — аденовирус и парагрипп. В мазках из носоглотки не обнаружено вируса в 82 (41%) случаях (другие виды пневмонии), включая 51 случай с выявленными в МНГ респираторными бактериями. Распределение видов бактерий, обнаруженных в МНГ, в трех группах представлено в дополнительной таблице S1. Распределение видов бактерий в МНГ было схожим. 53% пациентов этих трех групп с подтвержденной бактериальной пневмонией, 40% с предполагаемой вирусной пневмонией и 56% с другими видами пневмонии принимали антибиотики до госпитализации.
Клинические особенности случаев и медицинского вмешательства приведены в таблице 2. В разных группах наблюдались некоторые различия в клинических симптомах и признаках (таблица 2). Лихорадку (определялась как температура не ниже 38,0°C) чаще наблюдали при подтвержденной бактериальной пневмонии, чем при предполагаемой вирусной (р = 0,002) или других случаях пневмонии (р < 0,001). Ринорея чаще встречалась при предполагаемой вирусной пневмонии, чем при любом виде подтвержденной бактериальной пневмонии (p < 0,001) или других случаях пневмонии (р < 0,001). Возрастное тахипноэ также чаще отмечено при предполагаемой вирусной пневмонии, чем при подтвержденной бактериальной пневмонии (р = 0,08) или других случаях пневмонии (р = 0,003). В случаях подтвержденной бактериальной пневмонии чаще требовалась внутривенная гидратация, чем при предполагаемой вирусной пневмонии (р = 0,02) или других видах пневмонии (р = 0,001). Кроме того, более чем в половине (53%) случаев подтвержденной бактериальной пневмонии требовались как дополнительное обеспечение O2, так и гидратация, что значительно выше, чем в случаях предполагаемой вирусной пневмонии (32%; p = 0,03) или других видов пневмонии (23%, р = 0,002) (таблица 2). Медианная продолжительность периода пребывания в стационаре у пациентов с подтвержденной бактериальной пневмонией (6,5 дней, 9 дней с эмпиемой и 2 дня без нее) превышала таковую для пациентов с предполагаемой вирусной пневмонией (2 дня) или другими видами пневмонии (2 дня) (р < 0,001 для каждого). Средняя оценка тяжести RISC составила 1,2 (диапазон: 0,5) для случаев подтвержденной бактериальной пневмонии по сравнению с 1,0 (–2, 5) для предполагаемой вирусной пневмонии и 0,8 (–2, 4) для других видов пневмонии, соответственно.
Таблица 2. Распределение клинических характеристик, лечения и уровни воспалительных биомаркеров у детей с подтвержденной бактериальной пневмонией, предполагаемой вирусной пневмонией и другими видами пневмонии
Медианная концентрация СРБ в крови была более чем в 6 раз выше в случаях подтвержденной бактериальной пневмонии, чем при предполагаемой вирусной пневмонии (174 против 24 мг/л; р < 0,001) и других видах пневмонии (174 против 27 мг/л; р < 0,001). Уровень СРБ, содержание лейкоцитов и нейтрофилов существенно не различались в случаях предполагаемой вирусной и других видов пневмонии, а также между случаями эмпиемы и бактериемии (таблица 2, дополнительная таблица S2). Значения содержания биомаркеров в крови существенно не варьировались между случаями предполагаемой вирусной пневмонии с различными обнаруженными вирусными патогенами (данные не показаны).
Значения AUC для СРБ составляли 0,82 (95% ДИ: 0,73, 0,91) при дифференциации подтвержденной бактериальной пневмонии от предполагаемой вирусной пневмонии (рис. 1а) и 0,81 (95% ДИ: 0,72, 0,89) при дифференциации подтвержденной бактериальной пневмонии от предполагаемой вирусной пневмонии и других видов пневмонии (рис. 1b). Значения AUC для лейкоцитарной формулы составляли 0,63 (95% ДИ: 0,53, 0,74) и 0,65 (95% ДИ: 0,53, 0,76) при дифференциации подтвержденной бактериальной пневмонии от предполагаемой вирусной пневмонии в комбинации с другими видами пневмонии и дифференциации подтвержденной бактериальной пневмонии от предполагаемой вирусной пневмонии, соответственно. Значения AUC для абсолютного содержания нейтрофилов составили 0,68 (95% ДИ: 0,58, 0,78) и 0,69 (95% ДИ: 0,58–0,79) при дифференциации подтвержденной бактериальной пневмонии от предполагаемой вирусной пневмонии в комбинации с другими видами пневмонии и дифференциации подтвержденной бактериальной пневмонии от предполагаемой вирусной пневмонии, соответственно. На основе этих значений AUC дополнительно оценили чувствительность, специфичность, PPV и NPV при уровнях отсечения СРБ не менее 40 мг/л, 60 мг/л и 100 мг/л при дифференциации подтвержденной бактериальной пневмонии от предполагаемой вирусной пневмонии в комбинации с другими видами пневмонии и дифференциации подтвержденной бактериальной пневмонии от предполагаемой вирусной пневмонии (дополнительная таблица S3). Для уровней СРБ не ниже 40 мг/л, 60 мг/л и 100 мг/л уровень отсечения имел значения чувствительности 83, 75 и 67%, соответственно, при дифференциации подтвержденной бактериальной пневмонии от предполагаемой вирусной пневмонии. Вследствие использования индекса Юдена было обнаружено, что оптимальный порог уровней СРБ не ниже 72 мг/л дифференцирует подтвержденную бактериальную пневмонию от предполагаемых вирусных и других видов пневмонии с чувствительностью 75% (95% CI: 55, 89), специфичностью 82% (95% CI: 76, 87), PPV 38% и NPV 96%; для дифференциации подтвержденной бактериальной пневмонии от предполагаемой вирусной пневмонии чувствительность составила 75% (95% ДИ: 55, 89), специфичность — 84% (95% ДИ: 76, 90), PPV — 53% и NPV — 93% (таблица 3).
Рис. 1.a — кривая ROC для уровней СРБ, используемая для дифференциации подтвержденной бактериальной пневмонии от предполагаемой вирусной пневмонии в рентгенологически подтвержденных случаях внебольничной пневмонии; b — кривая ROC для уровней СРБ, используемая для дифференциации подтвержденной бактериальной пневмонии от предполагаемой вирусной пневмонии в комбинации с другими видами пневмонии в рентгенологически подтвержденных случаях внебольничной пневмонии
Таблица 3. Чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительных (PPV) и отрицательных (NPV) результатов для порогового значения СРБ и в сочетании с клиническими симптомами для дифференциации подтвержденной бактериальной пневмонии от предполагаемой вирусной пневмонии и других видов пневмонии
Затем в анализ были включены значимые различия в симптомах и признаках для оценки диагностической эффективности алгоритма (таблица 3; дополнительная таблица S3). Комбинация уровня СРБ (не ниже 72 мг/л) либо с лихорадкой, либо с отсутствием ринореи улучшала специфичность и PPV при дифференциации бактериальной пневмонии от предполагаемой вирусной в комбинации с другими видами пневмонии по сравнению с одним только уровнем СРБ при небольшой потере чувствительности и NPV. В то время как в 73% случаев подтвержденной бактериальной пневмонии были представлены как лихорадка, так и повышенный уровень СРБ (не ниже 72 мг/л), такая же ситуация наблюдалась только в 11% случаев предполагаемой вирусной пневмонии в комбинации с другими видами пневмонии и в 10% случаев предполагаемой вирусной пневмонии. Аналогично, в 65% случаев подтвержденной бактериальной пневмонии был повышен уровень СРБ (не ниже 72 мг/л) и отсутствовала ринорея в сравнении с 7% случаев предполагаемой вирусной пневмонии и других видов пневмонии и 2% предполагаемой вирусной пневмонии. Значение PPV для комбинации (уровень СРБ ≥72 мг/л + лихорадка) и (уровень СРБ ≥72 мг/л + отсутствие ринореи) составляло 48 и 59% случаев при дифференциации подтвержденной бактериальной пневмонии от предполагаемой вирусной в комбинации с другими видами пневмонии, и 63 и 87% случаев при дифференциации подтвержденной бактериальной пневмонии от предполагаемой вирусной пневмонии, соответственно (таблица 3).
Обсуждение
Настоящее исследование описывает клинические характеристики детей с рентгенологически подтвержденной пневмонией и оценивает практическую ценность показателей сывороточных биомаркеров, а также клинических признаков и симптомов для дифференциации подтвержденной бактериальной пневмонии от других видов пневмонии в популяции с высоким уровнем вакцинации. Между детьми с подтвержденной бактериальной пневмонией, с одной стороны, и детьми с предполагаемой вирусной пневмонией и другими видами пневмонии, с другой, которые не были ни подтвержденными бактериальными, ни предполагаемыми вирусными пневмониями, прослеживается мало различий. Уровни СРБ, содержание лейкоцитов и нейтрофилов были выше при подтвержденной бактериальной пневмонии, и уровень СРБ имел значимость для дифференциации их от предполагаемой вирусной и других видов пневмонии. Комбинация высокого уровня СРБ с фебрильной температурой не ниже 38,0°C или с отсутствием ринореи увеличило специфичность и PPV по сравнению только с повышенным уровнем СРБ с небольшой потерей чувствительности, что позволяет предположить, что сочетание биомаркеров с клиническими признаками имеет диагностическую ценность.
Своевременное выявление этиологии пневмонии может улучшить клиническое ведение, включая принятие решений о назначении антибиотиков. В соответствии с предыдущими исследованиями, клинические признаки и симптомы среди случаев подтвержденной бактериальной пневмонии и предполагаемой вирусной пневмонии перекрывались и были недостаточно специфичны сами по себе, чтобы надежно дифференцировать одно заболевание от другого [5, 24]. Представленные результаты в основном согласуются с предыдущими исследованиями, в которых вирусная пневмония была ассоциирована с субфебрильной температурой, тахипноэ, ринореей и одышкой [4, 25, 26, 27]. Авторы настоящего исследования не пытались дифференцировать случаи, основанные на специфических рентгенологических признаках, но другие исследователи не нашли каких-либо рентгенологических признаков, которые могли бы надежно отличить бактериальную пневмонию от вирусной [14, 28, 29].
Существуют противоречивые сведения о практической ценности показателей сывороточных воспалительных биомаркеров, таких как уровни СРБ, лейкоцитарная формула и абсолютное содержание нейтрофилов, для дифференциации бактериальной пневмонии от вирусной у детей [9, 10, 11, 12, 14]. В популяции британских детей, Elemraid et al. обнаружили более высокие уровни СРБ, лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов у пациентов с бактериальной пневмонией, причем дифференцирующим тяжелую бактериальную пневмонию от вирусной пневмонии был уровень СРБ выше 80 мг/л [9]. Чувствительность и специфичность уровня СРБ выше 80 мг/л для дифференциации бактериальной от вирусной/атипичной пневмонии у детей с внебольничной пневмонией в Норвегии составляли 71 и 52% соответственно [11], в Финляндии — 52 и 72% соответственно [14]. Обнаружено, что уровень СРБ имеет большую дифференцирующую практическую ценность (AUC > 0,8), чем содержание лейкоцитов и абсолютное количество нейтрофилов, что согласуется с результатами аналогичных исследований [9, 11, 14]. Оптимальное пороговое значение СРБ для дифференциации подтвержденной бактериальной от предполагаемой вирусной и других видов пневмонии имел только умеренную прогностическую ценность, что могло ограничить его использование в качестве единственного критерия для принятия решений по назначению антибиотиков в клинических условиях. Сывороточный уровень прокальцитонина обычно не использовался в условиях настоящего исследования, поэтому невозможно оценить его значение для дифференциации бактериальной пневмонии от предполагаемой вирусной пневмонии. Сывороточный уровень прокальцитонина (PCT — serum procalcitonin) был описан как более показательный биомаркер бактериального сепсиса, чем уровень СРБ [30], в то время как другие исследователи пришли к выводу, что уровень СРБ в сыворотке является лучшим предиктором долевой консолидации и плеврального выпота, чем PCT [31].
Другие исследователи также пытались дифференцировать случаи бактериальной пневмонии от вирусной с использованием биомаркеров крови [8, 9, 10, 12, 13, 32], клинических характеристик [5, 24] или рентгенологических различий [14, 28] с умеренным успехом. Однако, насколько известно, сочетание воспалительных биомаркеров с клиническими симптомами исследовали редко. Авторы настоящего исследования обнаружили, что по сравнению с использованием только высокого уровня СРБ (не ниже 72 мг/л), комбинация высокого уровня СРБ и лихорадки или отсутствия ринореи улучшает специфичность и PPV с небольшой потерей чувствительности, что повышает точность диагностики.
Респираторные бактерии часто выявляют в носоглотке здоровых бессимптомных детей, но их редко находят в обычно стерильных зонах локализации, таких как кровь и плевральная жидкость. Кроме того, считается, что гнойные плевриты имеют бактериальное происхождение, даже если бактерии не могут быть обнаружены. Респираторные вирусы обычно выявляются в носоглотке детей с вирусными пневмониями, но могут также обнаруживаться у здоровых детей [16, 33, 34]. В отсутствие каких-либо общепринятых стандартных микробиологических анализов для дифференциации бактериальных, вирусных и смешанных инфекций авторы настоящего исследования классифицировали случаи на основании того, были ли они с высокой вероятностью бактериальными (подтвержденными), наиболее вероятно вирусными (предполагаемыми) или принадлежали к другим видам пневмонии, о чем сделан вывод на основе обнаружения бактерий в стерильных зонах, респираторных вирусов в носоглотке, или отсутствия тех и других результатов. Этот прагматический подход к классификации отражает ограничения существующих методов, отсюда, вероятно, происходят ошибки в классификации. Предыдущие исследования, в которых случаи пневмонии классифицировали как бактериальные или вирусные, были в большей степени ограничены из-за более низких показателей обнаружения патогенных микроорганизмов и использования менее чувствительных анализов [8, 9, 12, 14, 26]. Преимущество настоящего исследования заключается в том, что спектр протестированных патогенных микроорганизмов охватывал практически все основные виды бактерий и вирусов, связанные с детской пневмонией, которые выявляли с применением чувствительных молекулярных методик.
Настоящее исследование имело ряд ограничений. Хотя между случаями подтвержденной бактериальной, предполагаемой вирусной и другими видами пневмоний были явные различия, вполне вероятно, что в некоторых из последних групп также присутствовали бактериальные пневмонии или смешанные инфекции, поскольку в их случаях обнаружены респираторные бактерии в мазках из носоглотки (но не в крови или плевральной жидкости). Следует отметить различия между случаями предполагаемой вирусной пневмонии и других видов пневмонии; в последних реже встречались ринорея и тахипноэ, что говорит о том, что они могут включать более высокую долю бактериальных инфекций, чем группа предполагаемой вирусной пневмонии. В половине всех случаев имело место предшествующее воздействие антибиотиков на момент включения в исследование, что могло повлиять на естественное развитие признаков и симптомов, а также на уровни биомаркеров и чувствительность бактериальной культуры. Образцы мокроты часто используют для диагностики внебольничной пневмонии у взрослых, но сбор мокроты у детей является сложной задачей, поэтому исследования показали ограниченную практическую ценность мокроты в качестве диагностического инструмента при пневмонии [35].
Выводы
Эмпирическое назначение антибиотиков остается краеугольным камнем лечения пневмонии при отсутствии эффективной диагностики в месте оказания медицинской помощи при дифференциации бактериальной инфекции от вирусной. Многим детям с вирусной пневмонией продолжат назначать антибиотики, не оказывающие положительного воздействия. Раннее надежное выявление вирусной пневмонии или раннее исключение бактериальной пневмонии может снизить применение ненужной терапии антибиотиками, тем самым снижая риск возникновения устойчивости к антибиотикам [36]. Несмотря на то что авторы настоящего исследования не смогли определить одиночный биомаркер или клинический признак, который можно было бы использовать для уверенной дифференциации бактериальной пневмонии от вирусной пневмонии, полученные результаты предполагают, что может быть целесообразным применение более сложных алгоритмов, которые включают ряд клинических и микробиологических признаков, уровни воспалительных биомаркеров или рентгенологические факторы, для усовершенствования диагностики пневмонии и улучшения адресности терапии.
Таблица S1. Распределение респираторных бактерий в мазке из носоглотки (МНГ) детей с подтвержденной бактериальной, предполагаемой вирусной или другими видами пневмонии
В таблице S1 представлено распределение четырех видов распространенных респираторных бактерий, обнаруженных с помощью ПЦР в мазке из носоглотки детей с подтвержденной бактериальной пневмонией, предполагаемой вирусной пневмонией или другими видами пневмонии. Эта таблица демонстрирует, была ли вариативность в отношении бактерий в верхних дыхательных путях и носоглотке в случаях пневмонии с поддающимися обнаружению бактериями в стерильных жидкостях организма, таких как кровь и/или плевральная жидкость в сравнении со случаями, когда в стерильных жидкостях организма не было поддающихся обнаружению бактерий, но были выявлены респираторные вирусы в носоглотке, и случаями, при которых не было выявлено ни бактерий, ни вирусов.
Таблица S2. Медианная (МКД) концентрация биомаркеров крови СРБ, лейкоцитарная формула и абсолютное количество нейтрофилов в случаях с эмпиемой, бактериемией и комбинации эмпиемы и бактериемии
В Таблице S2 показано распределение трех биомаркеров крови: уровня СРБ, лейкоцитарной формулы и абсолютного количества нейтрофилов среди случаев подтвержденной бактериальной пневмонии с эмпиемой, бактериемией, а также эмпиемой и бактериемией одновременно. Авторы настоящего исследования определили, что в случаях подтвержденной бактериальной пневмонии уровень биомаркеров в крови был выше, чем в случае предполагаемой вирусной пневмонии или других видов пневмонии (таблица 2). Кроме того, в ходе данного исследования были проанализированы случаи из группы подтвержденной бактериальной пневмонии для понимания, существует ли вариативность показателей этих биомаркеров крови среди случаев осложненной пневмонии (эмпиема), случаев с бактериемией (присутствие бактерий в крови), и случаев как с эмпиемой, так и с бактериемией.
Таблица S3: Чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительных (PPV) и отрицательных (NPV) результатов различных предельных значений уровня СРБ для дифференциации подтвержденной бактериальной пневмонии от предполагаемой вирусной и предполагаемой вирусной в комбинации с другими видами пневмонии
Таблица S3 представляет различные диагностические величины, такие как чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительных (PPV) и отрицательных (NPV) результатов для различных предельных значений уровня СРБ, для дифференциации подтвержденной бактериальной пневмонии от предполагаемой вирусной и предполагаемой вирусной в комбинации с другими видами пневмонии. Обнаружено, что по уровню СРБ возможно дифференцировать подтвержденную бактериальную пневмонию от предполагаемой вирусной и других видов пневмонии. Хотя авторы исследования нашли, что уровень СРБ не ниже 72 мг/л был оптимальной точкой отсечения (таблица 3), они дополнительно оценили диагностические значения только разных уровней СРБ, а также этих уровней в присутствии/отсутствии других клинических симптомов для понимания принципа дифференциации между подтвержденной бактериальной, вирусной и другим видом пневмонии.
Литература:
- Walker CL, Rudan I, Liu L, Nair H, Theodoratou E, Bhutta ZA, et al. Global burden of childhood pneumonia and diarrhoea. Lancet. 2013;381(9875):1405–16.View ArticleGoogle Scholar
- Burgner D, Richmond P. The burden of pneumonia in children: an Australian perspective. Paediatr Respir Rev. 2005;6(2):94–100.View ArticleGoogle Scholar
- Moore H, Burgner D, Carville K, Jacoby P, Richmond P, Lehmann D. Diverging trends for lower respiratory infections in non-aboriginal and aboriginal children. J Paediatr Child Health. 2007;43(6):451–7.View ArticleGoogle Scholar
- McIntosh K. Community-acquired pneumonia in children. N Engl J Med. 2002;346(6):429–37.View ArticleGoogle Scholar
- Huijskens EG, Koopmans M, Palmen FM, van Erkel AJ, Mulder PG, Rossen JW. The value of signs and symptoms in differentiating between bacterial, viral and mixed aetiology in patients with community-acquired pneumonia. J Med Microbiol. 2014;63(Pt 3):441–52.View ArticleGoogle Scholar
- Isaacs D. Problems in determining the etiology of community-acquired childhood pneumonia. Pediatr Infect Dis J. 1989;8(3):143–8.PubMedGoogle Scholar
- Flood RG, Badik J, Aronoff SC. The utility of serum C-reactive protein in differentiating bacterial from nonbacterial pneumonia in children: a meta-analysis of 1230 children. Pediatr Infect Dis J. 2008;27(2):95–9.PubMedGoogle Scholar
- Korppi M, Heiskanen-Kosma T, Leinonen M. White blood cells, C-reactive protein and erythrocyte sedimentation rate in pneumococcal pneumonia in children. Eur Respir J. 1997;10(5):1125–9.View ArticleGoogle Scholar
- Elemraid MA, Rushton SP, Thomas MF, Spencer DA, Gennery AR, Clark JE. Utility of inflammatory markers in predicting the aetiology of pneumonia in children. Diagn Microbiol Infect Dis. 2014;79(4):458–62.View ArticleGoogle Scholar
- Higdon MM, Le T, O'Brien KL, Murdoch DR, Prosperi C, Baggett HC, et al. Association of C-Reactive Protein With Bacterial and Respiratory Syncytial Virus-Associated Pneumonia Among Children Aged <5 Years in the PERCH Study. Clin Infect Dis. 2017;64(suppl_3):S378–S86.View ArticleGoogle Scholar
- Berg AS, Inchley CS, Fjaerli HO, Leegaard TM, Lindbaek M, Nakstad B. Clinical features and inflammatory markers in pediatric pneumonia: a prospective study. Eur J Pediatr. 2017;176(5):629–38.View ArticleGoogle Scholar
- Heiskanen-Kosma T, Korppi M. Serum C-reactive protein cannot differentiate bacterial and viral aetiology of community-acquired pneumonia in children in primary healthcare settings. Scand J Infect Dis. 2000;32(4):399–402.View ArticleGoogle Scholar
- Korppi M. Non-specific host response markers in the differentiation between pneumococcal and viral pneumonia: what is the most accurate combination? Pediatr Int. 2004;46(5):545–50.View ArticleGoogle Scholar
- Virkki R, Juven T, Rikalainen H, Svedstrom E, Mertsola J, Ruuskanen O. Differentiation of bacterial and viral pneumonia in children. Thorax. 2002;57(5):438–41.View ArticleGoogle Scholar
- Berg AS, Inchley CS, Aase A, Fjaerli HO, Bull R, Aaberge I, et al. Etiology of pneumonia in a pediatric population with high pneumococcal vaccine coverage: a prospective study. Pediatr Infect Dis J. 2016;35(3):e69–75.View ArticleGoogle Scholar
- Jain S, Williams DJ, Arnold SR, Ampofo K, Bramley AM, Reed C, et al. Community-acquired pneumonia requiring hospitalization among U.S. children. N Engl J Med. 2015;372(9):835–45.View ArticleGoogle Scholar
- Bhuiyan MU, Snelling TL, West R, Lang J, Rahman T, Borland ML, et al. Role of viral and bacterial pathogens in causing pneumonia among Western Australian children: a case-control study protocol. BMJ Open. 2018;8(3):e020646.View ArticleGoogle Scholar
- Cherian T, Mulholland EK, Carlin JB, Ostensen H, Amin R, de Campo M, et al. Standardized interpretation of paediatric chest radiographs for the diagnosis of pneumonia in epidemiological studies. Bull World Health Organ. 2005;83(5):353–9.PubMedPubMed CentralGoogle Scholar
- World Health Organization (WHO). Manual for the Laboratory Identification and Antimicrobial Susceptibility Testing of Bacterial Pathogens of Public Health Importance in the Developing World. 2003.Google Scholar
- World Health Organization (WHO). The mangement of acute respiratory infections in children: practical guidelines for outpatient care. 1995.Google Scholar
- Reed C, Madhi SA, Klugman KP, Kuwanda L, Ortiz JR, Finelli L, et al. Development of the respiratory index of severity in children (RISC) score among young children with respiratory infections in South Africa. PLoS One. 2012;7(1):e27793.View ArticleGoogle Scholar
- Carter JV, Pan J, Rai SN, Galandiuk S. ROC-ing along: evaluation and interpretation of receiver operating characteristic curves. Surgery. 2016;159(6):1638–45.View ArticleGoogle Scholar
- Youden WJ. Index for rating diagnostic tests. Cancer. 1950;3(1):32–5.View ArticleGoogle Scholar
- Korppi M, Don M, Valent F, Canciani M. The value of clinical features in differentiating between viral, pneumococcal and atypical bacterial pneumonia in children. Acta Paediatr. 2008;97(7):943–7.View ArticleGoogle Scholar
- Ruuskanen O, Lahti E, Jennings LC, Murdoch DR. Viral pneumonia. Lancet. 2011;377(9773):1264–75.View ArticleGoogle Scholar
- Juven T, Ruuskanen O, Mertsola J. Symptoms and signs of community-acquired pneumonia in children. Scand J Prim Health Care. 2003;21(1):52–6.View ArticleGoogle Scholar
- Wei L, Liu W, Zhang XA, Liu EM, Wo Y, Cowling BJ, et al. Detection of viral and bacterial pathogens in hospitalized children with acute respiratory illnesses, Chongqing, 2009-2013. Medicine (Baltimore). 2015;94(16):e742.View ArticleGoogle Scholar
- Korppi M, Kiekara O, Heiskanen-Kosma T, Soimakallio S. Comparison of radiological findings and microbial aetiology of childhood pneumonia. Acta Paediatr. 1993;82(4):360–3.View ArticleGoogle Scholar
- O'Grady KA, Torzilo PJ, Frawley K, Chang AB. The radiological diagnosis of pneumonia in children. Pneumonia. 2014;5:38–51.View ArticleGoogle Scholar
- Simon L, Gauvin F, Amre DK, Saint-Louis P, Lacroix J. Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial infection: a systematic review and meta-analysis. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2004;39(2):206–17.View ArticleGoogle Scholar
- Agnello L, Bellia C, Di Gangi M, Lo Sasso B, Calvaruso L, Bivona G, et al. Utility of serum procalcitonin and C-reactive protein in severity assessment of community-acquired pneumonia in children. Clin Biochem. 2016;49(1):47–50.View ArticleGoogle Scholar
- Fan RR, Howard LM, Griffin MR, Edwards KM, Zhu Y, Williams JV, et al. Nasopharyngeal pneumococcal density and evolution of acute respiratory illnesses in young children, Peru, 2009-2011. Emerg Infect Dis. 2016;22(11):1996–9.View ArticleGoogle Scholar
- Rhedin S, Lindstrand A, Hjelmgren A, Ryd-Rinder M, Ohrmalm L, Tolfvenstam T, et al. Respiratory viruses associated with community-acquired pneumonia in children: matched case-control study. Thorax. 2015;70(9):847–53.View ArticleGoogle Scholar
- Clark JE. Determining the microbiological cause of a chest infection. Arch Dis Child. 2015;100(2):193–7.View ArticleGoogle Scholar
- Murdoch DR, Morpeth SC, Hammitt LL, Driscoll AJ, Watson NL, Baggett HC, et al. The Diagnostic Utility of Induced Sputum Microscopy and Culture in Childhood Pneumonia. Clin Infect Dis. 2017;64(suppl_3):S280–S8.View ArticleGoogle Scholar
- World Health Organization (WHO). Global antimicrobial resistance surveillance system (GLASS) report: early implementation 2016-2017. 2017.Google Scholar
