Влияние эрадикации Helicobacter pylori на микробиоту желудка человека: систематический обзор и метаанализ

Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. 2022; 12: 899248.

doi.org

Effect of Helicobacter Pylori Eradication on Human Gastric Microbiota: A Systematic Review and Meta-Analysis

Yang Guo, Xue-Shan Cao, Guan-Yi Guo, Meng-Ge Zhou, Bo Yu

Влияние эрадикации Helicobacter pylori на микробиоту желудка человека: систематический обзор и метаанализ

Инфекция Helicobacter pylori (H. pylori) является существенным фактором риска развития рака желудка (РЖ), который остается третьей по значимости причиной смертности, связанной с раком, в мире. H. pylori была классифицирована Международным агентством по изучению рака (МАИР) Всемирной организации здравоохранения как канцероген I типа. Эрадикационная терапия H. pylori эффективна в снижении риска развития РЖ и предраковых поражений. Соответственно, эрадикация H. pylori была рекомендована МАИР в качестве эффективной стратегии профилактики РЖ.

H. pylori играет решающую роль в развитии РЖ. Инфекция H. pylori может привести к хроническому воспалению слизистой оболочки желудка и последующим гистопатологическим изменениям в эпителии желудка, способствуя возникновению предраковых поражений. Тем не менее, другие микроорганизмы также могут вносить свой вклад в канцерогенез желудка. Согласно исследованиям на животных с использованием трансгенных мышей с гипергастринемией инсулин-гастрин (INS-GAS), поражения желудка развиваются дольше у стерильных мышей INS-GAS, чем у мышей с SPF INS-GAS; по сравнению с мышами, инфицированными H. pylori INS-GAS со сложной микробиотой желудка, моноассоциация H. pylori вызывала менее тяжелые поражения желудка и отсроченное развитие интраэпителиальной неоплазии желудочно-кишечного тракта. Эти результаты свидетельствуют о том, что микробы, отличные от H. pylori, и/или их взаимодействие могут способствовать поражению желудка и даже РЖ. Таким образом, важно оценить роль всей микробиоты желудка в процессе канцерогенеза.

В желудочном микробном сообществе, инфицированном H. pylori, H. pylori доминируют в микробиоте желудка, и, соответственно, формируется дисбиоз желудочной микробиоты. К основным характеристикам дисбиоза желудочной микробиоты, вызванного инфекцией H. pylori, относятся снижение микробного разнообразия, изменение структуры микробного сообщества, состава, бактериальных взаимодействий и т. д. Влияние эрадикации H. pylori на микробиоту желудка привлекает повышенное внимание, и в настоящее время проводится все больше исследований, посвященных этому вопросу, а также тому, восстанавливается ли микробиота желудка до неинфицированного статуса после эрадикации. Сообщалось о противоречивых выводах. Рекомендуемые стратегии эрадикации H. pylori включают традиционную четырехкратную терапию висмутом, сопутствующую четырехкратную терапию без висмута, тройную терапию ингибитором протонной помпы (ИПП) и т. д. Оценка влияния различных стратегий эрадикации H. pylori на микробиоту желудка ограничена. Поэтому имеет смысл обобщить имеющуюся литературу для понимания влияния эрадикации H. pylori на микробиоту желудка.

В настоящем исследовании мы изучили влияние успешной эрадикации H. pylori на микробиоту желудка человека в краткосрочной и долгосрочной перспективе с использованием метода систематического обзора и метаанализа. Наши результаты могут дать новое представление о роли H. pylori и всей микробиоты желудка в процессе канцерогенеза.

В ноябре 2021 года провели систематический поиск на основе трех баз данных (PubMed, EMBASE и Web of Science). Дополнительные статьи также были найдены путем рассмотрения ссылок, приведенных во включенных статьях. В исследование были включены исследования на людях, в которых сообщалось об изменениях в микробиоте желудка после успешной эрадикации H. pylori.

В исследовании оценивалось влияние успешной эрадикации H. pylori на микробиоту желудка человека с помощью систематического обзора и метаанализа. В целом, не наблюдалось существенных различий между типами терапии (четырехкратная терапия vs трехкратная терапия) и периодом наблюдения (краткосрочное и долгосрочное). Было обнаружено, что альфа-разнообразие увеличивалось в краткосрочной перспективе и сохранялось в долгосрочной перспективе. Микробный состав изменялся после эрадикации; Таксоны, связанные с H. pylori, были истощены, а желудочные обычно доминантные комменсалы были обогащены. Что касается функций, то пути, связанные с размножением бактерий, подавляются, а пути, связанные с нормальной функцией желудка, улучшаются. Сходные тенденции изменения микробиоты желудка наблюдались как при четырехкратной, так и при трехкратной терапии. Что касается того, может ли эрадикация восстановить микробиоту желудка до состояния, аналогичного неинфицированным людям, результаты оказались спорными.

H. pylori является критическим патогеном для РЖ и была классифицирована МАИР как канцероген I типа. H. pylori колонизирует желудок и становится преобладающим микроорганизмом в составе микробиоты желудка после инфицирования, что приводит к дисбиозу микробиоты желудка. В результате снижается микробное разнообразие, которое общепризнанно является важным маркером микробного дисбиоза. Кроме того, РЖ и предраковые поражения желудка также демонстрируют снижение разнообразия желудочной микробиоты. Наше исследование показало, что эрадикация H. pylori может успешно увеличить альфа-разнообразие как при четырехкратной, так и при трехкратной терапии; также наблюдалось долгосрочное сохранение повышенного разнообразия. Этот метаанализ альфа-разнообразия является первым, где сообщается о подробных изменениях альфа-разнообразия микробиоты желудка после эрадикации H. pylori. Кроме того, значительные различия в бета-разнообразии наблюдались и после эрадикации H. pylori. Эти результаты подразумевают, что эрадикация H. pylori может обратить вспять воздействие, т. е. снижение альфа-разнообразия и т.д., инфекции H. pylori на микробное разнообразие.

Желудок человека когда-то считался стерильным органом из-за присутствия в нем кислоты, однако открытие H. pylori и других микробов, идентифицированных в желудке, изменило это представление. Согласно измерениям с использованием методов, не зависящих от культуры, здоровый желудок человека имеет уникальный состав микробиоты, включающий основные микробы Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Fusobacteria, Proteobacteria и т. д. После заражения H. pylori в желудке преобладает H. pylori, а численность другой бактериальной флоры резко снижается. Соответственно, присутствие H. pylori уменьшает обычно доминирующие комменсалы в желудке. Что касается состава микробиоты желудка после эрадикации H. pylori, наше исследование показывает, что таксоны, связанные с H. pylori, на разных уровнях были истощены, а обычно доминирующие в желудке комменсалы были обогащены (такие как Firmicutes, Bacteroides, Actinobacteria и т. д.). Кроме того, в желудочной микробиоте при РЖ и предраковых поражениях желудка наблюдалось снижение обычно доминантных комменсалов желудка, что указывает на то, что снижение обычно доминантных комменсалов желудка может быть фактором риска развития РЖ. Было подтверждено, что эрадикация H. pylori может снизить риск РЖ. После того, как H. pylori была ликвидирована, количество обычно доминирующих комменсалов в желудке увеличилось, что может способствовать снижению риска РЖ. Тем не менее, имеющиеся исследования, оценивающие микробиоту, связанную с канцерогенезом желудка, представляют собой исследования типа случай-контроль с относительно небольшим размером выборки. Необходимы дальнейшие крупные когортные исследования с долгосрочным наблюдением, которые оценивают связь между обычно доминирующими комменсалами желудка и риском РЖ.

Что касается взаимодействия между микробами желудочной микробиоты, то H. pylori имеет отрицательное взаимодействие с другими микробами, положительно взаимодействующие друг с другом. Во время развития поражения желудка наблюдалось увеличение интенсивности взаимодействия желудочной микробиоты с прогрессированием заболевания. Исследование INS-GAS на мышах показало, что мыши с INS-GAS со сложной микробиотой желудка имели более тяжелые поражения желудка и раннее начало желудочно-кишечной интраэпителиальной неоплазии. Эти результаты подразумевают, что более сильное взаимодействие с микробиотой желудка может быть фактором, влияющим на канцерогенез в желудке.

В настоящем исследовании было обнаружено, что пути, связанные с размножением бактерий, подавляются, а пути, связанные с нормальной функцией желудка, улучшаются с точки зрения бактериальной функции. Подавление путей размножения бактерий, таких как бактериальный хемотаксис, соответствовали удалению H. pylori с помощью эрадикационной терапии. Примечательно, что инфекция H. pylori вызывает подавление секреции желудочной кислоты, и секреция желудочной кислоты может восстановиться после эрадикации. Экспрессия мРНК H/K-АТФазы в желудке заметно восстановилась после эрадикации H. pylori, что позволяет предположить, что восстановление экспрессии H/K-АТФазы может иметь решающее значение для восстановления секреции желудочной кислоты. Эти результаты показывают, что эрадикация H. pylori способствует восстановлению нормальных функций желудка.

Еще один вопрос, вызывающий обеспокоенность: восстановится ли микробиота желудка после эрадикации до неинфицированного состояния. Основываясь на доступной литературе, включенной в настоящее исследование, результаты оставались противоречивыми во всех исследованиях. Разница между противоречивыми результатами может быть объяснена различиями в популяции исследования, методах сбора образцов, методах секвенирования и т.д. Для решения этой проблемы необходимы дальнейшие хорошо спланированные исследования.