Пол и тромболитическая терапия у пациентов с инсультом и дислипидемией

Авторское право © 2019, Brice Blum, Leah Wormack, Mason Holtel, Alexandria Penwell, Shyyon Lari, Brittany Walker, Thomas I. Nathaniel ( doi.org)

Перевод на русский язык научной статьи осуществлен в соответствии с условиями открытой лицензии Creative Commons Attributions (CC BY) ( Creative Commons — Attribution 4.0 International — CC BY 4.0)

Брайс Блюм, Лия Уормак, Мейсон Холтель, Александрия Пенвелл, Шьён Лари, Бриттани Уокер, Томас И. Натаниэль
BMC Women's Health2019 19:11

Аннотация

Введение

При отсутствии лечения дислипидемия приводит к значительному повышению риска возникновения инсульта и связанного с ним летального исхода у мужчин по сравнению с женщинами. При проведении лечения риск в равной степени снижается у представителей обоих полов, хотя мужчины характеризуются более высокой степенью снижения риска летального исхода. Вопрос наличия гендерных различий в критериях исключения для применения рекомбинантных тканевых активаторов плазминогена (ртАП) или тромболитической терапии у пациентов с острым ишемическим инсультом и дислипидемией еще предстоит изучить.

Метод

Авторы исследования выявили гендерные различия в исключающих факторах риска у пациентов с инсультом и дислипидемией, данные которых получены из реестра пациентов с инсультом. Анализ проводился с использованием клинических и демографических переменных. В рамках однофакторного анализа проведено сравнение группы пациентов, получавших терапию рекомбинантными тканевыми активаторами плазминогена (ртАП), и группы пациентов, не получавших ртАП. Для определения демографических и клинических факторов, связанных с критериями включения и исключения для терапии ртАП, проведен множественный регрессионный анализ всей группы пациентов с инсультом и дислипидемией, а также подгрупп пациентов мужского и женского пола. Анализ регрессионной модели проведен с помощью критерия Хосмера-Лемешоу в целях получения точного общего процента классификации. Значимые взаимодействия и мультиколлинеарность между независимыми переменными изучены с помощью увеличивающих дисперсию факторов.

Результаты

Всего для анализа отобрано 769 пациентов с острым ишемическим инсультом и дислипидемией. 325 пациентов получали ртАП. Из 444 пациентов, не получавших данную терапию, 54,30% пациентов – женщины, 45,72% пациентов – мужчины. По результатам скорректированного анализа терапия ртАП чаще не назначалась пациенткам старшего возраста (ОШ = 1,024, 95% ДИ, 1,001–1,047, P < 0,05) со стенозом сонных артерий (ОШ = 7,063, 95% ДИ, 1,506–33,134, P < 0,05) и инсультом в анамнезе (ОШ = 1,978, 95% ДИ, 1,136–3,442, P < 0,05). Также терапия ртАП чаще не назначалась пациентам-мужчинам с фибрилляцией предсердий (ОШ = 2,053, 95% ДИ, 1,059–3,978, P = 0,033), стенозом сонных артерий (ОШ = 2,400, 95% ДИ, 1,062–5,424, P = 0,035) и инсультом в анамнезе (ОШ = 1,785, 95% ДИ, 1,063–2,998, P = 0,028).

Вывод

Несмотря на то что пациенты мужского и женского пола с инсультом и дислипидемией характеризуются определенными сходствами с точки зрения клинических факторов риска, обуславливающих неназначение терапии ртАП, между данными группами пациентов также существуют и различия. Даже после корректировки влияния искажающих факторов результаты исследования показывают, что терапия ртАП вероятнее всего не будет назначена пациенткам старшего возраста с инсультом и дислипидемией. Предстоящие исследования должны сконцентрироваться на методах целевого воздействия и управления выявленными клиническими факторами риска в целях совершенствования способов применения ртАП для лечения пациенток старшего возраста с острым ишемическим инсультом и дислипидемией.

Ключевые слова

• Острый ишемический инсульт
• Дислипидемия
• Пол
• Рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (ртАП)
• Исключение

Введение

К настоящему времени гендерным различиям в клинических факторах риска у пациентов с острым ишемическим инсультом посвящено несколько научных работ [1, 2, 3, 4, 5]. Результаты исследований свидетельствуют о том, что для женщин характерно развитие острого ишемического инсульта в более позднем возрасте, и прогноз такого состояния для них хуже по сравнению с мужчинами [6]. Женщины, у которых развивается ишемический инсульт, характеризуются более высокими показателями гипертензии и фибрилляции предсердий [7, 8, 9], в то время как мужчины чаще являются курильщиками и страдают от дислипидемии, ишемической болезни сердца и стеноза сонных артерий [5, 10, 11]. Встречаемость факторов риска растет с увеличением возраста пациентов с инсультом, что приводит к относительному увеличению риска для пожилых пациентов обоих полов с инсультом [12, 13, 14]. Известно, что пациентки с инсультом страдают от более тяжелых симптомов и характеризуются меньшей степенью вероятности восстановления всех функций, плохими результатами лечения и общим снижением качества жизни по сравнению с пациентами-мужчинами с инсультом [15, 16, 17, 18]. Более того, женщины чаще страдают от фибрилляции предсердий [19] и гипертензии [20], в то время как мужчины – от застойной сердечной недостаточности и диабета [21]. Данные результаты исследований свидетельствуют о наличии гендерных различий с точки зрения симптомов инсульта и клинического анамнеза.

Дислипидемия представляет собой значительный фактор риска возникновения острого ишемического инсульта [22, 23, 24, 25]. Неконтролируемое изменение уровней липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и общего холестерина (ОХ) связано с развитием острого ишемического инсульта [26]. Известно, что дислипидемия повышает риск возникновения инсульта у мужчин в связи с экспрессией эстрогенов [27, 28]. В организме молодых женщин эстроген выполняет нейропротективную функцию, однако в ходе исследований не выявлено каких-либо различий с точки зрения риска возникновения инсульта между мужчинами и женщинами старшего возраста с наличием дислипидемии в качестве фактора риска [29, 30]. Не исключается, что возрастные сопутствующие заболевания, часто встречающиеся у пожилых пациентов с инсультом [31], могут ухудшать результаты лечения у пожилых пациентов с дислипидемией. При отсутствии лечения дислипидемия повышает риск возникновения инсульта и связанного с ним летального исхода в большей степени у мужчин по сравнению с женщинами [32]. Терапия статинами приводит к сопоставимому снижению риска у пациентов, хотя мужчины характеризуются более высокой степенью снижения риска летального исхода по сравнению с женщинами [33, 34]. Однако не ясно, характерны ли существующие гендерные различия для критериев назначения и неназначения ртАП в отношении пациентов с инсультом и дислипидемией.

Что касается населения в целом, при отсутствии лечения острый ишемический инсульт приводит к более тяжелым последствиям у женщин по сравнению с мужчинами [5, 8, 35]. Однако при лечении острого ишемического инсульта с помощью ртАП гендерные различия с точки зрения результатов терапии исчезают. Это позволяет вынести предположение о том, что женщины характеризуются более устойчивым ответом на тромболитическую терапию по сравнению с мужчинами [36, 37, 38]. В настоящее время отсутствует четкое понимание гендерных различий в подгруппе пациентов с дислипидемией и острым ишемическим инсультом вне зависимости от назначения терапии ртАП. Если тромболитическая терапия является более эффективной среди пациенток с дислипидемией и инсультом, существует вероятность диспропорционального распределения клинических факторов риска между пациентами мужского и женского пола с инсультом и дислипидемией. В частности, ртАП не назначаются большей части пациентов-мужчин или большей части пациентов-женщин. Авторы настоящего исследования, проведя анализ данной гипотезы в группе пациентов женского пола с дислипидемией и острым ишемическим инсультом, сравнили полученные результаты с показателями у пациентов-мужчин с дислипидемией и острым ишемическим инсультом. Во-первых, авторы исследования описали клинические факторы риска у пациентов с острым ишемическим инсультом и дислипидемией, получавших и не получавших ртАП. Во-вторых, проведен анализ эффектов демографических и клинических факторов риска, оказывающих влияние на назначение ртАП пациентам с ишемическим инсультом и дислипидемией. Результаты настоящего исследования помогут определить клинические факторы риска, воздействие на которые может устранить гендерные различия и повысить эффективность применения ртАП при лечении пациентов с острым ишемическим инсультом и дислипидемией.

Методы

Сбор данных

Авторы исследования получили ретроспективные данные из реестра пациентов, обратившихся в медицинские учреждения системы здравоохранения города Гринвилл (GHS) по поводу острого ишемического инсульта в период с 1 января 2010 г. по 30 июня 2016 г. Реестр инсульта системы GHS обменивается данными с системой Get with The Guidelines (GWTG)–Stroke, национальным реестром инсульта Американской ассоциации по изучению заболеваний сердца и Американской ассоциации по изучению инсульта. Реестр GHS описан в рамках предшествующих исследований [13, 18, 39, 40, 41, 42, 43]. Вся информация, включая данные нейровизуализации, изучалась клиническим врачом, определившим соответствие пациентов клиническому описанию случая острого инсульта. Нарушения относились к категориям ишемического инсульта, транзиторной ишемической атаки, внутричерепного кровоизлияния или субарахноидального кровоизлияния в соответствии с описаниями инсульта из «Классификации цереброваскулярных заболеваний», версия III [44]. Медсестра инсультной бригады определила и обобщила демографические данные и клинические переменные пациентов, использованные в рамках исследования. Факторы риска инсульта определены при помощи оценки задокументированных сведений об анамнезе заболевания, полученных при обращении пациентов в отделение инсульта системы GHS. Собранные сведения включали в себя демографические данные (возраст и пол), дату поступления, информацию о лекарственных препаратах, клинический диагноз, информацию о догоспитальной медицинской помощи, амбулаторном статусе пациентов до инсульта и после него, проведенных в условиях стационара процедурах, ранее перенесенных заболеваниях и клинических решениях о назначении или неназначении ртАП. Также собраны сведения о потенциальных противопоказаниях, истории болезни, характеристиках симптомов инсульта, физиологическом статусе и отказе пациентов от терапии ртАП. Во время сбора данных проводились тщательные проверки качества в рамках установленного протокола в целях обеспечения высокого качества данных и исключения ряда ошибок, в том числе в части интерпретации, кодирования и ввода данных. Данное исследование одобрено этическим комитетом системы здравоохранения города Гринвилл в 2017 году. Работа представляет собой анализ ретроспективных данных. Из них удалена идентифицирующая пациентов информация. Пациенты не принимали участия в данном исследовании, в связи с чем отсутствовала необходимость получать согласие на участие.

Анализ данных

Проведен однофакторный анализ демографических и клинических характеристик пациентов мужского и женского пола с инсультом и дислипидемией, получавших и не получавших ртАП. Сравнения между пациентами мужского и женского пола проходили с помощью двустороннего t-критерия Стьюдента для дискретных числовых переменных независимых выборок. Категориальные переменные анализировались с помощью критерия хи-квадрат. После анализа гендерных различий между пациентами, получавшими ртАП, и пациентами, не получавшими ртАП, проведен последующий многофакторный анализ. Авторами исследования применен метод бинарной логистической регрессии для определения клинических факторов, связанных с неназначением ртАП. В рамках модели регрессии терапия ртАП использовалась в качестве зависимой переменной. Помимо этого, в модель регрессии для всей группы пациентов с инсультом и дислипидемией в качестве основной независимой переменной включался пол пациентов, в то время как анализ подгрупп пациентов мужского и женского пола в рамках модели регрессии проводился раздельно. Несмотря на то что дислипидемия стала критерием включения в модель, она могла и не появиться в окончательной модели пошаговой регрессии в случае отсутствия сильной связи с зависимой переменной для соответствия критериям пошагового рассмотрения. В рамках настоящего анализа прогностические переменные для каждой модели логистической регрессии выбраны по методу пошаговой регрессии, и переменные со значением P < 0,01 оставались в модели. Затем проведен анализ модели бинарной логистической регрессии с помощью критерия Хосмера-Лемешоу. Оценка мультиколлинеарности и значимых взаимосвязей между независимыми переменными выполнена с помощью увеличивающих дисперсию факторов. Все статистические анализы проведены с помощью программного обеспечения SPSS Statistics, версия 24. Для определения значимости использовались значения p на уровне менее 0,05.

Результаты

В целом, в выборку исследования включены 769 пациентов с инсультом и дислипидемией (Таблица 1). Как показано в таблице 1, ртАП чаще не назначались женщинам (P = 0,006) по сравнению с мужчинами с инсультом и дислипидемией. Характеристики пациентов с инсультом и дислипидемией в зависимости от статуса назначения ртАП и пола представлены в таблице 2. ртАП чаще не назначались женщинам (P = 0,002) по сравнению с мужчинами. Женщины, которые не получали ртАП, были старше (73,6 ± 12,7 против 69,9 ± 12,7), имели более высокую оценку по шкале инсульта Национального института здоровья (НИЗ) (P = 0,002), характеризовались более высоким средним риском летального исхода по шкале GWTG (P = 0,046) и реже страдали от ишемической болезни сердца (0,017) по сравнению с пациентами-мужчинами с инсультом и дислипидемией.

Таблица 1. Демографические и клинические характеристики пациентов с острым ишемическим инсультом и дислипидемией

Таблица 2. Демографические и клинические характеристики пациентов с острым ишемическим инсультом и дислипидемией со стратификацией по получению терапии ртАП и полу

После проведения многомерного регрессионного анализа всей группы пациентов с инсультом и дислипидемией (таблица 3) шесть переменных связаны с ртАП: фибрилляция предсердий в анамнезе (ОШ = 1,807, 95% ДИ, 1,140–2,862, P = 0,012), пол (ОШ = 1,675, 95% ДИ, 1,192–2,354, P = 0,003), инсульт в анамнезе (ОШ = 1,847, 95% ДИ, 1,276–2,673, P = 0,001) и стеноз сонных артерий (ОШ = 3,030, 95% ДИ, 1,540–5,960, P = 0,001) в значительной мере ассоциировались с неназначением ртАП, в то время как применение антиагрегантов (ОШ = 0,539, 95% ДИ, 0,310–0,938, P = 0,029) и балл по шкале инсульта НИЗ (ОШ = 0,882, 95% ДИ, 0,832–0,936, P = 0,001) в значительной мере ассоциировались с назначением ртАП для лечения пациентов с инсультом и дислипидемией.

Таблица 3. Факторы, связанные с ртАП, в группе пациентов с дислипидемией и инсультом в целом

Затем для более пристального изучения группы пациентов мужского пола с инсультом и дислипидемией авторы исследования провели скорректированный анализ (Таблица 4). В ходе него установлено, что такие факторы, как фибрилляция предсердий в анамнезе (ОШ = 2,053, 95% ДИ,1,059–3,978, P = 0,033), стеноз сонных артерий в анамнезе (ОШ = 2,400, 95% ДИ, 1,062–5,424, P = 0,035) и инсульт в анамнезе (ОШ = 1,785, 95% ДИ, 1,063–2,998, P = 0,028) в значительной мере ассоциируются с неназначением ртАП. Даже после проведения корректировки по вмешивающимся переменным оценка по шкале инсульта НИЗ (ОШ = 0,879, 95% ДИ, 0,805–0,959, P = < 0,004) и применение антигипертензивных препаратов (ОШ = 0,534, 95% ДИ, 0,301–0,948, P = 0,032) продолжали оказывать значительное влияние на назначение ртАП данным пациентам. При проведении скорректированного анализа в группе пациентов женского пола с инсультом и дислипидемией (Таблица 5) установлено, что оценка по шкале инсульта НИЗ (ОШ = 0,887, 95% ДИ, 0,815–0,965, P = 0,005) и применение антигипертензивных препаратов (ОШ = 0,347, 95% ДИ, 0,144–0,836, P = 0,018) ассоциируются с назначением ртАП. ртАП с большей долей вероятности не назначались пациенткам с инсультом и дислипидемией более пожилого возраста (ОШ = 1,024, 95% ДИ, 1,001–1,047, P = 0,043), со стенозом сонных артерий (ОШ = 7,063, 95% ДИ, 1,506–33,134, P = 0,013) или инсультом в анамнезе (ОШ = 1,978, 95% ДИ, 1,136–3,442, P = 0,016).

Таблица 4. Факторы, связанные с ртАП, в группе пациентов-мужчин с дислипидемией и инсультом

Таблица 5. Факторы, связанные с ртАП, в группе пациенток с дислипидемией и инсультом

Обсуждение

Гендерные различия, наблюдаемые среди пациентов с инсультом, являются многофакторными. Они обусловлены генетическими, демографическими и клиническими факторами. Например, риск возникновения инсульта выше у женщин [9, 34]. В группе пациентов, матери которых перенесли инсульт, риск возникновения инсульта у женщин также выше по сравнению с мужчинами [34]. Результаты нескольких исследований свидетельствуют о гендерных различиях с точки зрения возникновения, течения лечения и наблюдения за инсультом [9, 34, 35]. Например, известно, что для женщин характерна более высокая частота возникновения инсульта (3% против 1,6%) и более тяжелые последствия, осложненные сопутствующими заболеваниями [36, 37]. Таким образом, получение представления о предварительных (до начала лечения) демографических и клинических переменных, обуславливающих гендерные различия, могло бы помочь устранить гендерные диспропорции с точки зрения лечения и улучшить результаты лечения у пациентов с инсультом вне зависимости от пола.

В ходе проведения однофакторного анализа авторы исследования установили, что число предварительных (до начала лечения) переменных пациентов у мужчин и женщин, не получавших ртАП, различалось незначительно. Данные переменные включают в себя гипертензию, фибрилляцию предсердий, ранее перенесенный инсульт, дислипидемию, ранее перенесенную транзиторную ишемическую атаку, застойную сердечную недостаточность, заболевание периферических сосудов, стеноз сонных артерий, курение в анамнезе, диабет, применение антигипертензивных препаратов, антиагрегантов, препаратов для снижения уровня холестерина, препаратов для лечения диабета и индекс массы тела. Однако по сравнению с пациентами-мужчинами с дислипидемией и инсультом женщинам чаще не назначали ртАП в связи с более высоким баллом по шкале инсульта НИЗ и более высоким риском летального исхода по шкале GWTG и реже не назначали ртАП в связи с ишемической болезнью сердца. Более того, пациенты мужского и женского пола с дислипидемией и инсультом значительно различались с точки зрения возраста. Это позволяет предположить, что нескорректированные гендерные различия с точки зрения терапии ртАП могут быть маскированы возрастом.

После проведения корректировки, учитывающей влияние возраста и клинических факторов риска во всей группе пациентов с инсультом и дислипидемией, установлено, что ртАП чаще не назначались пациенткам с инсультом и дислипидемией. Более того, ртАП не назначались пациентам со стенозом сонных артерий, инсультом и фибрилляцией предсердий в анамнезе. Даже после проведения корректировки неназначение ртАП в общей выборке в значительной мере ассоциировалось с женским полом. Влияние возраста исчезало после проведения корректировки, в то время как гендер выступал в роли значимого фактора неназначения ртАП. Данные результаты позволяют вынести предположение о том, что женский пол отражает различия в клинических факторах риска при принятии решений о назначении ртАП, вследствие чего тяжелые сопутствующие заболевания в значительной мере обуславливают неназначение ртАП пациенткам с инсультом и дислипидемией.

В группе пациентов мужского пола с инсультом и дислипидемией влияние возраста и пола исчезает после проведения скорректированного анализа. ртАП обычно не назначают мужчинам с фибрилляцией предсердий, стенозом сонных артерий и инсультом в анамнезе. Что касается скорректированной модели для пациенток, ртАП с большей степенью вероятности не назначают женщинам старшего возраста, женщинам со стенозом сонных артерий или проходящим лечение ранее перенесенного инсульта. Скорректированный анализ не устранил влияние возраста в группе пациенток с инсультом и дислипидемией; это позволяет предположить, что ртАП чаще не назначают женщинам более пожилого возраста по сравнению с мужчинами. Большая часть предварительных (до начала лечения) переменных, определенных в данном исследовании, наблюдались в предшествующих исследованиях [1, 2, 3, 4, 38, 39]. В настоящем исследовании установлено, что в группе пациентов, получавших ртАП, женщины оказались старше мужчин (70,4 лет против 66,5 лет), данный результат соответствует выводам других работ [40, 41]. Более того, результаты исследования показывают, что в группе пациентов, не получавших ртАП, женщины также были старше мужчин (73,6 лет против 69,9 лет). Согласно результатам настоящего исследования, ртАП с большей долей вероятности не назначались женщинам и мужчинам с инсультом и дислипидемией в связи со стенозом сонных артерий, в то время как в других исследованиях установлено, что женщины чаще страдали от стеноза сонных артерий [42, 43, 44]. Кроме того, результаты других исследований свидетельствуют о том, что мужчинам часто не назначают ртАП в связи с ранее перенесенным инсультом [45, 46]. Авторы настоящего исследования установили, что ртАП могут не назначаться как мужчинам, так и женщинам в связи с фибрилляцией предсердий, в то время как результаты других работ демонстрируют, что от фибрилляции предсердий чаще страдали женщины [42, 43, 44].

В рамках настоящего исследования проведение скорректированного анализа не устранило влияния возраста и пола среди пациенток более пожилого возраста с дислипидемией и инсультом, преобладавших в выборке исследования. Такой результат позволяет предположить непосредственную связь женского пола в группе пациентов с дислипидемией и инсультом с более пожилым возрастом (70 лет), стенозом сонных артерий и инсультом в анамнезе. Вероятно, женский пол не обладает достаточной мощностью объема выборки для исключения назначения ртАП среди более молодых (70 лет) пациенток с дислипидемией и инсультом. С наблюдаемым влиянием фактора пола в группе пожилых пациентов с инсультом связано множество факторов, включая влияние кардиомиопатии у женщин, особенно пожилого возраста [47]. У мужчин и женщин за контроль над реакцией на ртАП отвечают разные гены [48].

Помимо этого, у мужчин и женщин различаются гормональные реакции, обеспечивающие гиперкоагуляцию [45]. Данный фактор может обуславливать предрасположенность женщин к инсульту. В рамках настоящего исследования существующие наблюдения в отношении пола, инсульта и тромболитической терапии выведены на новый уровень благодаря оценке влияния фактора пола на неназначение ртАП пациентам с дислипидемией и инсультом. Результаты исследования показывают, что гендерные различия связаны не только с генетическими, но и клиническими факторами риска, возраст также оказывает значительное влияние в данном случае. Более эффективный подход к ведению пожилых пациентов с инсультом и дислипидемией мог бы повысить эффективность применения ртАП и улучшить результаты лечения инсульта. Таким образом, изучение методов лечения дислипидемии может способствовать улучшению результатов терапии ртАП у пациентов с острым ишемическим инсультом.

Настоящее исследование характеризуется следующими ограничениями: отсутствуют данные о методах лечения дислипидемии после возникновения инсульта, данное исследование является ретроспективным и одноцентровым, что затрудняет экстраполяцию результатов исследования на другие центры. Кроме того, ретроспективные исследования характеризуются тенденцией к появлению ошибки выборки, так как данные не проходят рандомизацию. Важным вкладом настоящего исследования в существующую литературу, посвященную неврологии инсульта, является вывод о том, что пол как фактор риска инсульта при дислипидемии тесно связан с возрастом и клиническими факторами риска, включая стеноз сонных артерий и ранее перенесенный инсульт.

Вывод

В рамках настоящего исследования получены дополнительные сведения, представляющие высокую значимость для понимания обусловленных полом причин неназначения ртАП пациентам с острым ишемическим инсультом и дислипидемией. Результаты исследования свидетельствуют о том, что нельзя недооценивать значимость пола и возраста как факторов риска инсульта при дислипидемии.

Список использованной литературы

1. Melnikov S, Itzhaki M, Koton S. Age-group and gender differences in stroke knowledge in an Israeli Jewish adult population. J Cardiovasc Nurs. 2018;33(1):55–61. PubMedViewArticleGoogle Scholar
2. Shantha GPS, Mentias A, Bhise V, Kumar A, Rasmussen T, Adams C, Chaikriangkrai K, Mohsen A, Alqasrawi M, Sigurdsson G, et al. Gender differences in the trends of hospitalizations for acute stroke among patients with atrial fibrillation in the United States: 2005 to 2014. Am J Cardiol. 2017;120(9):1541–8. PubMedViewArticleGoogle Scholar
3. Tolibova N, Vakhabova N. Gender differences in stroke subtypes, severity, risk factors, and outcomes among elderly patients with acute ischemic stroke in Uzbekistan. J Neurol Sci. 2017;381:377. Google Scholar
4. Zrelak PA. Gender differences in symptom perception and care-seeking behavior in acute stroke. Stroke. 2018;49:18–42. Google Scholar
5. Giralt D, Domingues-Montanari S, Mendioroz M, Ortega L, Maisterra O, Perea-Gainza M, Delgado P, Rosell A, Montaner J. The gender gap in stroke: a meta-analysis. Acta Neurol Scand. 2012;125(2):83–90. PubMedViewArticleGoogle Scholar
6. Gibson CL. Cerebral ischemic stroke: is gender important? J Cereb Blood Flow Metab. 2013;33(9):1355–61. PubMedPubMedCentralViewArticleGoogle Scholar
7. Tsadok MA, Jackevicius CA, Rahme E, Humphries KH, Behlouli H, Pilote L. Sex differences in stroke risk among older patients with recently diagnosed atrial fibrillation. JAMA. 2012;307(18):1952–8. ViewArticleGoogle Scholar
8. Hsieh FI, Chiou HY. Stroke: morbidity, risk factors, and Care in Taiwan. J Stroke. 2014;16(2):59–64. PubMedPubMedCentralViewArticleGoogle Scholar
9. Yu CS, An ZP, Zhao WJ, Wang WJ, Gao CL, Liu SF, Wang JH, Wu JL. Sex differences in stroke subtypes, severity, risk factors, and outcomes among elderly patients with acute ischemic stroke. Front Aging Neurosci. 2015;7:174. PubMedPubMedCentralViewArticleGoogle Scholar
10. Hart CL, Hole DJ, Smith GD. Comparison of risk factors for stroke incidence and stroke mortality in 20 years of follow-up in men and women in the Renfrew/Paisley study in Scotland. Stroke. 2000;31(8):1893–6. PubMedViewArticleGoogle Scholar
11. Li B, Wang T, Lou YZ, Guo XF, Gu HF, Zhu YX, Ning XJ, Wang JH, Tu J. Sex differences in outcomes and associated risk factors after acute ischemic stroke in elderly patients: a prospective follow-up study. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2015;24(10):2277–84. PubMedViewArticleGoogle Scholar
12. Foerch C, Ghandehari K, Xu GL, Kaul S. Exploring gender distribution in patients with acute stroke: a multi-national approach. J Res Med Sci. 2013;18(1):10–6. PubMedPubMedCentralGoogle Scholar
13. Fredwall M, Sternberg S, Blackhurst D, Lee A, Leacock R, Nathaniel TI. Gender differences in exclusion criteria for recombinant tissue-type plasminogen activator. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2016;25(11):2569–74. ViewArticleGoogle Scholar
14. Park TH, Ko Y, Lee SJ, Lee KB, Lee J, Han MK, Park JM, Kim DE, Cho YJ, Hong KS, et al. Gender differences in the age-stratified prevalence of risk factors in Korean ischemic stroke patients: a nationwide stroke registry-based cross-sectional study. Int J Stroke. 2014;9(6):759–65. PubMedViewArticleGoogle Scholar
15. Wang DR, Liu JF, Liu M, Lu CZ, Brainin M, Zhang JY. Patterns of stroke Between University hospitals and nonuniversity hospitals in mainland China: prospective multicenter hospital-based registry study. World Neurosurg. 2017;98:258–65. PubMedViewArticleGoogle Scholar
16. Andrew NE, Srikanth V. Sex differences in stroke outcomes a case for better health care for older women. Neurology. 2018;90(22):995–6. PubMedViewArticleGoogle Scholar
17. Li OL, Silver FL, Lichtman J, Fang JM, Stamplecoski M, Wengle RS, Kapral MK. Sex differences in the presentation, care, and outcomes of transient ischemic attack results from the Ontario stroke registry. Stroke. 2016;47(1):255–7. PubMedViewArticleGoogle Scholar
18. Gainey J, Brechtel L, Konklin S, Madeline E, Lowther E, Blum B, Nathaniel IT. In a stroke cohort with incident hypertension; are more women than men likely to be excluded from recombinant tissue-type plasminogen activator (rtPA)? J Neurol Sci. 2018;387(15):139–46. ViewArticleGoogle Scholar
19. Karp DN, Wolff CS, Wiebe DJ, Branas CC, Carr BG, Mullen MT. Reassessing the Stroke Belt using small area spatial statistics to identify clusters of high stroke mortality in the United States. Stroke. 2016;47(7):1939–42. PubMedPubMedCentralViewArticleGoogle Scholar
20. Di Carlo A, Lamassa M, Baldereschi M, Pracucci G, Basile AM, Wolfe CDA, Giroud M, Rudd A, Ghetti A, Inzitari D, et al. Sex differences in the clinical presentation, resource use, and 3-month outcome of acute stroke in Europe - data from a multicenter multinational hospital-based registry. Stroke. 2003;34(5):1114–9. PubMedViewArticleGoogle Scholar
21. Kapral MK, Fang JM, Hill MD, Silver F, Richards J, Jaigobin C, Cheung AM. Rcsn Sex differences in stroke care and outcomes - results from the registry of the Canadian stroke network. Stroke. 2005;36(4):809–14.PubMedView ArticleGoogle Scholar
22. Lee DH, Choi YJ, Han IB, Hong JB, Do Han K, Choi JM, Sohn S. Association of ischemic stroke with ankylosing spondylitis: a nationwide longitudinal cohort study. Acta Neurochir. 2018;160(5):949–55.PubMedView ArticleGoogle Scholar
23. Liu D, Zhao ZY, Wang AX, Ge SQ, Wang H, Zhang XY, Sun Q, Cao WJ, Sun M, Wu LJ, et al. Ischemic stroke is associated with the pro-inflammatory potential of N-glycosylated immunoglobulin G. J Neuroinflammation. 2018;15:123.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
24. Tziomalos K, Athyros VG, Karagiannis A, Mikhailidis DP. Dyslipidemia as a risk factor for ischemic stroke. Curr Top Med Chem. 2009;9(14):1291–7.PubMedView ArticleGoogle Scholar
25. Xu T, Zhang JT, Yang M, Zhang H, Liu WQ, Kong Y, Xu T, Zhang YH. Dyslipidemia and outcome in patients with acute ischemic stroke. Biomed Environ Sci. 2014;27(2):106–10.PubMedGoogle Scholar
26. Gofman JW, Lindgren F, Elliott H, Mantz W, Hewitt J, Strisower B, Herring V. The role of lipids and lipoproteins in atherosclerosis. Science. 1950;111(2877):166.PubMedView ArticleGoogle Scholar
27. Jover-Mengual T, Castello-Ruiz M, Torregrosa G, Burguete MC, Lopez-Morales MA, Jurado-Rodriguez A, Aliena A, Jorques M, Alborch E, Salom JB. Mechanisms involved in the neuroprotective effects of the selective estrogen receptor modulator, BAZEDOXIFENE IN ACUTE ISCHEMIC STROKE. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2015;117:21.Google Scholar
28. Koellhoffer EC, McCullough LD. The effects of estrogen in ischemic stroke. Transl Stroke Res. 2013;4(4):390–401.PubMedView ArticleGoogle Scholar
29. Sheikh HU, Pavlovic J, Loder E, Burch R. Risk of stroke associated with use of estrogen containing contraceptives in women with migraine: a systematic review. Headache. 2018;58(1):5–21.PubMedView ArticleGoogle Scholar
30. Hurn PD, Macrae IM. Estrogen as a neuroprotectant in stroke. J Cereb Blood Flow Metab. 2000;20(4):631–52.PubMedView ArticleGoogle Scholar
31. Senoo K, An Y, Ogawa H, Lane DA, Wolff A, Shantsila E, Akao M, Lip GYH. Stroke and death in elderly patients with atrial fibrillation in Japan compared with the United Kingdom. Heart. 2016;102(23):1878–82.PubMedView ArticleGoogle Scholar
32. Deb P, Sharma S, Hassan KM. Pathophysiologic mechanisms of acute ischemic stroke: An overview with emphasis on therapeutic significance beyond thrombolysis. Pathophysiology. 2010;17:197–218.PubMedView ArticleGoogle Scholar
33. Amarenco P, Labreuche J, Lavallee P, Touboul PJ. Statins in stroke prevention and carotid atherosclerosis - systematic review and up-to-date meta-analysis. Stroke. 2004;35(12):2902–9.PubMedView ArticleGoogle Scholar
34. Dale KM, Coleman ДИ, Shah SA, Patel AA, Kluger J, White CM. Impact of gender on statin efficacy. Curr Med Res Opin. 2007;23(3):565–74.PubMedView ArticleGoogle Scholar
35. Smith DB, Murphy P, Santos P, Phillips M, Wilde M. Gender differences in the Colorado stroke registry. Stroke. 2009;40(4):1078–81.PubMedView ArticleGoogle Scholar
36. Madsen TE, Choo EK, Seigel TA, Palms D, Silver B. Lack of gender disparities in emergency department triage of acute stroke patients. West J Emerg Med. 2015;16(1):203–9.PubMedView ArticleGoogle Scholar
37. Vaartjes I, Reitsma JB, Berger-van Sijl M, Bots ML. Gender differences in mortality after hospital admission for stroke. Cerebrovasc Dis. 2009;28(6):564–71.PubMedView ArticleGoogle Scholar
38. Buijs JE, Uyttenboogaart M, Brouns R, de Keyser J, Kamphuisen PW, Luijckx GJ. The effect of age and sex on clinical outcome after intravenous recombinant tissue plasminogen activator treatment in patients with acute ischemic stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2016;25(2):312–6.PubMedView ArticleGoogle Scholar
39. Nathaniel TI, Cochran T, Chaves J, Fulmer E, Sosa C, Yi S, Fredwall M, Sternberg S, Blackhurst D, Nelson A, et al. Co-morbid conditions in use of recombinant tissue plasminogen activator (rt-PA) for the treatment of acute ischaemic stroke. Brain Inj. 2016;30(10):1261–5.View ArticleGoogle Scholar
40. Nathaniel IT, Gainey J, Blum B, Montgomery C. Clinical risk factors in thrombolysis therapy: Telestroke versus Nontelestroke. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2018;27(9):2524–33.View ArticleGoogle Scholar
41. Nathaniel TI, Gainey J, Blum B, Montgomery C, Ervin L, Madeline L. Clinical risk factors in thrombolysis therapy: Telestroke versus Nontelestroke. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2018;27(9):2524–33.View ArticleGoogle Scholar
42. Fazzone B, Morris G, Black LA, Williams JA, Leacock R, Sternberg S, Blackhurst D, Nelson A, Nathaniel IT. Exclusion and Inclusion Criteria for Thrombolytic Therapy in an Ischemic Stroke Population.e 4(2): 1112. J Neurol Disord Strok. 2016;4(2):1–5.Google Scholar
43. Gainey J, Brecthtel J, Blum B, Keels A, Madeline L, Lowther E, Nathaniel IT. Functional outcome measures of recombinant tissue plasminogen activator–treated stroke patients in the Telestroke technology. J Exp Neurosci. 2018;12:1–11.View ArticleGoogle Scholar
44. Whisnant JP, Basford JR, Bernstein EF. Special report from the National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Classification of cerebrovascular diseases III. Stroke. 1990;21(4):637–76.View ArticleGoogle Scholar
45. Roy-O'Reilly M, McCullough LD. Sex differences in stroke: the contribution of coagulation. Exp Neurol. 2014;259:16–27.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar