3328
07 Апреля 2021
(опубликовано в журнале The Lancet)
Резюме
Исходные данные
Мы стремились определить абсолютный риск и предикторы нарастания внутримозгового кровоизлияния, разработать и валидировать модели прогнозирования, а также оценить дополнительную ценность КТ-ангиографии.
Методы
В систематическом обзоре OVID MEDLINE с дополнительным ручным библиографическим поиском соответствующих исследований с 1 января 1970 года по 31 декабря 2015 года мы определили когорты наблюдений и рандомизированные исследования с повторными протоколами сканирования, которые включали по меньшей мере десять пациентов ...
Резюме
Исходные данные
Мы стремились определить абсолютный риск и предикторы нарастания внутримозгового кровоизлияния, разработать и валидировать модели прогнозирования, а также оценить дополнительную ценность КТ-ангиографии.
Методы
В систематическом обзоре OVID MEDLINE с дополнительным ручным библиографическим поиском соответствующих исследований с 1 января 1970 года по 31 декабря 2015 года мы определили когорты наблюдений и рандомизированные исследования с повторными протоколами сканирования, которые включали по меньшей мере десять пациентов ...
(опубликовано в журнале The Lancet)
Резюме
Исходные данные
Мы стремились определить абсолютный риск и предикторы нарастания внутримозгового кровоизлияния, разработать и валидировать модели прогнозирования, а также оценить дополнительную ценность КТ-ангиографии.
Методы
В систематическом обзоре OVID MEDLINE с дополнительным ручным библиографическим поиском соответствующих исследований с 1 января 1970 года по 31 декабря 2015 года мы определили когорты наблюдений и рандомизированные исследования с повторными протоколами сканирования, которые включали по меньшей мере десять пациентов с острым внутримозговым кровоизлиянием.
Мы искали у соответствующих авторов данные об отдельных пациентах в возрасте старше 18 лет, которым были проведены исследования головного мозга, первоначально выполненные через 0,5-5 часов и повторенные менее, чем через 6 дней после появления симптомов, у которых исходный объем внутримозгового кровоизлияния был менее 150 мл и которые не подвергались экстренному лечению, благодаря которому мог бы уменьшиться объем внутримозгового кровоизлияния. Мы оценили абсолютный риск и предикторы первоначального исхода нарастания внутримозгового кровоизлияния (определяемого как увеличение объема внутримозгового кровоизлияния > 6 мл при повторной визуализации), используя модели многопараметрической логистической регрессии в когортах валидации в четырех подгруппах пациентов, применяя иерархический подход: пациенты, не принимавшие антикоагулянтную терапию при возникновении внутримозгового кровоизлияния (которые составляли наибольшую подгруппу); пациенты, принимавшие антикоагулянтную терапию при возникновении внутримозгового кровоизлияния; пациенты из когорт, которые включали нескольких пациентов, принимавших антикоагулянтную терапию при возникновении внутримозгового кровоизлияния; и пациенты, о которых было известно как о применении антикоагулянтной терапии, так и о наличии очагов при срочной КТ-ангиографии при возникновении внутримозгового кровоизлияния.
Выводы
77 из 4191 выявленных исследований были приемлемыми для включения. В целом, 36 (47%) когорт предоставили данные о 5435 подходящих пациентах. 5076 из этих пациентов не получали антикоагулянтную терапию при появлении первых симптомов (средний возраст 67 лет, M 56–76), из которых у 1009 (20%) определялось нарастание внутримозгового кровоизлияния. Многовариантные модели пациентов с данными об использовании антиагрегантной и антикоагулянтной терапии и оценке наличия очагов кровоизлияния при КТ-ангиографии при появлении первых симптомов показали, что время от появления симптомов до исходной визуализации (отношение шансов 0 · 50, 95% ДИ 0 · 36– 0 · 70; p<0 · 0001), объем внутримозгового кровоизлияния при исходной визуализации (7 · 18, 4 · 46–11 · 60; p<0 · 0001), использование антиагрегантов (1 · 68, 1 · 06–2 · 66; p = 0 · 026), и использование антикоагулянтов (3 · 48, 1 · 96–6 · 16; p<0 · 0001) были независимыми предикторами нарастания внутримозгового кровоизлияния (индекс цитируемости 0 · 78, 95% ДИ 0 · 75-0 · 82). Добавление наличия очага при КТ-ангиографии (отношение шансов 4 · 46, 95% ДИ 2 · 95–6 · 75; р<0 · 0001) к модели увеличило индекс цитируемости на 0,05 (95% ДИ 0 · 03– 0 · 07).
Интерпретация
В этом большом метаанализе на уровне пациентов для хорошей дифференциации были приемлемы модели, использующие четыре или пять предикторов. Эти модели могли бы определять местоположение пациентов и частоту наблюдений в клинической практике, объяснять результаты лечения в предыдущих рандомизированных исследованиях и определять структуру будущих испытаний.
Доказательства, предшествовавшие данному исследованию
Мы провели систематический обзор исследований риска нарастания внутримозгового кровоизлияния и связанных с ним аспектов, опубликованных в OVID MEDLINE (с 1 января 1970 года по 31 декабря 2015 года) с использованием комплексной стратегии поиска, с ограничением поиска информации о людях, объединяя термины по теме «внутримозговое кровоизлияние» («кровоизлияние в базальные ганглии», «внутричерепное кровоизлияние», «кровоизлияние в мозг», «внутричерепное кровоизлияние, гипертоническая болезнь» и другие ключевые слова) с ключевыми словами, указывающими на нарастание («расширение», «рост», или «увеличение»), без языковых ограничений. При обновлении результатов поиска до 1 марта 2018 года мы получили информацию о пяти новых когортах, что представляет собой максимальное увеличение числа подходящих пациентов на 10% по сравнению с 36 когортами, которые предоставили данные об отдельных пациентах в этом метаанализе, однако эти новые когорты в наши анализы включены не были. Известно, что риск нарастания внутримозгового кровоизлияния наиболее высок вскоре после появления первых симптомов, но абсолютные риски в зависимости от исходного объема кровоизлияния и прошедшего времени пока неясны. В ходе исследований были выявлены несколько факторов риска, связанных с нарастанием внутримозгового кровоизлияния, но многие из них не были согласованы между исследованиями, и их прогностические значения еще предстоит определить.
Добавленная значимость данного исследования
В нашем систематическом обзоре были объединены 5435 подходящих пациентов из 36 когорт, что, насколько нам известно, является крупнейшим метаанализом на уровне пациентов для изучения абсолютного риска и предикторов нарастания внутримозгового кровоизлияния. Мы обнаружили, что риски нарастания по времени и по объему внутримозгового кровоизлияния не являлись линейными. Размер выборки позволил нам с высокой точностью смоделировать эти ассоциации, а также построить и валидировать модели с множественными переменными, скорректированные для 13 категориальных или непрерывных ковариат. Четыре предиктора (время от появления первых симптомов до исходной визуализации, объем внутримозгового кровоизлияния при исходной визуализации, использование антиагрегантов и применение антикоагулянтов) были независимыми предикторами нарастания внутримозгового кровоизлияния (индекс цитируемости 0 · 78, 95% CI 0 · 75–0 · 82). Добавление к модели информации о наличии очагов кровоизлияния на КТ-ангиографии увеличило индекс цитируемости всего на 0,05 (95% ДИ 0,03–0,07).
Включение всех имеющихся доказательств
Модели, использующие четыре или пять предикторов, которые просто анализировать, имели приемлемую или хорошую дифференцировку для прогнозирования нарастания внутримозгового кровоизлияния, которая, в свою очередь, была немного улучшена после добавления информации о наличии очагов кровоизлияния на КТ-ангиографии. Эти модели могут служить руководством для активного наблюдения за пациентами с риском клинического ухудшения, а также для интерпретации и исследования результатов лечения в рандомизированных исследованиях.
Введение
Геморрагический инсульт является причиной около 11% инсультов в странах с высоким уровнем дохода и 22% инсультов в странах с низким и средним уровнем дохода, где геморрагический инсульт является причиной 75% смертей. Спонтанное (нетравматическое) внутримозговое кровоизлияние является наиболее частым типом геморрагического инсульта и имеет худший клинический исход - почти половина пациентов умирает в течение первого месяца, а 80% выживших нуждаются в постоянном уходе.
Объем внутримозгового кровоизлияния увеличивается после разрыва сосуда, и его нарастание может продолжаться после того, как внутримозговое кровоизлияние впервые диагностируется при визуализации головного мозга. Нарастание внутримозгового кровоизлияния, как правило, связано с плохим клиническим исходом. Таким образом, сразу после подтверждения диагноза внутримозгового кровоизлияния при исследовании головного мозга точный прогноз риска его дальнейшего нарастания может помочь в целевом мониторинге пациентов, лечении и направлении в специализированные учреждения, а также разработке и интерпретации рандомизированных исследований методов лечения для ограничения нарастания внутримозгового кровоизлияния.
Двумя последовательно установленными факторами риска нарастания внутримозгового кровоизлияния являются время первого исследования головного мозга, выполненного после возникновения внутримозгового кровоизлияния, и объем внутримозгового кровоизлияния, определенный при визуализации, хотя во многих небольших наблюдательных исследованиях связь между другими потенциальными факторами риска была противоречивой. Возрос интерес к тому, является ли предиктором нарастания внутримозгового кровоизлияния очаг, выявленный при экстравазации контрастного вещества на дополнительной ангиографии во время диагностической визуализации. Существует несколько мультивариабельных моделей прогнозирования нарастания внутримозгового кровоизлияния 7, 8, 9, 10, 11, но установленные предикторы варьировали в разных моделях и некоторые из них были согласованы с КТ-ангиографией 12, которая часто бывает недоступна в странах с низким и средним уровнем дохода. Приоритетным направлением исследований было признано определение более точных предикторов нарастания внутримозгового кровоизлияния 13. Поэтому мы стремились определить риск и выявить предикторы острого нарастания внутримозгового кровоизлияния, разработать и валидировать модели прогнозирования, которые можно было бы использовать повсеместно, и оценить дополнительную значимость КТ-ангиографии.
Методы
Стратегия поиска и критерии выбора
Мы провели систематический обзор для выявления исследований нарастания внутримозгового кровоизлияния, которые позволили бы обмениваться индивидуальными данными пациента для метаанализа абсолютных рисков и предикторов нарастания внутримозгового кровоизлияния 14. Руководством по сбору и анализу данных служил предварительно заданный протокол (завершенный 20 июня 2013 г. и не зарегистрированный).
Один из авторов (JF) определил потенциально подходящие когорты, выполнив поиск в OVID MEDLINE с 1 января 1970 года по 31 декабря 2015 года, используя комплексную стратегию поиска, ручной библиографический поиск соответствующих исследований, получив доступ к данным на уровне пациентов из соответствующих групп в Виртуальном международном архиве испытаний при инсульте. Мы включали самый масштабный отчет о любой наблюдательной или рандомизированной когорте - независимо от языка публикации - если в нее были включены по меньшей мере десять подходящих пациентов с острым внутримозговым кровоизлиянием, у которых была выполнена визуализация головного мозга (с помощью КТ с или без ангиографии или МРТ) для диагностики внутримозгового кровоизлияния, и использовали предопределенный протокол для повторной визуализации (выполненный независимо от клинической необходимости), который минимизировал бы риски выбора и искажения информации о нарастании внутримозгового кровоизлияния.
Мы включали пациентов из этих групп, если они были в возрасте 18 лет или старше; имели нетравматическое внутримозговое кровоизлияние, которое, вероятно, было вызвано болезнью малых сосудов головного мозга и не было вторичным по отношению к основной структурной причине, определяемой визуализацией головного мозга; если имелись данные, полученные с помощью визуализации головного мозга, исходно через 0,5-5 ч и повторно менее, чем через 6 дней после появления первых симптомов; исходный объем внутримозгового кровоизлияния составлял менее 150 мл; и пациенты не подвергались экстренному лечению, которое могло бы уменьшить объем внутримозгового кровоизлияния (т.е. хирургической эвакуации геморрагического содержимого 15, гемостатической терапии 5 или снижению артериального давления 16). Мы исключали из обзора пациентов, если время от появления первых симптомов до исходной визуализации в часах не было известно или если данные не были включены в опубликованный отчет их когорты.
По электронной почте с последующим напоминанием мы отправили наш протокол и приглашение к сотрудничеству соответствующим авторам когорт, которые были подходящими для включения. Мы включали когорты, если соответствующие авторы исследований подтверждали пригодность своих данных и предоставляли данные на уровне пациентов о критериях приемлемости и других переменных на исходном уровне, информацию о типе и сроках исходной и повторной визуализации головного мозга, характеристиках внутримозгового кровоизлияния (локализацию, объем при первичной и повторной визуализации, наличие внутрижелудочкового кровоизлияния) и наличие очага кровоизлияния на КТ-ангиографии, если она была выполнена.
Все сотрудничающие группы были одобрены исследовательскими этическими комитетами или другими организациями, контролирующими использование данных пациентов. Когорты предоставляли только анонимные данные, поэтому ни отдельного согласия, ни специального одобрения для этого метаанализа данных отдельных пациентов не требовалось.
Анализ данных
Мы использовали отчеты включенных когорт, чтобы классифицировать их метод (ручной ABC / 2 17, автоматический или полуавтоматический планиметрический 18) измерения объема внутримозгового кровоизлияния как характеристику уровня когорты. Путем выявления исследований, которые не соответствовали нашим критериям приемлемости, не обмениваясь данными или не предоставляя сведения о достаточном количестве представляющих интерес переменных, мы оценили риск систематической ошибки в когортах. Мы проверили полноту и согласованность данных в каждой когорте и решили все несогласованные аспекты непосредственно со всеми значимыми соавторами. Для того чтобы довести до максимальных значений количество переменных, доступных для анализа во всех когортах, мы стандартизировали их формат, кодирование и единицы измерения. Мы не использовали и не запрашивали сводные данные из когорт, которые свободно не предоставляют данные на уровне пациентов.
Мы заранее указали, что основным критерием нарастания внутримозгового кровоизлияния будет увеличение объема крови между исходным уровнем и повторной визуализацией больше, чем на 6 мл; мы выбрали объем абсолютной мерой нарастания внутримозгового кровоизлияния, поскольку такие измерения, как представляется, имеют более высокие положительные прогностические значения для более тяжелых клинических исходов, чем комбинация абсолютного или относительного увеличения объема внутримозгового кровоизлияния (например, > 33%) 19. В нашем протоколе мы заранее определили переменные, которые могут быть предикторами нарастания внутримозгового кровоизлияния, исходя из их клинической значимости, вероятности того, что они будут связаны с исходом, а также надежности и точности измерения. К этим переменным мы добавили заболевания печени и наличие инсультов в анамнезе; мы также добавили наличие очага кровоизлияния на КТ-ангиографии ввиду растущего интереса к его роли в качестве предиктора с момента, когда был написан данный протокол 6. Из этих заранее определенных переменных мы выбрали потенциальные предикторы на основе их полноты и доступности во время диагностики в доступных когортах и степень, в которой их выбор доводил бы до максимальных значений общий размер выборки, доступной для анализа с несколькими переменными. Многие когорты исключали пациентов, принимавших антикоагулянтную терапию в начале заболевания, и только несколько когорт проводили КТ-ангиографию, поэтому мы применили иерархический подход к исследованию одно- и многопараметрических ассоциаций и предикторов нарастания внутримозгового кровоизлияния. Во-первых, мы проанализировали данные о пациентах, которые не принимали антикоагулянтную терапию при появлении первых симптомов внутримозгового кровоизлияния, поскольку они составляли подавляющее большинство включенных групп.
В этой совокупности данных мы исследовали связи между нарастанием внутримозгового кровоизлияния и подмножеством переменных, которые были выбраны на основе их полноты и доступности во время диагностики внутримозгового кровоизлияния в участвующих когортах. Для того чтобы исключить существенную неоднородность, мы визуально проверяли графики когорт-специфических оценок ассоциации для каждой переменной. Затем мы использовали одноэтапный подход к метаанализу для получения нескорректированных и скорректированных оценок, объединенных в когорты, с использованием моделей логистической регрессии со случайными отрезками и случайными коэффициентами. Для всех непрерывных предикторов мы использовали либо линейный период, либо, где имелись убедительные доказательства (p <0 · 01) нелинейности по шкале логарифмических коэффициентов, дробный полином. Мы описали неизменные связи между нарастанием внутримозгового кровоизлияния и двумя непрерывными переменными (время до исходной визуализации и объем внутримозгового кровоизлияния на исходном уровне) путем построения прогнозируемой вероятности нарастания внутримозгового кровоизлияния, полученной из модели в сравнении с предиктором. Для остальных непрерывных переменных мы количественно оценили нескорректированные и скорректированные ассоциации, используя отношение шансов для верхнего квартиля по сравнению с нижним квартилем на основе подобранных линейных или дробных полиномиальных членов в модели логистической регрессии. У нас был достаточный размер выборки, чтобы разделить пациентов, не получавших антикоагулянтную терапию, путем разделения когорты на две совокупности данных: одна для разработки модели прогнозирования, а другая для проверки ее эффективности. Мы провели эту временную валидацию с пациентами из более ранних когорт (1994–2007 гг.), определенными в совокупности данных развития, и пациентами из более поздних когорт (2008–2015), определенными в совокупность данных валидации. Мы выбрали подмножество потенциальных предикторов для внесения в многопараметрическую модель на основе их общей доступности в совокупности данных развития и числа пациентов с нарастанием внутримозгового кровоизлияния (во избежание сверхподгонки), без учета результатов нескорректированных и скорректированных связей между каждым предиктором и нарастанием внутримозгового кровоизлияния. Взаимодействия между другими ковариатами и данными ассоциациями не исследовались. Мы получили индекс прогнозирования нарастания внутримозгового кровоизлияния с предикторами, которые оставались в модели многопараметрической логистической регрессии после обратного исключения. Мы оценили эффективность модели прогнозирования, используя калибровочные графики прогнозируемых и наблюдаемых вероятностей, ROC-кривые и индекс цитируемости, чтобы оценить дифференциацию как в совокупности данных для разработки и валидации, так и в когортах пациентов, принимавших антикоагулянтную терапию при возникновении внутримозгового кровоизлияния.
Во-вторых, мы оценили эффективность модели прогнозирования у пациентов, принимавших антикоагулянтную терапию при возникновении внутримозгового кровоизлияния.
В-третьих, мы разделили когорты пациентов, определив отдельную когорту, включающую по крайней мере нескольких пациентов, принимавших антикоагулянтную терапию при возникновении внутримозгового кровоизлияния. При этом определили одну совокупность данных для разработки модели прогнозирования, а другую - для проверки ее эффективности (с использованием временной проверки, как описано выше). Мы рассмотрели ту же подгруппу потенциальных предикторов, что и для первой модели прогнозирования, с добавлением антикоагулянтной терапии при возникновении внутримозгового кровоизлияния. Мы получили индекс прогнозирования нарастания внутримозгового кровоизлияния и оценили его эффективность, используя те же подходы, что и для первой модели прогнозирования.
В-четвертых, в когортах, которые включали по крайней мере некоторых пациентов с данными о наличии очагов кровоизлияния по результатам КТ-ангиографии и которые включали и выделяли пациентов, принимавших антикоагулянтную терапию в начале заболевания, мы оценили, было ли наличие очагов независимо связано с нарастанием внутримозгового кровоизлияния, а также прогностическую значимость этих данных, когда они были добавлены к предикторам во второй модели прогнозирования.
Мы провели предварительный анализ чувствительности, чтобы сравнить наши результаты, используя определение нарастания внутримозгового кровоизлияния как абсолютное увеличение объема более, чем на 6 мл по сравнению с относительным увеличением более, чем на 33% объема внутримозгового кровоизлияния. Мы выполнили ретроспективный анализ чувствительности, чтобы сравнить связи между временем, прошедшим от появления первых симптомов внутримозгового кровоизлияния до исходной визуализации головного мозга и объемом внутримозгового кровоизлияния на исходной визуализации с нарастанием внутримозгового кровоизлияния в когортах с использованием ABC / 2 по сравнению с планиметрическими методами измерения объема внутримозгового кровоизлияния в когортах в более ранние или поздние периоды времени.
Анализ проводился с использованием программного обеспечения SAS версии 9.4 (Институт SAS) и Stata версии 12.1 (StataCorp).
Результаты
Мы провели скрининг 4191 исследований, идентифицированных нашим поиском, оценили 167 на соответствие критериям, пригласили 77 подходящих когорт для обмена данными и получили данные на уровне пациентов из 36 (47%) когорт 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51. В период с 1985 по 2015 гг. было обследовано 6428 пациентов с выполнением повторной томографии головного мозга после внутримозгового кровоизлияния (данные до 1984 г. не получены; рис. 1) 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55. Страны, которые были отнесены Всемирным банком к государствам с высоким доходом, включили в исследование 26 (72%) из 36 сотрудничающих когорт против 30 (73%) из 41 подходящей когорты, которые не сотрудничали. Планиметрические методы измерения объема внутримозгового кровоизлияния были использованы 19 (53%) из 36 сотрудничающих когорт по сравнению с шестью (15%) из 41 подходящей когорты, которые не сотрудничали.
Рисунок 1. Выбор исследования
После подтверждения достоверности данных из подходящих когорт и исключения пациентов, которые не отвечали критериям, мы создали совокупность данных о 5435 пациентах, из которой определили четыре группы пациентов для дальнейшего анализа: 5076 пациентов, не принимавших антикоагулянтную терапию при возникновении внутримозгового кровоизлияния, 351 пациент, принимавший антикоагулянтную терапию при возникновении внутримозгового кровоизлияния, 3550 пациентов из когорт, включающих по меньшей мере некоторых пациентов, принимавших антикоагулянтную терапию при возникновении внутримозгового кровоизлияния, и 868 пациентов, у которых как информация об антикоагулянтной терапии при возникновении внутримозгового кровоизлияния, так и наличие очага при экстренной ангиографии КТ были известны (таблица 1). Доступность потенциальных предикторов варьировала между сотрудничающими когортами, так что их общая полнота составляла 86% у пациентов, не принимавших антикоагулянтную терапию при возникновении внутримозгового кровоизлияния, 88% у пациентов, принимавших антикоагулянтную терапию при возникновении внутримозгового кровоизлияния, 89% у пациентов из когорт, которые включали по крайней мере некоторых пациентов, принимавших антикоагулянтную терапию при возникновении внутримозгового кровоизлияния, и 91% пациентов, осведомленных об антикоагулянтной терапии при возникновении внутримозгового кровоизлияния и наличием очага при экстренной КТ-ангиографии. Более 80% пациентов во всех группах была выполнена повторная визуализация в течение 48 ч после начала внутримозгового кровоизлияния, и менее чем у 2% пациентов повторную визуализацию проводили более чем через 4 дня после возникновения внутримозгового кровоизлияния.
Таблица 1. Характеристики пациентов, включенных в четыре совокупности данных для метаанализа
Оценивая две переменные с нелинейными ассоциациями, мы обнаружили, что у пациентов, не принимавших антикоагулянтную терапию при возникновении внутримозгового кровоизлияния, прогнозируемая вероятность его дальнейшего нарастания снижалась с увеличением времени от появления первых симптомов внутримозгового кровоизлияния до исходной визуализации: скорость снижения была самой значительной через 0,5–3 ч после появления первых симптомов внутримозгового кровоизлияния (рис. 2А). Прогнозируемая вероятность нарастания внутримозгового кровоизлияния увеличивалась с нарастанием его объема при исходной визуализации головного мозга и достигала пика примерно в 75 мл, при достижении которого она снижалась (график 2B). Мы стремились количественно определить связь между 17 дополнительными переменными и нарастанием внутримозгового кровоизлияния. Было представлено небольшое количество пациентов с данными по шести переменным (предшествующее внутримозговое кровоизлияние, предшествующий ишемический инсульт, болезни печени в анамнезе, чрезмерное употребление алкоголя в анамнезе, количество тромбоцитов при поступлении и оценка по шкале инсульта Национального института здравоохранения [NIHSS] при поступлении). Поэтому мы выбрали 13 из 19 переменных в качестве потенциальных предикторов для модели с несколькими переменными у пациентов, не принимавших антикоагулянтную терапию, исходя из максимизации числа рассматриваемых предикторов и максимального увеличения числа пациентов с предоставленными полными данными для всех предикторов, выбранных для включения в подмножество: время от появления первых симптомов до исходной визуализации, объем внутримозгового кровоизлияния при исходной визуализации, пол, возраст, предшествующий инсульт, гипертензия в анамнезе, сахарный диабет в анамнезе, антиагрегантная терапия при появлении первых симптомов, систолическое артериальное давление при поступлении, глюкоза крови при поступлении, оценка уровня сознания по шкале Глазго при поступлении, топография внутримозгового кровоизлияния при исходной визуализации и наличие внутрижелудочкового кровоизлияния при исходной визуализации. Все дальнейшие анализы ограничивались предоставленными полными данными пациентов об этих 13 потенциальных предикторах.
Рисунок 2. Прогнозируемая вероятность нарастания внутримозгового кровоизлияния > 6 мл
Расчеты производились на основе данных 5076 пациентов, которые не принимали антикоагулянтную терапию при появлении симптомов. (A) Прогнозируемая вероятность по времени от появления первых симптомов внутримозгового кровоизлияния до исходной визуализации, и (B) в зависимости от объема внутримозгового кровоизлияния при исходной визуализации. Сплошная линия указывает прогнозируемую вероятность, а заштрихованная область указывает 95% ДИ.
3479 пациентов, которые не принимали антикоагулянтную терапию при возникновении внутримозгового кровоизлияния, имели доступные данные для 13 предикторов. Мы разработали модель прогнозирования нарастания внутримозгового кровоизлияния, используя совокупность данных 2534 (73%) пациентов из 18 более ранних когорт (т. е. 1994–2007). Окончательную модель составили три значимых предиктора из 13 рассмотренных (таблица 2), где прогностический индекс (ПИ) определяется как со временем, измеряемым в часах, объемом, измеряемым в мл, и антитромбоцитарным числом в качестве показателя переменной для антиагрегантной терапии при возникновении внутримозгового кровоизлияния, принимая значения 1 для «да» и 0 для «нет».
Таблица 2. Многовариантные модели предикторов нарастания внутримозгового кровоизлияния > 6 мл
Эта модель прогнозирования была первой и имела хорошую калибровку, и ее дифференцировка была удовлетворительной как в совокупности данных для разработки (индекс цитируемости 0 · 75, 95% ДИ 0 · 72–0 · 77), так и во временной валидации совокупности данных 945 (27%) пациентов из шести более поздних когорт (0 · 76, 0 · 73–0 · 79). Данная модель прогнозирования, полученная при обработке данных пациентов, которые не принимали антикоагулянтную терапию при появлении первых симптомов, была недостаточной для оценки вероятности нарастания внутримозгового кровоизлияния у 351 пациента из 21 когорты, которые принимали антикоагулянтную терапию с момента появления первых симптомов, но ее дифференцировка оставалась хорошей (0 · 73, 0 · 68–0 · 79).
Мы также разработали модель прогнозирования нарастания внутримозгового кровоизлияния с использованием совокупности данных 2381 пациента из десяти когорт, в которую вошли по меньшей мере некоторые пациенты, принимавшие антикоагулянтную терапию при возникновении внутримозгового кровоизлияния. Из 13 потенциальных предикторов плюс антикоагулянтная терапия при появлении первых симптомов внутримозгового кровоизлияния четыре предиктора составили окончательную модель (таблица 2), где ИП определяется таким образом: где антикоагулянт является указывающей переменной для антикоагулянтной терапии при возникновении внутримозгового кровоизлияния, принимая значения 1 для «да» и 0 для «нет».
Эта модель прогнозирования была второй и имела хорошую калибровку, и ее дифференцировка была удовлетворительной как в совокупности данных для разработки (индекс цитируемости 0 · 75, 95% ДИ 0 · 73–0 · 78), так и в валидационной совокупности данных 895 пациентов из пяти когорт (0 · 74, 0 · 71–0 · 78).
Наконец, чтобы оценить дополнительную прогностическую ценность наличия очага кровоизлияния при КТ-ангиографии, мы оценили эффективность третьей модели прогнозирования у 837 пациентов из шести когорт с доступными данными по всем ковариатам, где ИП определяется таким образом: где очаг - индикаторная переменная для наличия очага кровоизлияния при КТ ангиографии, принимавшая значения 1 для его наличия и 0 для отсутствия.
Наличие очага кровоизлияния было сильно и независимо связано с нарастанием внутримозгового кровоизлияния (таблица 3) и улучшило индекс цитируемости модели прогнозирования на 0 · 05 (95% CI 0 · 03–0 · 07) с 0 · 78 (0 · 75–0 · 82) - 0 · 83 (0 · 80–0 · 86; рисунок 3).
Таблица 3. Многовариантные модели предикторов нарастания внутримозгового кровоизлияния > 6 мл у пациентов с оценкой наличия очага кровоизлияния при КТ-ангиографии, данными по антиагрегантной терапии и данными по применению антикоагулянтной терапии при появлении первых симптомов
Рисунок 3. ROC-кривые для прогнозируемой вероятности нарастания внутримозгового кровоизлияния > 6 мл
Данные рассчитаны на основании 837 пациентов с оценкой наличия очага кровоизлияния при КТ-ангиографии, данными по антиагрегантной терапии и данными по применению антикоагулянтной терапии при появлении первых симптомов. ROC-кривые использовали четыре предиктора (время от появления первых симптомов до исходной визуализации [ч], объем внутримозгового кровоизлияния на исходной визуализации [мл], антиагрегантную терапию при появлении первых симптомов и антикоагулянтную терапию при появлении первых симптомов) и четыре предиктора плюс наличие очага кровоизлияния при КТ-ангиографии.
Мы оценили эффективность второй и третьей моделей прогнозирования при разных пороговых значениях прогнозируемой вероятности нарастания внутримозгового кровоизлияния и обнаружили незначительное количество существенных различий в чувствительности, специфичности, положительной прогностической ценности и отрицательной прогностической ценности.
В предварительно заданном анализе чувствительности, когда мы определяли нарастание внутримозгового кровоизлияния как абсолютное увеличение объема более чем на 6 мл или относительное увеличение объема внутримозгового кровоизлияния более чем на 33% между исходной и последующей визуализацией, направление, сила и значимость скорректированных связей почти между всеми предикторами и нарастанием внутримозгового кровоизлияния остались прежними, а индекс цитируемости нашей второй модели прогнозирования улучшился с 0 · 71 (95% ДИ 0 · 67–0 · 75) до 0 · 76 (0 · 72–0 · 80) с добавлением информации по результатам КТ-ангиографии. В последующем анализе чувствительности мы не обнаружили никаких доказательств того, что риск нарастания внутримозгового кровоизлияния в зависимости от времени от появления первых симптомов до исходной визуализации или в зависимости от объема внутримозгового кровоизлияния при исходной визуализации различался в зависимости от эпохи когорты или используемого объемного метода.
Обсуждение
Этот совместный метаанализ оценил 19 ковариат в одном или нескольких анализах предикторов нарастания внутримозгового кровоизлияния по данным 5435 подходящих пациентов в 36 когортах. Мы выявили новые нелинейные связи между вероятностью нарастания внутримозгового кровоизлияния и временем как от появления первых симптомов до исходной визуализации, так и исходным объемом внутримозгового кровоизлияния. Мы показали, что только четыре предиктора, легкодоступные для определения (время от появления первых симптомов до исходной визуализации, объем внутримозгового кровоизлияния при исходной визуализации, использование антиагрегантов и применение антикоагулянтов), были независимо связаны с нарастанием внутримозгового кровоизлияния в моделях с множественными переменными, и модель прогнозирования, которую мы разработали, используя эти предикторы, не только имела хорошую калибровку и дифференцировку, но и хорошо работала в совокупности данных внешней валидации. Добавление информации о наличии очага кровоизлияния на КТ-ангиографии в эту модель прогноза дало небольшое увеличение дифференцировки.
Хотя во многих работах были исследованы нескорректированные и скорректированные связи между широким спектром клинических, гематологических, генетических, визуализирующих и фармакологических факторов и возникновением нарастания внутримозгового кровоизлияния, было разработано лишь несколько моделей прогнозирования, и используемые предикторы значительно различались 8, 9, 10, 11, 51. С 2011 года растет интерес к применению оценки очага кровоизлияния на КТ-ангиографии для прогнозирования нарастания внутримозгового кровоизлияния10, 30, но клиническая значимость небольшого увеличения дифференцировки, которым высокотехнологичная сосудистая визуализация дополняет простые клинические и визуализирующие предикторы, доступные во всем мире, неясна.
Сильными сторонами этого исследования являются большой размер выборки и доступность многих предикторов из географически различных когорт для разработки и внешней валидации моделей прогнозирования с использованием простых предикторов, которые можно использовать в любых медицинских учреждениях, а также дополнительная значимость КТ-ангиографии в странах с высоким уровнем дохода. Мы минимизировали риск отбора и информационных искажений, ограничивая право на участие в когортах, которые определяли, время повторной томографии головного мозга вскоре после начала внутримозгового кровоизлияния у всех выживших, а не в соответствии с одной лишь клинической потребностью.
Хотя наше исследование и было крупным, только половина исследователей из имеющихся когорт предоставили данные на уровне пациентов. Большинство когорт было собрано в странах с высоким уровнем дохода. Включению данных когорт в наши модели прогнозирования препятствовала нехватка данных по следующим переменным: предшествующее внутримозговое кровоизлияние, предшествующий ишемический инсульт, болезни печени в анамнезе, чрезмерное употребление алкоголя в анамнезе, количество тромбоцитов при поступлении и оценка по шкале NIHSS при поступлении. После окончания поиска литературы, который определил критерии включения в наши анализы, обновление поиска до 1 марта 2018 года выявило информацию о пяти новых когортах с участием 669 пациентов, что представляет собой увеличение на 10% по сравнению с 6428 пациентами из 36 когорт, предоставивших индивидуальные данные пациента. Тем не менее, размер выборки, которого мы достигли, позволил нам разработать и валидировать модели прогнозирования, используя большое количество доступных предикторов, не упуская никаких предикторов, которые были определены предыдущими моделями прогнозирования. Включенные когорты с данными, собранными в 1990-х годах, возможно, не использовали технологию и оцифровку массива многорядных детекторов, что могло бы повлиять на точность измерения объема внутримозгового кровоизлияния. Хотя не было никаких доказательств того, что наши результаты различались в зависимости от эпохи когорты при анализе чувствительности. 19 (53%) из 36 когорт использовали контурные методы для оценки объема внутримозгового кровоизлияния, но 17 (47%) из 36 когорт использовали метод ABC / 2 (который может незначительно переоценивать объем внутримозгового кровоизлияния 18), хотя мы не нашли никаких доказательств того, что при использовании объемного метода исследования наши результаты в анализах чувствительности отличаются. Так как эти когорты были изучены, были описаны различные новые признаки изображения (например, плотность, неравномерность, уровень жидкости, гиподинамика, остров, спутник, вихрь 56, смесь 37 и черная дыра 57), но мы не смогли оценить их, потому что они не были собраны сотрудничающими когортами, и мы не могли повторно оценить данные методов визуализации пациентов. Однако наши простые модели прогнозирования обеспечивают основу, на которой можно оценить добавленную значимость новых признаков - так, как мы сделали для оценки очага кровоизлияния на КТ-ангиографии.
Мы обнаружили, что скорость снижения вероятности нарастания внутримозгового кровоизлияния была наиболее высокой в течение 0,5–3 ч после появления первых симптомов и что прогнозируемая вероятность нарастания внутримозгового кровоизлияния достигла максимума при его объеме около 75 мл. Эти данные могут частично объяснить нейтральные результаты недавних рандомизированных исследований экстренных вмешательств, направленных на ограничение нарастания внутримозгового кровоизлияния, в которые вошли многие пациенты до или после периода наибольшего риска нарастания внутримозгового кровоизлияния, и у большинства таких пациентов определялось кровоизлияние небольшого объема с низкой вероятностью его нарастания. Например, среднее время до рандомизации после появления первых симптомов внутримозгового кровоизлияния и средний объем внутримозгового кровоизлияния составляли 3,7 ч и 13 мл в TICH2 58, 3,7 ч и 11 мл в INTERACT2 22, 3,1 ч и 10 мл в ATACH2 59, и 2,7 ч и 22–24 мл в FAST 40. В частности, наши выводы о связи между временем после появления первых симптомов внутримозгового кровоизлияния и вероятностью его нарастания подчеркивают важность чрезвычайно быстрой оценки, исследования и рандомизации в будущих испытаниях методов лечения для улучшения клинического исхода путем ограничения нарастания внутримозгового кровоизлияния.
Разработанные нами модели прогнозирования могут быть полезны в клинической практике для прогнозирования риска нарастания внутримозгового кровоизлияния, что рекомендуется при экстренной оценке острого внутримозгового кровоизлияния. Клинически значимый порог для прогнозируемой вероятности нарастания внутримозгового кровоизлияния будет варьировать в зависимости от его желаемой точности, клинических условий и будущих терапевтических достижений, так что наши модели могут помочь в определении места лечения пациентов и частоты наблюдения 60.
Авторы и ссылки
ProfRustamAl-Shahi SalmanPhDa*JosephFrantziasMScc*Robert JLeeMScb*Patrick DLydenMDdThomas W KBatteyBSeAlison MAyresBAeJoshua NGoldsteinMDfProfStephan AMayerMDgProfThorstenSteinerMDhiXiaWangPhDjProfHisatomiArimaPhDjHitoshiHasegawaMDlMakotoOishiMDlDaniel AGodoyMDmLucaMasottiMDnDarDowlatshahiPhDoDavidRodriguez-LunaPhDpProfCarlos AMolinaPhDp…HeinrichLanfermann
doi.org Get rights and content
Открытый доступ
M Edip Gurol
Risk predictors to limit neuronal loss after intracerebral haemorrhage
The Lancet Neurology, Volume 17, Issue 10, October 2018, Pages 834-836
Download PDF
Corrections
The Lancet Neurology, Volume 17, Issue 11, November 2018, Pages 933
Download PDF
M Edip Gurol
Risk predictors to limit neuronal loss after intracerebral haemorrhage
The Lancet Neurology, Volume 17, Issue 10, October 2018, Pages 834-836
Download PDF
Список литературы и ссылки
Резюме
Исходные данные
Мы стремились определить абсолютный риск и предикторы нарастания внутримозгового кровоизлияния, разработать и валидировать модели прогнозирования, а также оценить дополнительную ценность КТ-ангиографии.
Методы
В систематическом обзоре OVID MEDLINE с дополнительным ручным библиографическим поиском соответствующих исследований с 1 января 1970 года по 31 декабря 2015 года мы определили когорты наблюдений и рандомизированные исследования с повторными протоколами сканирования, которые включали по меньшей мере десять пациентов с острым внутримозговым кровоизлиянием.
Мы искали у соответствующих авторов данные об отдельных пациентах в возрасте старше 18 лет, которым были проведены исследования головного мозга, первоначально выполненные через 0,5-5 часов и повторенные менее, чем через 6 дней после появления симптомов, у которых исходный объем внутримозгового кровоизлияния был менее 150 мл и которые не подвергались экстренному лечению, благодаря которому мог бы уменьшиться объем внутримозгового кровоизлияния. Мы оценили абсолютный риск и предикторы первоначального исхода нарастания внутримозгового кровоизлияния (определяемого как увеличение объема внутримозгового кровоизлияния > 6 мл при повторной визуализации), используя модели многопараметрической логистической регрессии в когортах валидации в четырех подгруппах пациентов, применяя иерархический подход: пациенты, не принимавшие антикоагулянтную терапию при возникновении внутримозгового кровоизлияния (которые составляли наибольшую подгруппу); пациенты, принимавшие антикоагулянтную терапию при возникновении внутримозгового кровоизлияния; пациенты из когорт, которые включали нескольких пациентов, принимавших антикоагулянтную терапию при возникновении внутримозгового кровоизлияния; и пациенты, о которых было известно как о применении антикоагулянтной терапии, так и о наличии очагов при срочной КТ-ангиографии при возникновении внутримозгового кровоизлияния.
Выводы
77 из 4191 выявленных исследований были приемлемыми для включения. В целом, 36 (47%) когорт предоставили данные о 5435 подходящих пациентах. 5076 из этих пациентов не получали антикоагулянтную терапию при появлении первых симптомов (средний возраст 67 лет, M 56–76), из которых у 1009 (20%) определялось нарастание внутримозгового кровоизлияния. Многовариантные модели пациентов с данными об использовании антиагрегантной и антикоагулянтной терапии и оценке наличия очагов кровоизлияния при КТ-ангиографии при появлении первых симптомов показали, что время от появления симптомов до исходной визуализации (отношение шансов 0 · 50, 95% ДИ 0 · 36– 0 · 70; p<0 · 0001), объем внутримозгового кровоизлияния при исходной визуализации (7 · 18, 4 · 46–11 · 60; p<0 · 0001), использование антиагрегантов (1 · 68, 1 · 06–2 · 66; p = 0 · 026), и использование антикоагулянтов (3 · 48, 1 · 96–6 · 16; p<0 · 0001) были независимыми предикторами нарастания внутримозгового кровоизлияния (индекс цитируемости 0 · 78, 95% ДИ 0 · 75-0 · 82). Добавление наличия очага при КТ-ангиографии (отношение шансов 4 · 46, 95% ДИ 2 · 95–6 · 75; р<0 · 0001) к модели увеличило индекс цитируемости на 0,05 (95% ДИ 0 · 03– 0 · 07).
Интерпретация
В этом большом метаанализе на уровне пациентов для хорошей дифференциации были приемлемы модели, использующие четыре или пять предикторов. Эти модели могли бы определять местоположение пациентов и частоту наблюдений в клинической практике, объяснять результаты лечения в предыдущих рандомизированных исследованиях и определять структуру будущих испытаний.
Доказательства, предшествовавшие данному исследованию
Мы провели систематический обзор исследований риска нарастания внутримозгового кровоизлияния и связанных с ним аспектов, опубликованных в OVID MEDLINE (с 1 января 1970 года по 31 декабря 2015 года) с использованием комплексной стратегии поиска, с ограничением поиска информации о людях, объединяя термины по теме «внутримозговое кровоизлияние» («кровоизлияние в базальные ганглии», «внутричерепное кровоизлияние», «кровоизлияние в мозг», «внутричерепное кровоизлияние, гипертоническая болезнь» и другие ключевые слова) с ключевыми словами, указывающими на нарастание («расширение», «рост», или «увеличение»), без языковых ограничений. При обновлении результатов поиска до 1 марта 2018 года мы получили информацию о пяти новых когортах, что представляет собой максимальное увеличение числа подходящих пациентов на 10% по сравнению с 36 когортами, которые предоставили данные об отдельных пациентах в этом метаанализе, однако эти новые когорты в наши анализы включены не были. Известно, что риск нарастания внутримозгового кровоизлияния наиболее высок вскоре после появления первых симптомов, но абсолютные риски в зависимости от исходного объема кровоизлияния и прошедшего времени пока неясны. В ходе исследований были выявлены несколько факторов риска, связанных с нарастанием внутримозгового кровоизлияния, но многие из них не были согласованы между исследованиями, и их прогностические значения еще предстоит определить.
Добавленная значимость данного исследования
В нашем систематическом обзоре были объединены 5435 подходящих пациентов из 36 когорт, что, насколько нам известно, является крупнейшим метаанализом на уровне пациентов для изучения абсолютного риска и предикторов нарастания внутримозгового кровоизлияния. Мы обнаружили, что риски нарастания по времени и по объему внутримозгового кровоизлияния не являлись линейными. Размер выборки позволил нам с высокой точностью смоделировать эти ассоциации, а также построить и валидировать модели с множественными переменными, скорректированные для 13 категориальных или непрерывных ковариат. Четыре предиктора (время от появления первых симптомов до исходной визуализации, объем внутримозгового кровоизлияния при исходной визуализации, использование антиагрегантов и применение антикоагулянтов) были независимыми предикторами нарастания внутримозгового кровоизлияния (индекс цитируемости 0 · 78, 95% CI 0 · 75–0 · 82). Добавление к модели информации о наличии очагов кровоизлияния на КТ-ангиографии увеличило индекс цитируемости всего на 0,05 (95% ДИ 0,03–0,07).
Включение всех имеющихся доказательств
Модели, использующие четыре или пять предикторов, которые просто анализировать, имели приемлемую или хорошую дифференцировку для прогнозирования нарастания внутримозгового кровоизлияния, которая, в свою очередь, была немного улучшена после добавления информации о наличии очагов кровоизлияния на КТ-ангиографии. Эти модели могут служить руководством для активного наблюдения за пациентами с риском клинического ухудшения, а также для интерпретации и исследования результатов лечения в рандомизированных исследованиях.
Введение
Геморрагический инсульт является причиной около 11% инсультов в странах с высоким уровнем дохода и 22% инсультов в странах с низким и средним уровнем дохода, где геморрагический инсульт является причиной 75% смертей. Спонтанное (нетравматическое) внутримозговое кровоизлияние является наиболее частым типом геморрагического инсульта и имеет худший клинический исход - почти половина пациентов умирает в течение первого месяца, а 80% выживших нуждаются в постоянном уходе.
Объем внутримозгового кровоизлияния увеличивается после разрыва сосуда, и его нарастание может продолжаться после того, как внутримозговое кровоизлияние впервые диагностируется при визуализации головного мозга. Нарастание внутримозгового кровоизлияния, как правило, связано с плохим клиническим исходом. Таким образом, сразу после подтверждения диагноза внутримозгового кровоизлияния при исследовании головного мозга точный прогноз риска его дальнейшего нарастания может помочь в целевом мониторинге пациентов, лечении и направлении в специализированные учреждения, а также разработке и интерпретации рандомизированных исследований методов лечения для ограничения нарастания внутримозгового кровоизлияния.
Двумя последовательно установленными факторами риска нарастания внутримозгового кровоизлияния являются время первого исследования головного мозга, выполненного после возникновения внутримозгового кровоизлияния, и объем внутримозгового кровоизлияния, определенный при визуализации, хотя во многих небольших наблюдательных исследованиях связь между другими потенциальными факторами риска была противоречивой. Возрос интерес к тому, является ли предиктором нарастания внутримозгового кровоизлияния очаг, выявленный при экстравазации контрастного вещества на дополнительной ангиографии во время диагностической визуализации. Существует несколько мультивариабельных моделей прогнозирования нарастания внутримозгового кровоизлияния 7, 8, 9, 10, 11, но установленные предикторы варьировали в разных моделях и некоторые из них были согласованы с КТ-ангиографией 12, которая часто бывает недоступна в странах с низким и средним уровнем дохода. Приоритетным направлением исследований было признано определение более точных предикторов нарастания внутримозгового кровоизлияния 13. Поэтому мы стремились определить риск и выявить предикторы острого нарастания внутримозгового кровоизлияния, разработать и валидировать модели прогнозирования, которые можно было бы использовать повсеместно, и оценить дополнительную значимость КТ-ангиографии.
Методы
Стратегия поиска и критерии выбора
Мы провели систематический обзор для выявления исследований нарастания внутримозгового кровоизлияния, которые позволили бы обмениваться индивидуальными данными пациента для метаанализа абсолютных рисков и предикторов нарастания внутримозгового кровоизлияния 14. Руководством по сбору и анализу данных служил предварительно заданный протокол (завершенный 20 июня 2013 г. и не зарегистрированный).
Один из авторов (JF) определил потенциально подходящие когорты, выполнив поиск в OVID MEDLINE с 1 января 1970 года по 31 декабря 2015 года, используя комплексную стратегию поиска, ручной библиографический поиск соответствующих исследований, получив доступ к данным на уровне пациентов из соответствующих групп в Виртуальном международном архиве испытаний при инсульте. Мы включали самый масштабный отчет о любой наблюдательной или рандомизированной когорте - независимо от языка публикации - если в нее были включены по меньшей мере десять подходящих пациентов с острым внутримозговым кровоизлиянием, у которых была выполнена визуализация головного мозга (с помощью КТ с или без ангиографии или МРТ) для диагностики внутримозгового кровоизлияния, и использовали предопределенный протокол для повторной визуализации (выполненный независимо от клинической необходимости), который минимизировал бы риски выбора и искажения информации о нарастании внутримозгового кровоизлияния.
Мы включали пациентов из этих групп, если они были в возрасте 18 лет или старше; имели нетравматическое внутримозговое кровоизлияние, которое, вероятно, было вызвано болезнью малых сосудов головного мозга и не было вторичным по отношению к основной структурной причине, определяемой визуализацией головного мозга; если имелись данные, полученные с помощью визуализации головного мозга, исходно через 0,5-5 ч и повторно менее, чем через 6 дней после появления первых симптомов; исходный объем внутримозгового кровоизлияния составлял менее 150 мл; и пациенты не подвергались экстренному лечению, которое могло бы уменьшить объем внутримозгового кровоизлияния (т.е. хирургической эвакуации геморрагического содержимого 15, гемостатической терапии 5 или снижению артериального давления 16). Мы исключали из обзора пациентов, если время от появления первых симптомов до исходной визуализации в часах не было известно или если данные не были включены в опубликованный отчет их когорты.
По электронной почте с последующим напоминанием мы отправили наш протокол и приглашение к сотрудничеству соответствующим авторам когорт, которые были подходящими для включения. Мы включали когорты, если соответствующие авторы исследований подтверждали пригодность своих данных и предоставляли данные на уровне пациентов о критериях приемлемости и других переменных на исходном уровне, информацию о типе и сроках исходной и повторной визуализации головного мозга, характеристиках внутримозгового кровоизлияния (локализацию, объем при первичной и повторной визуализации, наличие внутрижелудочкового кровоизлияния) и наличие очага кровоизлияния на КТ-ангиографии, если она была выполнена.
Все сотрудничающие группы были одобрены исследовательскими этическими комитетами или другими организациями, контролирующими использование данных пациентов. Когорты предоставляли только анонимные данные, поэтому ни отдельного согласия, ни специального одобрения для этого метаанализа данных отдельных пациентов не требовалось.
Анализ данных
Мы использовали отчеты включенных когорт, чтобы классифицировать их метод (ручной ABC / 2 17, автоматический или полуавтоматический планиметрический 18) измерения объема внутримозгового кровоизлияния как характеристику уровня когорты. Путем выявления исследований, которые не соответствовали нашим критериям приемлемости, не обмениваясь данными или не предоставляя сведения о достаточном количестве представляющих интерес переменных, мы оценили риск систематической ошибки в когортах. Мы проверили полноту и согласованность данных в каждой когорте и решили все несогласованные аспекты непосредственно со всеми значимыми соавторами. Для того чтобы довести до максимальных значений количество переменных, доступных для анализа во всех когортах, мы стандартизировали их формат, кодирование и единицы измерения. Мы не использовали и не запрашивали сводные данные из когорт, которые свободно не предоставляют данные на уровне пациентов.
Мы заранее указали, что основным критерием нарастания внутримозгового кровоизлияния будет увеличение объема крови между исходным уровнем и повторной визуализацией больше, чем на 6 мл; мы выбрали объем абсолютной мерой нарастания внутримозгового кровоизлияния, поскольку такие измерения, как представляется, имеют более высокие положительные прогностические значения для более тяжелых клинических исходов, чем комбинация абсолютного или относительного увеличения объема внутримозгового кровоизлияния (например, > 33%) 19. В нашем протоколе мы заранее определили переменные, которые могут быть предикторами нарастания внутримозгового кровоизлияния, исходя из их клинической значимости, вероятности того, что они будут связаны с исходом, а также надежности и точности измерения. К этим переменным мы добавили заболевания печени и наличие инсультов в анамнезе; мы также добавили наличие очага кровоизлияния на КТ-ангиографии ввиду растущего интереса к его роли в качестве предиктора с момента, когда был написан данный протокол 6. Из этих заранее определенных переменных мы выбрали потенциальные предикторы на основе их полноты и доступности во время диагностики в доступных когортах и степень, в которой их выбор доводил бы до максимальных значений общий размер выборки, доступной для анализа с несколькими переменными. Многие когорты исключали пациентов, принимавших антикоагулянтную терапию в начале заболевания, и только несколько когорт проводили КТ-ангиографию, поэтому мы применили иерархический подход к исследованию одно- и многопараметрических ассоциаций и предикторов нарастания внутримозгового кровоизлияния. Во-первых, мы проанализировали данные о пациентах, которые не принимали антикоагулянтную терапию при появлении первых симптомов внутримозгового кровоизлияния, поскольку они составляли подавляющее большинство включенных групп.
В этой совокупности данных мы исследовали связи между нарастанием внутримозгового кровоизлияния и подмножеством переменных, которые были выбраны на основе их полноты и доступности во время диагностики внутримозгового кровоизлияния в участвующих когортах. Для того чтобы исключить существенную неоднородность, мы визуально проверяли графики когорт-специфических оценок ассоциации для каждой переменной. Затем мы использовали одноэтапный подход к метаанализу для получения нескорректированных и скорректированных оценок, объединенных в когорты, с использованием моделей логистической регрессии со случайными отрезками и случайными коэффициентами. Для всех непрерывных предикторов мы использовали либо линейный период, либо, где имелись убедительные доказательства (p <0 · 01) нелинейности по шкале логарифмических коэффициентов, дробный полином. Мы описали неизменные связи между нарастанием внутримозгового кровоизлияния и двумя непрерывными переменными (время до исходной визуализации и объем внутримозгового кровоизлияния на исходном уровне) путем построения прогнозируемой вероятности нарастания внутримозгового кровоизлияния, полученной из модели в сравнении с предиктором. Для остальных непрерывных переменных мы количественно оценили нескорректированные и скорректированные ассоциации, используя отношение шансов для верхнего квартиля по сравнению с нижним квартилем на основе подобранных линейных или дробных полиномиальных членов в модели логистической регрессии. У нас был достаточный размер выборки, чтобы разделить пациентов, не получавших антикоагулянтную терапию, путем разделения когорты на две совокупности данных: одна для разработки модели прогнозирования, а другая для проверки ее эффективности. Мы провели эту временную валидацию с пациентами из более ранних когорт (1994–2007 гг.), определенными в совокупности данных развития, и пациентами из более поздних когорт (2008–2015), определенными в совокупность данных валидации. Мы выбрали подмножество потенциальных предикторов для внесения в многопараметрическую модель на основе их общей доступности в совокупности данных развития и числа пациентов с нарастанием внутримозгового кровоизлияния (во избежание сверхподгонки), без учета результатов нескорректированных и скорректированных связей между каждым предиктором и нарастанием внутримозгового кровоизлияния. Взаимодействия между другими ковариатами и данными ассоциациями не исследовались. Мы получили индекс прогнозирования нарастания внутримозгового кровоизлияния с предикторами, которые оставались в модели многопараметрической логистической регрессии после обратного исключения. Мы оценили эффективность модели прогнозирования, используя калибровочные графики прогнозируемых и наблюдаемых вероятностей, ROC-кривые и индекс цитируемости, чтобы оценить дифференциацию как в совокупности данных для разработки и валидации, так и в когортах пациентов, принимавших антикоагулянтную терапию при возникновении внутримозгового кровоизлияния.
Во-вторых, мы оценили эффективность модели прогнозирования у пациентов, принимавших антикоагулянтную терапию при возникновении внутримозгового кровоизлияния.
В-третьих, мы разделили когорты пациентов, определив отдельную когорту, включающую по крайней мере нескольких пациентов, принимавших антикоагулянтную терапию при возникновении внутримозгового кровоизлияния. При этом определили одну совокупность данных для разработки модели прогнозирования, а другую - для проверки ее эффективности (с использованием временной проверки, как описано выше). Мы рассмотрели ту же подгруппу потенциальных предикторов, что и для первой модели прогнозирования, с добавлением антикоагулянтной терапии при возникновении внутримозгового кровоизлияния. Мы получили индекс прогнозирования нарастания внутримозгового кровоизлияния и оценили его эффективность, используя те же подходы, что и для первой модели прогнозирования.
В-четвертых, в когортах, которые включали по крайней мере некоторых пациентов с данными о наличии очагов кровоизлияния по результатам КТ-ангиографии и которые включали и выделяли пациентов, принимавших антикоагулянтную терапию в начале заболевания, мы оценили, было ли наличие очагов независимо связано с нарастанием внутримозгового кровоизлияния, а также прогностическую значимость этих данных, когда они были добавлены к предикторам во второй модели прогнозирования.
Мы провели предварительный анализ чувствительности, чтобы сравнить наши результаты, используя определение нарастания внутримозгового кровоизлияния как абсолютное увеличение объема более, чем на 6 мл по сравнению с относительным увеличением более, чем на 33% объема внутримозгового кровоизлияния. Мы выполнили ретроспективный анализ чувствительности, чтобы сравнить связи между временем, прошедшим от появления первых симптомов внутримозгового кровоизлияния до исходной визуализации головного мозга и объемом внутримозгового кровоизлияния на исходной визуализации с нарастанием внутримозгового кровоизлияния в когортах с использованием ABC / 2 по сравнению с планиметрическими методами измерения объема внутримозгового кровоизлияния в когортах в более ранние или поздние периоды времени.
Анализ проводился с использованием программного обеспечения SAS версии 9.4 (Институт SAS) и Stata версии 12.1 (StataCorp).
Результаты
Мы провели скрининг 4191 исследований, идентифицированных нашим поиском, оценили 167 на соответствие критериям, пригласили 77 подходящих когорт для обмена данными и получили данные на уровне пациентов из 36 (47%) когорт 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51. В период с 1985 по 2015 гг. было обследовано 6428 пациентов с выполнением повторной томографии головного мозга после внутримозгового кровоизлияния (данные до 1984 г. не получены; рис. 1) 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55. Страны, которые были отнесены Всемирным банком к государствам с высоким доходом, включили в исследование 26 (72%) из 36 сотрудничающих когорт против 30 (73%) из 41 подходящей когорты, которые не сотрудничали. Планиметрические методы измерения объема внутримозгового кровоизлияния были использованы 19 (53%) из 36 сотрудничающих когорт по сравнению с шестью (15%) из 41 подходящей когорты, которые не сотрудничали.
Рисунок 1. Выбор исследования
После подтверждения достоверности данных из подходящих когорт и исключения пациентов, которые не отвечали критериям, мы создали совокупность данных о 5435 пациентах, из которой определили четыре группы пациентов для дальнейшего анализа: 5076 пациентов, не принимавших антикоагулянтную терапию при возникновении внутримозгового кровоизлияния, 351 пациент, принимавший антикоагулянтную терапию при возникновении внутримозгового кровоизлияния, 3550 пациентов из когорт, включающих по меньшей мере некоторых пациентов, принимавших антикоагулянтную терапию при возникновении внутримозгового кровоизлияния, и 868 пациентов, у которых как информация об антикоагулянтной терапии при возникновении внутримозгового кровоизлияния, так и наличие очага при экстренной ангиографии КТ были известны (таблица 1). Доступность потенциальных предикторов варьировала между сотрудничающими когортами, так что их общая полнота составляла 86% у пациентов, не принимавших антикоагулянтную терапию при возникновении внутримозгового кровоизлияния, 88% у пациентов, принимавших антикоагулянтную терапию при возникновении внутримозгового кровоизлияния, 89% у пациентов из когорт, которые включали по крайней мере некоторых пациентов, принимавших антикоагулянтную терапию при возникновении внутримозгового кровоизлияния, и 91% пациентов, осведомленных об антикоагулянтной терапии при возникновении внутримозгового кровоизлияния и наличием очага при экстренной КТ-ангиографии. Более 80% пациентов во всех группах была выполнена повторная визуализация в течение 48 ч после начала внутримозгового кровоизлияния, и менее чем у 2% пациентов повторную визуализацию проводили более чем через 4 дня после возникновения внутримозгового кровоизлияния.
Таблица 1. Характеристики пациентов, включенных в четыре совокупности данных для метаанализа
Оценивая две переменные с нелинейными ассоциациями, мы обнаружили, что у пациентов, не принимавших антикоагулянтную терапию при возникновении внутримозгового кровоизлияния, прогнозируемая вероятность его дальнейшего нарастания снижалась с увеличением времени от появления первых симптомов внутримозгового кровоизлияния до исходной визуализации: скорость снижения была самой значительной через 0,5–3 ч после появления первых симптомов внутримозгового кровоизлияния (рис. 2А). Прогнозируемая вероятность нарастания внутримозгового кровоизлияния увеличивалась с нарастанием его объема при исходной визуализации головного мозга и достигала пика примерно в 75 мл, при достижении которого она снижалась (график 2B). Мы стремились количественно определить связь между 17 дополнительными переменными и нарастанием внутримозгового кровоизлияния. Было представлено небольшое количество пациентов с данными по шести переменным (предшествующее внутримозговое кровоизлияние, предшествующий ишемический инсульт, болезни печени в анамнезе, чрезмерное употребление алкоголя в анамнезе, количество тромбоцитов при поступлении и оценка по шкале инсульта Национального института здравоохранения [NIHSS] при поступлении). Поэтому мы выбрали 13 из 19 переменных в качестве потенциальных предикторов для модели с несколькими переменными у пациентов, не принимавших антикоагулянтную терапию, исходя из максимизации числа рассматриваемых предикторов и максимального увеличения числа пациентов с предоставленными полными данными для всех предикторов, выбранных для включения в подмножество: время от появления первых симптомов до исходной визуализации, объем внутримозгового кровоизлияния при исходной визуализации, пол, возраст, предшествующий инсульт, гипертензия в анамнезе, сахарный диабет в анамнезе, антиагрегантная терапия при появлении первых симптомов, систолическое артериальное давление при поступлении, глюкоза крови при поступлении, оценка уровня сознания по шкале Глазго при поступлении, топография внутримозгового кровоизлияния при исходной визуализации и наличие внутрижелудочкового кровоизлияния при исходной визуализации. Все дальнейшие анализы ограничивались предоставленными полными данными пациентов об этих 13 потенциальных предикторах.
Рисунок 2. Прогнозируемая вероятность нарастания внутримозгового кровоизлияния > 6 млРасчеты производились на основе данных 5076 пациентов, которые не принимали антикоагулянтную терапию при появлении симптомов. (A) Прогнозируемая вероятность по времени от появления первых симптомов внутримозгового кровоизлияния до исходной визуализации, и (B) в зависимости от объема внутримозгового кровоизлияния при исходной визуализации. Сплошная линия указывает прогнозируемую вероятность, а заштрихованная область указывает 95% ДИ.
3479 пациентов, которые не принимали антикоагулянтную терапию при возникновении внутримозгового кровоизлияния, имели доступные данные для 13 предикторов. Мы разработали модель прогнозирования нарастания внутримозгового кровоизлияния, используя совокупность данных 2534 (73%) пациентов из 18 более ранних когорт (т. е. 1994–2007). Окончательную модель составили три значимых предиктора из 13 рассмотренных (таблица 2), где прогностический индекс (ПИ) определяется как со временем, измеряемым в часах, объемом, измеряемым в мл, и антитромбоцитарным числом в качестве показателя переменной для антиагрегантной терапии при возникновении внутримозгового кровоизлияния, принимая значения 1 для «да» и 0 для «нет».
Таблица 2. Многовариантные модели предикторов нарастания внутримозгового кровоизлияния > 6 мл
Эта модель прогнозирования была первой и имела хорошую калибровку, и ее дифференцировка была удовлетворительной как в совокупности данных для разработки (индекс цитируемости 0 · 75, 95% ДИ 0 · 72–0 · 77), так и во временной валидации совокупности данных 945 (27%) пациентов из шести более поздних когорт (0 · 76, 0 · 73–0 · 79). Данная модель прогнозирования, полученная при обработке данных пациентов, которые не принимали антикоагулянтную терапию при появлении первых симптомов, была недостаточной для оценки вероятности нарастания внутримозгового кровоизлияния у 351 пациента из 21 когорты, которые принимали антикоагулянтную терапию с момента появления первых симптомов, но ее дифференцировка оставалась хорошей (0 · 73, 0 · 68–0 · 79).
Мы также разработали модель прогнозирования нарастания внутримозгового кровоизлияния с использованием совокупности данных 2381 пациента из десяти когорт, в которую вошли по меньшей мере некоторые пациенты, принимавшие антикоагулянтную терапию при возникновении внутримозгового кровоизлияния. Из 13 потенциальных предикторов плюс антикоагулянтная терапия при появлении первых симптомов внутримозгового кровоизлияния четыре предиктора составили окончательную модель (таблица 2), где ИП определяется таким образом: где антикоагулянт является указывающей переменной для антикоагулянтной терапии при возникновении внутримозгового кровоизлияния, принимая значения 1 для «да» и 0 для «нет».
Эта модель прогнозирования была второй и имела хорошую калибровку, и ее дифференцировка была удовлетворительной как в совокупности данных для разработки (индекс цитируемости 0 · 75, 95% ДИ 0 · 73–0 · 78), так и в валидационной совокупности данных 895 пациентов из пяти когорт (0 · 74, 0 · 71–0 · 78).
Наконец, чтобы оценить дополнительную прогностическую ценность наличия очага кровоизлияния при КТ-ангиографии, мы оценили эффективность третьей модели прогнозирования у 837 пациентов из шести когорт с доступными данными по всем ковариатам, где ИП определяется таким образом: где очаг - индикаторная переменная для наличия очага кровоизлияния при КТ ангиографии, принимавшая значения 1 для его наличия и 0 для отсутствия.
Наличие очага кровоизлияния было сильно и независимо связано с нарастанием внутримозгового кровоизлияния (таблица 3) и улучшило индекс цитируемости модели прогнозирования на 0 · 05 (95% CI 0 · 03–0 · 07) с 0 · 78 (0 · 75–0 · 82) - 0 · 83 (0 · 80–0 · 86; рисунок 3).
Таблица 3. Многовариантные модели предикторов нарастания внутримозгового кровоизлияния > 6 мл у пациентов с оценкой наличия очага кровоизлияния при КТ-ангиографии, данными по антиагрегантной терапии и данными по применению антикоагулянтной терапии при появлении первых симптомов
Рисунок 3. ROC-кривые для прогнозируемой вероятности нарастания внутримозгового кровоизлияния > 6 млДанные рассчитаны на основании 837 пациентов с оценкой наличия очага кровоизлияния при КТ-ангиографии, данными по антиагрегантной терапии и данными по применению антикоагулянтной терапии при появлении первых симптомов. ROC-кривые использовали четыре предиктора (время от появления первых симптомов до исходной визуализации [ч], объем внутримозгового кровоизлияния на исходной визуализации [мл], антиагрегантную терапию при появлении первых симптомов и антикоагулянтную терапию при появлении первых симптомов) и четыре предиктора плюс наличие очага кровоизлияния при КТ-ангиографии.
Мы оценили эффективность второй и третьей моделей прогнозирования при разных пороговых значениях прогнозируемой вероятности нарастания внутримозгового кровоизлияния и обнаружили незначительное количество существенных различий в чувствительности, специфичности, положительной прогностической ценности и отрицательной прогностической ценности.
В предварительно заданном анализе чувствительности, когда мы определяли нарастание внутримозгового кровоизлияния как абсолютное увеличение объема более чем на 6 мл или относительное увеличение объема внутримозгового кровоизлияния более чем на 33% между исходной и последующей визуализацией, направление, сила и значимость скорректированных связей почти между всеми предикторами и нарастанием внутримозгового кровоизлияния остались прежними, а индекс цитируемости нашей второй модели прогнозирования улучшился с 0 · 71 (95% ДИ 0 · 67–0 · 75) до 0 · 76 (0 · 72–0 · 80) с добавлением информации по результатам КТ-ангиографии. В последующем анализе чувствительности мы не обнаружили никаких доказательств того, что риск нарастания внутримозгового кровоизлияния в зависимости от времени от появления первых симптомов до исходной визуализации или в зависимости от объема внутримозгового кровоизлияния при исходной визуализации различался в зависимости от эпохи когорты или используемого объемного метода.
Обсуждение
Этот совместный метаанализ оценил 19 ковариат в одном или нескольких анализах предикторов нарастания внутримозгового кровоизлияния по данным 5435 подходящих пациентов в 36 когортах. Мы выявили новые нелинейные связи между вероятностью нарастания внутримозгового кровоизлияния и временем как от появления первых симптомов до исходной визуализации, так и исходным объемом внутримозгового кровоизлияния. Мы показали, что только четыре предиктора, легкодоступные для определения (время от появления первых симптомов до исходной визуализации, объем внутримозгового кровоизлияния при исходной визуализации, использование антиагрегантов и применение антикоагулянтов), были независимо связаны с нарастанием внутримозгового кровоизлияния в моделях с множественными переменными, и модель прогнозирования, которую мы разработали, используя эти предикторы, не только имела хорошую калибровку и дифференцировку, но и хорошо работала в совокупности данных внешней валидации. Добавление информации о наличии очага кровоизлияния на КТ-ангиографии в эту модель прогноза дало небольшое увеличение дифференцировки.
Хотя во многих работах были исследованы нескорректированные и скорректированные связи между широким спектром клинических, гематологических, генетических, визуализирующих и фармакологических факторов и возникновением нарастания внутримозгового кровоизлияния, было разработано лишь несколько моделей прогнозирования, и используемые предикторы значительно различались 8, 9, 10, 11, 51. С 2011 года растет интерес к применению оценки очага кровоизлияния на КТ-ангиографии для прогнозирования нарастания внутримозгового кровоизлияния10, 30, но клиническая значимость небольшого увеличения дифференцировки, которым высокотехнологичная сосудистая визуализация дополняет простые клинические и визуализирующие предикторы, доступные во всем мире, неясна.
Сильными сторонами этого исследования являются большой размер выборки и доступность многих предикторов из географически различных когорт для разработки и внешней валидации моделей прогнозирования с использованием простых предикторов, которые можно использовать в любых медицинских учреждениях, а также дополнительная значимость КТ-ангиографии в странах с высоким уровнем дохода. Мы минимизировали риск отбора и информационных искажений, ограничивая право на участие в когортах, которые определяли, время повторной томографии головного мозга вскоре после начала внутримозгового кровоизлияния у всех выживших, а не в соответствии с одной лишь клинической потребностью.
Хотя наше исследование и было крупным, только половина исследователей из имеющихся когорт предоставили данные на уровне пациентов. Большинство когорт было собрано в странах с высоким уровнем дохода. Включению данных когорт в наши модели прогнозирования препятствовала нехватка данных по следующим переменным: предшествующее внутримозговое кровоизлияние, предшествующий ишемический инсульт, болезни печени в анамнезе, чрезмерное употребление алкоголя в анамнезе, количество тромбоцитов при поступлении и оценка по шкале NIHSS при поступлении. После окончания поиска литературы, который определил критерии включения в наши анализы, обновление поиска до 1 марта 2018 года выявило информацию о пяти новых когортах с участием 669 пациентов, что представляет собой увеличение на 10% по сравнению с 6428 пациентами из 36 когорт, предоставивших индивидуальные данные пациента. Тем не менее, размер выборки, которого мы достигли, позволил нам разработать и валидировать модели прогнозирования, используя большое количество доступных предикторов, не упуская никаких предикторов, которые были определены предыдущими моделями прогнозирования. Включенные когорты с данными, собранными в 1990-х годах, возможно, не использовали технологию и оцифровку массива многорядных детекторов, что могло бы повлиять на точность измерения объема внутримозгового кровоизлияния. Хотя не было никаких доказательств того, что наши результаты различались в зависимости от эпохи когорты при анализе чувствительности. 19 (53%) из 36 когорт использовали контурные методы для оценки объема внутримозгового кровоизлияния, но 17 (47%) из 36 когорт использовали метод ABC / 2 (который может незначительно переоценивать объем внутримозгового кровоизлияния 18), хотя мы не нашли никаких доказательств того, что при использовании объемного метода исследования наши результаты в анализах чувствительности отличаются. Так как эти когорты были изучены, были описаны различные новые признаки изображения (например, плотность, неравномерность, уровень жидкости, гиподинамика, остров, спутник, вихрь 56, смесь 37 и черная дыра 57), но мы не смогли оценить их, потому что они не были собраны сотрудничающими когортами, и мы не могли повторно оценить данные методов визуализации пациентов. Однако наши простые модели прогнозирования обеспечивают основу, на которой можно оценить добавленную значимость новых признаков - так, как мы сделали для оценки очага кровоизлияния на КТ-ангиографии.
Мы обнаружили, что скорость снижения вероятности нарастания внутримозгового кровоизлияния была наиболее высокой в течение 0,5–3 ч после появления первых симптомов и что прогнозируемая вероятность нарастания внутримозгового кровоизлияния достигла максимума при его объеме около 75 мл. Эти данные могут частично объяснить нейтральные результаты недавних рандомизированных исследований экстренных вмешательств, направленных на ограничение нарастания внутримозгового кровоизлияния, в которые вошли многие пациенты до или после периода наибольшего риска нарастания внутримозгового кровоизлияния, и у большинства таких пациентов определялось кровоизлияние небольшого объема с низкой вероятностью его нарастания. Например, среднее время до рандомизации после появления первых симптомов внутримозгового кровоизлияния и средний объем внутримозгового кровоизлияния составляли 3,7 ч и 13 мл в TICH2 58, 3,7 ч и 11 мл в INTERACT2 22, 3,1 ч и 10 мл в ATACH2 59, и 2,7 ч и 22–24 мл в FAST 40. В частности, наши выводы о связи между временем после появления первых симптомов внутримозгового кровоизлияния и вероятностью его нарастания подчеркивают важность чрезвычайно быстрой оценки, исследования и рандомизации в будущих испытаниях методов лечения для улучшения клинического исхода путем ограничения нарастания внутримозгового кровоизлияния.
Разработанные нами модели прогнозирования могут быть полезны в клинической практике для прогнозирования риска нарастания внутримозгового кровоизлияния, что рекомендуется при экстренной оценке острого внутримозгового кровоизлияния. Клинически значимый порог для прогнозируемой вероятности нарастания внутримозгового кровоизлияния будет варьировать в зависимости от его желаемой точности, клинических условий и будущих терапевтических достижений, так что наши модели могут помочь в определении места лечения пациентов и частоты наблюдения 60.
Авторы и ссылки
ProfRustamAl-Shahi SalmanPhDa*JosephFrantziasMScc*Robert JLeeMScb*Patrick DLydenMDdThomas W KBatteyBSeAlison MAyresBAeJoshua NGoldsteinMDfProfStephan AMayerMDgProfThorstenSteinerMDhiXiaWangPhDjProfHisatomiArimaPhDjHitoshiHasegawaMDlMakotoOishiMDlDaniel AGodoyMDmLucaMasottiMDnDarDowlatshahiPhDoDavidRodriguez-LunaPhDpProfCarlos AMolinaPhDp…HeinrichLanfermann
doi.org Get rights and content
Открытый доступ
M Edip Gurol
Risk predictors to limit neuronal loss after intracerebral haemorrhage
The Lancet Neurology, Volume 17, Issue 10, October 2018, Pages 834-836
Download PDF
Corrections
The Lancet Neurology, Volume 17, Issue 11, November 2018, Pages 933
Download PDF
M Edip Gurol
Risk predictors to limit neuronal loss after intracerebral haemorrhage
The Lancet Neurology, Volume 17, Issue 10, October 2018, Pages 834-836
Download PDF
Перевод: Кирсанова Тамара Владиславовна (kirsanova-tamara@mail.ru)
Консультант: Алтухова Алена Владимировна, врач-реабилитолог
Список литературы и ссылки
- VL Feigin, CM Lawes, DA Bennett, SL Barker-Collo, V Parag. Worldwide stroke incidence and early case fatality reported in 56 population-based studies: a systematic review. Lancet Neurol, 8 (2009), pp. 355-369. ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle Scholar.
- VL Feigin, RV Krishnamurthi, P Parmar, et al. Update on the Global Burden of Ischemic and Hemorrhagic Stroke in 1990–2013: the GBD 2013 Study. Neuroepidemiology, 45 (2015), pp. 161-176. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- CJ van Asch, MJ Luitse, GJ Rinkel, I van der Tweel, A Algra, CJ Klijn. Incidence, case fatality, and functional outcome of intracerebral haemorrhage over time, according to age, sex, and ethnic origin: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol, 9 (2010), pp. 167-176.
- SM Davis, 0J Broderick, M Hennerici, et al. Hematoma growth is a determinant of mortality and poor outcome after intracerebral hemorrhage. Neurology, 66 (2006), pp. 1175-1181. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- R Al-Shahi Salman, ZK Law, PMW Bath, T Steiner, N Sprigg. Haemostatic therapies for acute spontaneous intracerebral haemorrhage. Cochrane Database Syst Rev, 4 (2018). CD005951. Google Scholar.
- FZ Du, R Jiang, M Gu, C He, J Guan. The accuracy of spot sign in predicting hematoma expansion after intracerebral hemorrhage: a systematic review and meta-analysis. PLoS One, 9 (2014), p. e115777. CrossRefGoogle Scholar.
- R Takeda, T Ogura, H Ooigawa, et al. A practical prediction model for early hematoma expansion in spontaneous deep ganglionic intracerebral hemorrhage. Clin Neurol Neurosurg, 115 (2013), pp. 1028-1031. ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle Scholar.
- HB Brouwers, Y Chang, GJ Falcone, et al. Predicting hematoma expansion after primary intracerebral hemorrhage. JAMA Neurol, 71 (2014), pp. 158-164.CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- S Chan, C Conell, KT Veerina, VA Rao, AC Flint. Prediction of intracerebral haemorrhage expansion with clinical, laboratory, pharmacologic, and noncontrast radiographic variables. Int J Stroke, 10 (2015), pp. 1057-1061. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- TJ Huynh, RI Aviv, D Dowlatshahi, et al. Validation of the 9-Point and 24-Point Hematoma Expansion Prediction Scores and Derivation of the PREDICT A/B Scores. Stroke, 46 (2015), pp. 3105-3110. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- X Wang, H Arima, R Al-Shahi Salman, et al. Clinical prediction algorithm (BRAIN) to determine risk of hematoma growth in acute intracerebral hemorrhage. Stroke, 46 (2015), pp. 376-381. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- AM Demchuk, D Dowlatshahi, D Rodriguez-Luna, et al. Prediction of haematoma growth and outcome in patients with intracerebral haemorrhage using the CT-angiography spot sign (PREDICT): a prospective observational study. Lancet Neurol, 11 (2012), pp. 307-314. ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle Scholar.
- HB Brouwers,SM Greenberg. Hematoma expansion following acute intracerebral hemorrhage. Cerebrovasc Dis, 35 (2013), pp. 195-201. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- RD Riley, PC Lambert, G Abo-Zaid. Meta-analysis of individual participant data: rationale, conduct, and reporting. BMJ, 340 (2010), p. c221. CrossRefGoogle Scholar.
- DF Hanley, RE Thompson, J Muschelli, et al. Safety and efficacy of minimally invasive surgery plus alteplase in intracerebral haemorrhage evacuation (MISTIE): a randomised, controlled, open-label, phase 2 trial. Lancet Neurol, 15 (2016), pp. 1228-1237. ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle Scholar.
- S Lattanzi, C Cagnetti, L Provinciali, M Silvestrini. How should we lower blood pressure after cerebral hemorrhage? A systematic review and meta-analysis. Cerebrovasc Dis, 43 (2017), pp. 207-213. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- RU Kothari, T Brott, JP Broderick, et al. The ABCs of measuring intracerebral hemorrhage volumes. Stroke, 27 (1996), pp. 1304-1305. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- K Krishnan, SF Mukhtar, J Lingard, et al. Performance characteristics of methods for quantifying spontaneous intracerebral haemorrhage: data from the Efficacy of Nitric Oxide in Stroke (ENOS) trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 86 (2015), pp. 1258-1266. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- D Dowlatshahi, AM Demchuk, ML Flaherty, et al. Defining hematoma expansion in intracerebral hemorrhage: relationship with patient outcomes. Neurology, 76 (2011), pp. 1238-1244. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- S Abilleira, J Montaner, CA Molina, J Monasterio, J Castillo, J Alvarez-Sabin. Matrix metalloproteinase-9 concentration after spontaneous intracerebral hemorrhage. J Neurosurg, 99 (2003), pp. 65-70. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- J Alvarez-Sabin, P Delgado, S Abilleira, et al. Temporal profile of matrix metalloproteinases and their inhibitors after spontaneous intracerebral hemorrhage: relationship to clinical and radiological outcome. Stroke, 35 (2004), pp. 1316-1322. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- CS Anderson, E Heeley, Y Huang, et al. Rapid blood-pressure lowering in patients with acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med, 368 (2013), pp. 2355-2365. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- CS Anderson, Y Huang, JG Wang, et al. Intensive blood pressure reduction in acute cerebral haemorrhage trial (INTERACT): a randomised pilot trial. Lancet Neurol, 7 (2008), pp. 391-399. ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle Scholar.
- B Bakhshayesh, M Hosseininezhad, SN Saadat, MM Ansar, H Ramezani, SM Saadat. Iron overload is associated with perihematoma edema growth following intracerebral hemorrhage that may contribute to in-hospital mortality and long-term functional outcome. Curr Neurovasc Res, 11 (2014), pp. 248-253. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- A Biffi, TW Battey, AM Ayres, et al. Warfarin-related intraventricular hemorrhage: imaging and outcome. Neurology, 77 (2011), pp. 1840-1846. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- T Brott, J Broderick, R Kothari, et al. Early hemorrhage growth in patients with intracerebral hemorrhage. Stroke, 28 (1997), pp. 1-5. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- HB Brouwers, TW Battey, HH Musial, et al. Rate of contrast extravasation on computed tomographic angiography predicts hematoma expansion and mortality in primary intracerebral hemorrhage. Stroke, 46 (2015), pp. 2498-2503. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- KS Butcher, T Jeerakathil, M Hill, et al. The Intracerebral Hemorrhage Acutely Decreasing Arterial Pressure Trial. Stroke, 44 (2013), pp. 620-626. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- P Delgado, J Alvarez-Sabin, S Abilleira, et al. Plasma d-dimer predicts poor outcome after acute intracerebral hemorrhage. Neurology, 67 (2006), pp. 94-98. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- CD d'Esterre, TL Chia, A Jairath, TY Lee, SP Symons, RI Aviv. Early rate of contrast extravasation in patients with intracerebral hemorrhage. AJNR Am J Neuroradiol, 32 (2011), pp. 1879-1884. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- M Di Napoli, AR Parry-Jones, CJ Smith, et al. C-reactive protein predicts hematoma growth in intracerebral hemorrhage. Stroke, 45 (2014), pp. 59-65. CrossRefGoogle Scholar.
- Y Fujii, S Takeuchi, O Sasaki, T Minakawa, R Tanaka. Multivariate analysis of predictors of hematoma enlargement in spontaneous intracerebral hemorrhage. Stroke, 29 (1998), pp. 1160-1166. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- J Kawano-Castillo, E Ward, A Elliott, et al. Thrombelastography detects possible coagulation disturbance in patients with intracerebral hemorrhage with hematoma enlargement. Stroke, 45 (2014), pp. 683-688. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- S Kazui, K Minematsu, H Yamamoto, T Sawada, T Yamaguchi. Predisposing factors to enlargement of spontaneous intracerebral hematoma. Stroke, 28 (1997), pp. 2370-2375. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- R Leira, A Davalos, Y Silva, et al. Early neurologic deterioration in intracerebral hemorrhage: predictors and associated factors. Neurology, 63 (2004), pp. 461-467. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- N Li, H Worthmann, M Heeren, et al. Temporal pattern of cytotoxic edema in the perihematomal region after intracerebral hemorrhage: a serial magnetic resonance imaging study. Stroke, 44 (2013), pp. 1144-1146. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- Q Li, G Zhang, YJ Huang, et al. Blend sign on computed tomography: novel and reliable predictor for early hematoma growth in patients with intracerebral hemorrhage. Stroke, 46 (2015), pp. 2119-2123. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- PD Lyden, A Shuaib, KR Lees, et al. Safety and tolerability of NXY-059 for acute intracerebral hemorrhage: the CHANT Trial. Stroke, 38 (2007), pp. 2262-2269. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- J Marti-Fabregas, M Borrell, Y Silva, et al. Hemostatic proteins and their association with hematoma growth in patients with acute intracerebral hemorrhage. Stroke, 41 (2010), pp. 2976-2978. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- SA Mayer, NC Brun, K Begtrup, et al. Efficacy and safety of recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage. Engl J Med, 358 (2008), pp. 2127-2137. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- SA Mayer, NC Brun, K Begtrup, et al. Recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med, 352 (2005), pp. 777-785. CrossRefGoogle Scholar.
- SA Mayer, NC Brun, J Broderick, et al. Safety and feasibility of recombinant factor VIIa for acute intracerebral hemorrhage. Stroke, 36 (2005), pp. 74-79. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- SA Mayer, NC Brun, J Broderick, et al. Recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage: US phase IIA trial. Neurocrit Care, 4 (2006), pp. 206-214. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- BH Moon, DK Jang, YM Han, KS Jang, R Huh, YS Park. Association factors for CT angiography spot sign and hematoma growth in Korean patients with acute spontaneous intracerebral hemorrhage: a single-center cohort study. J Korean Neurosurg Soc, 56 (2014), pp. 295-302. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- Y Murai, R Takagi, Y Ikeda, Y Yamamoto, A Teramoto. Three-dimensional computerized tomography angiography in patients with hyperacute intracerebral hemorrhage. J Neurosurg, 91 (1999), pp. 424-431. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- D Rodriguez-Luna, M Rubiera, M Ribo, et al. Serum low-density lipoprotein cholesterol level predicts hematoma growth and clinical outcome after acute intracerebral hemorrhage. Stroke, 42 (2011), pp. 2447-2452. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- K Toyoda,Y Okada, K Minematsu, et al. Antiplatelet therapy contributes to acute deterioration of intracerebral hemorrhage. Neurology, 65 (2005), pp. 1000-1004. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- C Venkatasubramanian, M Mlynash, A Finley-Caulfield, et al. Natural history of perihematomal edema after intracerebral hemorrhage measured by serial magnetic resonance imaging. Stroke, 42 (2011), pp. 73-80. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- B Volbers, W Willfarth, JB Kuramatsu, et al. Impact of perihemorrhagic edema on short-term outcome after intracerebral hemorrhage. Neurocrit Care, 24 (2016), pp. 404-412. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- J Witsch, E Bruce, E Meyers, et al. Intraventricular hemorrhage expansion in patients with spontaneous intracerebral hemorrhage. Neurology, 84 (2015), pp. 989-994. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- X Yao, Y Xu, E Siwila-Sackman, B Wu, M Selim. The HEP Score: a nomogram-derived hematoma expansion prediction scale. Neurocrit Care, 23 (2015), pp. 179-187. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- AR Zazulia, TO Videen, MN Diringer, WJ Powers. Poor correlation between perihematomal MRI hyperintensity and brain swelling after intracerebral hemorrhage. Neurocrit Care, 15 (2011), pp. 436-441. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- AR Zazulia, TO Videen, WJ Powers. Transient focal increase in perihematomal glucose metabolism after acute human intracerebral hemorrhage. Stroke, 40 (2009), pp. 1638-1643. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- WC Ziai, MT Torbey, TS Kickler, S Oh, A Bhardwaj, RJ Wityk. Platelet count and function in spontaneous intracerebral hemorrhage. J Stroke Cerebrovasc Dis, 12 (2003), pp. 201-206. ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle Scholar.
- D Rodriguez-Luna, D Dowlatshahi, RI Aviv, et al. Venous phase of computed tomography angiography increases spot sign detection, but intracerebral hemorrhage expansion is greater in spot signs detected in arterial phase. Stroke, 45 (2014), pp. 734-739. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- E Selariu, E Zia, M Brizzi, K Abul-Kasim. Swirl sign in intracerebral haemorrhage: definition, prevalence, reliability and prognostic value. BMC Neurol, 12 (2012), p. 109. Google Scholar.
- Q Li, G Zhang, X Xiong, et al. Black hole sign: novel imaging marker that predicts hematoma growth in patients with intracerebral hemorrhage. Stroke, 47 (2016), pp. 1777-1781. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- N Sprigg, K Flaherty, JP Appleton, et al. Tranexamic acid for hyperacute primary IntraCerebral Haemorrhage (TICH-2): an international randomised, placebo-controlled, phase 3 superiority trial. Lancet, 391 (2018), pp. 2107-2115. ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle Scholar.
- AI Qureshi,YY Palesch, WG Barsan, et al. Intensive blood-pressure lowering in patients with acute cerebral hemorrhage. N Engl J Med, 375 (2016), pp. 1033-1043. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
- JC Hemphill 3rd, SM Greenberg, CS Anderson, et al. Guidelines for the Management of Spontaneous Intracerebral Hemorrhage: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke, 46 (2015), pp. 2032-2060. CrossRefView Record in ScopusGoogle Scholar.
