European Journal of Clinical Nutrition (2023) 77:710–730.
doi.org
Micronutrient supplementation interventions in preconception and pregnant women at increased risk of developing pre-eclampsia: a systematic review and meta-analysis
Sowmiya Gunabalasingam, Daniele De Almeida Lima Slizys, Ola Quotah, Laura Magee, Sara L. White, Jessica Rigutto-Farebrother, Lucilla Poston, Kathryn V. Dalrymple, Angela C. Flynn
Вмешательства по поводу приема добавок питательных микроэлементов беременными женщинами с повышенным риском развития преэклампсии: систематический обзор и метаанализ
Общая информация
Преэклампсия определяется как высокое артериальное давление после 20-й недели беременности, связанное с одним или несколькими из следующих симптомов: протеинурия, мультисистемная дисфункция органов беременной или плацентарная дисфункция. Преэклампсия затрагивает около 2-8% беременностей во всем мире, при этом примерно 10-15% прямых материнских смертей связаны с преэклампсией и эклампсией.
Патофизиология преэклампсии до конца не изучена, и это расстройство проявляется в виде клинического синдрома с широким спектром действия. Ранняя преэклампсия, как правило, рассматривается как патология плацентации, в то время как поздняя преэклампсия чаще связывается с рядом взаимосвязанных факторов, включая нормальное старение плаценты и генетическую предрасположенность к сердечно-сосудистым и метаболическим заболеваниям. Патологическая функция плаценты неоднократно ассоциировалась с окислительным стрессом.
В нескольких систематических обзорах оценивалось влияние отдельных и множественных питательных микроэлементов на риск развития преэклампсии. Было показано, что высокие дозы добавок кальция эффективны в снижении риска преэклампсии, особенно у женщин с низким потреблением кальция с пищей и с ограниченными доказательствами влияния добавок, принимаемых в низких дозах. В недавнем общем обзоре сообщалось, что добавки витамина D уменьшают риск преэклампсии, в то время как эффективность приема добавок железа, фолиевой кислоты или антиоксидантов, витаминов С и/или Е ограничена или отсутствует. Несмотря на то что магний используется для лечения преэклампсии и эклампсии, предыдущие обзоры не смогли установить эффект добавок магния. Аналогичным образом, во многих обзорах нет информации об установленном эффекте добавок цинка. Растет интерес к роли добавок с несколькими питательными микроэлементами (MMS) и их потенциальной пользе для беременных женщин, особенно в странах с низким уровнем дохода, где у женщин может наблюдаться дефицит более одного питательного микроэлемента. Метаанализ 28 РКИ показал, что, несмотря на данные обсервационных когортных исследований, сообщающих о снижении риска преэклампсии после MMS, эффект отсутствовал.
Вмешательства могут быть ориентированы на женщин с более специфическим риском неблагоприятных исходов беременности. В нескольких исследованиях использовалось прогностическое моделирование для выявления женщин, наиболее склонных к развитию преэклампсии. В недавнем независимом долгосрочном исследовании родителей и детей Avon использовались регулярно собираемые данные для прогнозирования риска преэклампсии у 12 996 женщин.
В исследовании сочетались характеристики беременности матери на ранних сроках (включая начальное среднее артериальное давление [MAP]) с многократно измеренными показателями MAP, собранными на сроке беременности 20-36 недель. Авторы обнаружили, что артериальное давление, зарегистрированное на 28-й неделе беременности, улучшило идентификацию женщин, у которых в дальнейшем разовьется преэклампсия. В других когортах клинические факторы риска часто сочетались с биомаркерами и методами визуализации, такими как допплерография маточных артерий, зарегистрированная в первом триместре. Многофакторные модели прогнозирования, подобные этой, часто демонстрируют лучшую эффективность при прогнозировании преэклампсии с ранним началом. Применение прогностического моделирования в контексте профилактических вмешательств с назначением микроэлементов при преэклампсии может дать представление об эффективности прогностических факторов и алгоритмов в клинической практике.
Насколько нам известно, обзора исследований, где использовались бы инструменты прогнозирования для стратификации вмешательств, направленных на уменьшение преэклампсии, пока еще не было. Существует необходимость в оценке вмешательств, использующих добавки микроэлементов у женщин с выявленным высоким риском развития преэклампсии. Кроме того, существует недостаток данных о влиянии микронутриентных вмешательств до беременности на развитие преэклампсии. Поскольку система здравоохранения отдает предпочтение первичной профилактике, важно оценить вмешательства по приему добавок до беременности на предмет развития преэклампсии.
Наконец, в немногих обзорах сообщается об эффекте добавок микроэлементов у женщин с различной степенью тяжести преэклампсии, которые были идентифицированы как группы высокого риска, что может позволить создать более адаптированные и персонализированные профилактические подходы в будущем.
Общая цель этого обзора состояла в том, чтобы оценить РКИ приема добавок микроэлементов (монопрепаратов и мультидобавок микроэлементов) до беременности и/или во время беременности для профилактики преэклампсии у женщин, отнесенных к группе высокого риска. Дополнительная цель включала изучение влияния вмешательства на различные степени тяжести течения преэклампсии у женщин из группы высокого риска.
Метод
Систематический обзор был проведен с использованием рекомендаций PRISMA. В электронных базах данных MEDLINE, EMBASE и Кокрановском центральном регистре контролируемых испытаний был проведен поиск соответствующей литературы и исследований, отвечающих критериям отбора, которые были определены в соответствии с заранее определенными параметрами. Был проведен метаанализ рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) для изучения влияния добавок микроэлементов на преэклампсию у женщин из группы высокого риска.
Обсуждение
Этот обзор был направлен на оценку влияния добавок микроэлементов на развитие преэклампсии у женщин с высоким риском. Наши результаты показали более низкую частоту преэклампсии при приеме добавок кальция и витамина D. Не было выявлено влияния добавок питательных микроэлементов на тяжелую преэклампсию. Обзор был ограничен исследованиями, не имеющими достаточных возможностей для выявления различий в преэклампсии.
Ранее сообщалось, что добавки кальция снижают риск преэклампсии, причем наибольший эффект наблюдается у женщин с диетой с низким содержанием кальция, однако дозы кальция значительно варьировали в разных исследованиях – от 500 мг/сут до 2000 мг/сут. Механизм в значительной степени неизвестен. Однако предполагается, что кальций снижает артериальное давление, а также может уменьшать активацию эндотелия сосудов. Наши результаты подтверждают использование кальция у женщин с низким потреблением пищи для снижения преэклампсии при наличии ее высокого риска, однако исследования имели небольшой размер выборки. Различия между исследованиями, начиная от различных диагностических критериев и заканчивая различиями в размере выборки, подчеркивают необходимость проведения более мощных и крупномасштабных исследований, чтобы установить, когда и как добавки кальция могут быть наиболее эффективными для женщин с высоким риском развития преэклампсии.
Однако исследования добавок витамина D показали небольшое снижение риска преэклампсии в исследованиях с небольшим размером выборки. В предыдущих обзорах сообщалось об отсутствии последовательных доказательств пользы добавок витамина D и его роли в профилактике преэклампсии, добавляя, что несоответствия в сообщении о сроках и продолжительности вмешательства еще не были должным образом устранены. Наши результаты у женщин из группы высокого риска подтверждают это, хотя в некоторых исследованиях отсутствует ясность в отношении компонентов вмешательства и сроков беременности во время вмешательства, что подчеркивает необходимость дальнейших исследований у женщин с более высоким риском и улучшения отчетности в клинических испытаниях.
Наблюдалась несколько более низкая частота преэклампсии при приеме антиоксидантов (витаминов С и Е), однако доверительный интервал включал ноль, а неблагоприятные исходы, такие как низкая масса тела при рождении, были выше в группе вмешательства. В предыдущих обзорах сообщалось об отсутствии пользы от приема добавок витаминов С и Е при преэклампсии у женщин из группы общего риска, однако в странах с низким и средним уровнем дохода протективный эффект может наблюдаться. В этом обзоре представлены некоторые доказательства того, что добавки витаминов С и Е способны снизить преэклампсию у женщин с более высоким риском на 4%, в том числе в странах с низким и средним уровнем дохода, однако вторичные исходы были неблагоприятными, включая более высокий уровень случаев недостаточного веса при рождении у младенцев в группе вмешательства. Известно, что окислительный стресс играет ключевую роль в проявлении таких состояний, как преэклампсия, и альтернативные методы обращения вспять окислительного стресса или плохого антиоксидантного статуса, возможно, заслуживают дальнейшего изучения у женщин с более высоким риском.
В этом обзоре не было обнаружено доказательств пользы добавок фолиевой кислоты для снижения риска развития преэклампсии. В недавнем обзоре обсервационных исследований 2018 года сообщалось, что для снижения риска развития преэклампсии во время беременности, возможно, фолиевая кислота более эффективна в сочетании с поливитаминами. Тем не менее, РКИ, оценивающие влияние фолиевой кислоты на развитие преэклампсии, немногочисленны, с противоречивыми данными об оптимальных дозировках и о том, лучше ли ее принимать отдельно или в сочетании с другими микроэлементами, что указывает на необходимость дальнейших исследований у женщин, отнесенных к группе высокого риска. Для выяснения роли фолиевой кислоты в профилактике преэклампсии необходимы надлежащим образом разработанные РКИ, которые охватывают как сравнение дозировки фолиевой кислоты, так и стратификацию участников по высокому и низкому риску.
Ограниченное число исследований посвящено влиянию магния. Кроме того, в нескольких исследованиях оценивали эффекты добавок MMS со значительными вариациями в комбинации микроэлементов, используемых в каждом испытании. В обзоре 2019 года сообщалось об улучшении показателей случаев преждевременных родов, низкой массы тела при рождении при приеме MMS вместе с железом и фолиевой кислотой. Однако влияние MMS на преэклампсию до сих пор неясно. Необходимы исследования более высокого качества для оценки потенциальной пользы MMS для профилактики преэклампсии с акцентом на поиск наиболее эффективной комбинации микроэлементов. В этом обзоре мы не нашли каких-либо исследований, оценивающих эффективность цинка.
Специфические классификации преэклампсии были представлены в 11 исследованиях. Не было выявлено влияния добавок питательных микроэлементов на тяжелую преэклампсию. Адаптация питательных микроэлементов и их дозировок к прогнозируемой тяжести преэклампсии может быть существенно полезней, чем общие профилактические подходы. В связи с отсутствием обзоров, оценивающих влияние добавок микроэлементов на различные классификации преэклампсии, будущие исследования преэклампсии и ее различных степеней тяжести, наряду с дальнейшим изучением связанных с ней прогностических факторов, могли бы послужить основой для стратегий первичной профилактики для улучшения охраны материнства.
В исследованиях, включенных в этот обзор, использовался широкий спектр прогностических факторов при поступлении в исследование. Из восьми исследований с положительными результатами в пяти использовали преэклампсию в анамнезе для выявления женщин с высоким риском, в то время как в двух исследованиях использовали положительный Rallover test в дополнение к другому прогностическому фактору, а в остальных исследованиях применяли положительный тест на чувствительность к ангиотензину. Преэклампсия в анамнезе была наиболее распространенным фактором, используемым для отбора участников при включении в исследование, при этом очень немногие исследования использовали комбинацию факторов риска. Прогностические факторы оказались наиболее эффективными при сочетании с использованием материнских характеристик, биомаркеров и других переменных, таких как допплерография сосудов матки. Например, новый алгоритм скрининга в первом триместре, сочетающий MAP, допплерографию сосудов матки и циркулирующие уровни фактора роста плаценты (PIGF) для прогнозирования преждевременной преэклампсии, имеет истинно положительную частоту 82%, что почти в два раза превышает показатель выявления в соответствии с рекомендациями Национального института здравоохранения и совершенствования медицинской помощи Великобритании (NICE), которые используют только клинические факторы. Во многих исследованиях этого обзора, возможно, было полезно использовать прогностические модели, которые используют комбинацию конкретных переменных и могут предлагать более высокую прогностическую способность. Поскольку в этом обзоре нет ни одного исследования, использующего валидированную модель прогнозирования для выявления женщин с высоким риском, а также отсутствуют проверенные алгоритмы прогнозирования, в будущих исследованиях для оценки влияния вмешательств по приему добавок микроэлементов у женщин с высоким риском развития преэклампсии можно было бы использовать проверенные прогностические модели при отборе участников.
Испытания, включенные в этот обзор, также различались по другим аспектам дизайна исследования и представления результатов. В дополнение к различиям в выявлении женщин из группы высокого риска наблюдалась вариабельность критериев отбора, при этом в одно испытание были включены женщины с другими сопутствующими заболеваниями, например, заболеванием почек. Кроме того, в некоторых исследованиях сообщали о диагностических критериях тяжелой преэклампсии, а в некоторых — нет, в то время как в других исследованиях не сообщали о диагностических критериях для какой-либо классификации преэклампсии. Отсутствовала отчетность по статистической методологии, в частности, по включению в анализ искажающих переменных. В нескольких испытаниях не было четко указано, были ли скорректированы искажающие переменные. У тех, кто это сделал, наиболее распространенными искажающими факторами с поправкой были возраст матери и ИМТ. Комплаентность во всех исследованиях варьировала от умеренной до высокой, при этом в большинстве исследований использовалось количество таблеток, в то время как Zheng et al. использовали уровни гомоцистеина в плазме крови в качестве метода демонстрации потенциального искажающего эффекта комплаенса на исход преэклампсии. Данные о соблюдении режима не были представлены в нескольких исследованиях, в то время как в разных исследованиях также наблюдались различия в частоте, дозировке и сроках приема добавок, в то время как гестационный возраст на момент вмешательства часто не сообщался.
Два исследования начались в период до зачатия. Известно, что кальций оказывает положительное влияние на снижение риска преэклампсии, начиная с 20 недель беременности, однако наши результаты свидетельствуют о том, что добавки кальция до этого момента не обязательно могут быть эффективными, как показано в исследовании Hofmeyr et al. С другой стороны, Zheng et al. сообщили, что прием фолиевой кислоты с момента зачатия до родов может эффективно снизить риск тяжелой преэклампсии. Добавки микроэлементов также могут быть эффективными в течение разной продолжительности и в разные моменты времени, что может быть изучено в будущих исследованиях для дальнейшего выяснения эффекта этих приема микроэлементов. Тем не менее, осторожность крайне необходима, поскольку наши результаты показывают, что некоторые микроэлементы, особенно витамины С и Е, не являются полностью безвредными.
Заключение
Это исследование показало небольшое влияние кальция и витамина D на профилактику преэклампсии у женщин, у которых был выявлен более высокий риск развития этого состояния. Обзор был ограничен включением исследований с небольшим размером выборки. Была очевидна значительная гетерогенность между исследованиями, а также методологическая вариативность. Более качественные крупномасштабные рандомизированные исследования кальция и витамина D, использование прогностического моделирования, в частности, в различные моменты времени до и во время беременности, могут быть полезны для оценки эффективности вмешательства в виде добавок микроэлементов для профилактики преэклампсии у женщин из группы высокого риска.
