Использование антибиотиков и риск колоректального рака: систематический обзор и метаанализ «доза – ответ»

British Journal of Cancer (2020) 123:1825–1832.

doi.org

Antibiotic use and risk of colorectal cancer: a systematic review and dose–response meta-analysis

Johanna Simin, Romina Fornes, Qing Liu, Renate Slind Olsen, Steven Callens4, Lars Engstrand, Nele Brusselaers

Колоректальный рак (КРР) – четвертая по распространенности причина смерти во всем мире. На его долю приходится 10% всех случаев рака и смертей, связанных с раком, ежегодно. Несмотря на то, что в ряде стран с высоким уровнем дохода заболеваемость снижается, пока нет объяснения росту числа случаев КРР среди молодых людей (<50 лет), наблюдаемому на нескольких континентах. Это делает КРР глобальной проблемой здравоохранения. Кишечные микробы, в частности некоторые штаммы Escherichia coli и Fusobacterium nucleatum связаны с развитием КРР. Последние могут даже привести к ухудшению прогноза и более высокой резистентности к лечению, если их уровень достаточно высок.

Антибиотики были представлены в качестве фактора риска развития КРР. Помимо глобального бремени устойчивости к антибиотикам, высокое ежегодное потребление антибктериальных препаратов (20–50% во всем мире) подчеркивает необходимость лучшего понимания возможной роли нтибиотиков и микробиома кишечника в риске развития КРР. Новые данные подтверждают гипотезу о том, что пероральные антибиотики изменяют состав микробиоты кишечника, нарушают регуляцию критически важных иммунных реакций хозяина и потенциально изменяют важные функции микробиома кишечника. Это воздействие на микробиом кишечника может быть сильным и стойким, что способно привести к хроническому воспалению и росту опухоли в еще более отдаленных локациях. Тем не менее, связь антибиотиков с КРР является сложной. Инфекция является еще одним важным фактором риска развития рака во всем мире, на ее долю приходится примерно 16% ежегодных случаев рака. Некоторые данные свидетельствуют о том, что противовоспалительные препараты могут снизить риск развития рака. Кроме того, они подтверждают роль воспаления в канцерогенезе. Таким образом, возможно, что антибиотики могут снизить риск развития рака, уменьшая воспаление.

Предыдущие метаанализы были ограничены по объему и включали в общей сложности только пять-шесть исследований, где аденома толстой кишки была объединена с карциномой, или сочетались различные анатомические локализации. Ни один из метаанализов не рассматривал отклонение от линейности, хотя недавнее исследование показало нелинейную зависимость «доза – ответ» между использованием антибиотиков и риском КРР.

Существует явный недостаток убедительных доказательств, обобщающих потенциальную связь антибиотиков с КРР, и имеющихся доказательств недостаточно для оценки того, может ли потенциальный риск КРР различаться в пределах колоректального континуума или антибиотиков широкого и узкого спектра действия, показаний, возраста или пола. С целью восполнения этих пробелов в знаниях мы провели этот всесторонний систематический обзор и метаанализ «доза – ответ», оценив риск развития КРР среди лиц, которые когда-либо принимали антибиотики.

Методика

Поиск по всем соответствующим исследованиям с момента их создания до февраля 2020 г. проводился без ограничений по трем электронным базам данных и пробной платформе. Метаанализ случайных эффектов позволил получить объединенные размеры эффектов (ES) с 95% доверительными интервалами (ДИ). Анализ «доза – ответ», моделирующий взаимосвязь между количеством дней, проведенных под воздействием антибиотиков, и риском КРР, был расширен на нелинейные многофакторные модели случайных эффектов.

Из 6483 выявленных публикаций десять имели право на участие в программе, они включали 4,1 млн человек и более 73 550 случаев КРР. Совокупный риск КРР был повышен среди лиц, которые когда-либо использовали антибиотики (ПЭ = 1,17, 95% ДИ 1,05–1,30), особенно для антибиотиков широкого спектра действия (ПЭ = 1,70, 95% ДИ 1,26–2,30), но не для антибиотиков узкого спектра действия (ПС = 1,11, 95% 0,93–1,32). Анализ «доза – ответ» не предоставил убедительных доказательств какой-либо конкретной связи «доза – ответ», и модели риска были довольно схожими для рака толстой и прямой кишки.

Обсуждение

Этот крупнейший на сегодняшний день систематический обзор и метаанализ «доза – ответ» предоставляют доказательства того, что использование антибиотиков связано с повышенным риском развития КРР, однако эта связь, по-видимому, различается между классами антибиотиков и, возможно, анатомическим расположением опухоли. Кроме того, в этом исследовании не было обнаружено убедительных доказательств какой-либо конкретной связи «доза – ответ», а паттерны «доза – ответ» были схожими для рака толстой и прямой кишки со стабилизированным риском после высокого кумулятивного воздействия любых антибиотиков.

Основным преимуществом этого исследования является включение более 4,1 млн человек и более 73 550 первичных случаев КРР, что повышает точность по сравнению с предыдущими метаанализами или отдельными исследованиями. Мы исключили рак анального канала, потому что он обычно происходит из плоских клеток по сравнению с эпителиальным происхождением КРР. В анализе чувствительности мы исключили пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), и данные показали потенциально более сильную связь, но включение/исключение исследования. Сообщение о более экстремальной оценке риска повлияло на объединенные оценки риска. Во всех исследованиях, кроме одного, данные о воздействии и исходах были получены из регистров, что исключало риск систематической ошибки вспоминания. Публикации поступали из развитых стран, включая Северную Америку, Европу, Новую Зеландию и Тайвань. Тайваньское исследование было основано на пациентах с сахарным диабетом II типа, что может однозначно внести некоторую селекцию, а образ жизни этой группы населения мог отличаться от остальных стран, включенных в это исследование (из-за вестернизации). В целом, качество включенных публикаций было высоким, основанным на шкале Ньюкасла – Оттавы и индивидуальном инструменте оценки качества.

Данные о воздействии были в основном ограничены препаратами для амбулаторного лечения, за исключением внутривенных антибиотиков, поскольку их влияние на микробиоту кишечника может отличаться. Тем не менее, недооценка воздействия из-за употребления безрецептурных препаратов маловероятна в высокоразвитых странах, где системные антибиотики доступны только по рецепту. Из-за сложности воздействия клиническая и статистическая гетерогенность были приемлемыми, однако анализ чувствительности давал стабильные результаты.

Как и во всех метаанализах обсервационных исследований, основными ограничениями данного исследования являются невозможность сделать вывод о причинно-следственной связи, а также доступные данные и методы включенных исследований. Тем не менее, исследовать эту связь с помощью РКИ было бы сложно, учитывая, что большое количество людей должно находиться под наблюдением в течение более длительного периода времени. Чтобы увидеть эффекты, основанные на реальных данных, популяционные исследования предлагают благоприятный и полезный подход, но при этом требуют надежных методов исследования и достоверного сбора данных. Еще одной общей проблемой в обсервационных исследованиях является потенциальная остаточная путаница, и нам не хватало данных для тщательной оценки искажения по показаниям. Таким образом, мы не можем исключить возможность того, что некоторые люди могли получать антибиотики при предрасполагающих к раку состояниях, таких как нарушение иммунных и воспалительных реакций, или для еще не диагностированного КРР. Чтобы свести к минимуму потенциальную обратную причинно-следственную связь, анализ чувствительности был ограничен публикациями, в которых четко сообщалось о времени задержки не менее 1 года.

Данных было недостаточно для сравнения риска развития левостороннего и правостороннего рака толстой кишки или для оценки влияния показаний, возраста или менопаузального статуса. Некоторые данные свидетельствуют о локализации рака левой части толстой кишки, особенно у лиц моложе 50 лет. Эта потенциальная связь заслуживает большего внимания и должна быть подтверждена в других крупных когортных исследованиях.

Еще одно ограничение заключается в том, что объединенные оценки риска в этом исследовании представляют собой смесь экспозиций и периодов воздействия. Несмотря на это, большинство исследований имели довольно схожие периоды воздействия (начиная с 1990-х годов), модели использования, составы и дозировки антибиотиков могли меняться с течением времени, что связано с улучшением глобального управления антибиотиками. Кроме того, продолжительность периодов воздействия варьировалась между исследованиями, что усложняло интерпретацию объединенных оценок риска. Кроме того, учитывая высокое потребление антибиотиков, возможно, что люди, не принимающие антибиотики в период исследования, получали их в течение жизни (т.е. до периода исследования). Тем не менее, это привело к тому, что цензура и потенциальная неправильная классификация воздействия, скорее всего, будут случайными среди пользователей антибиотиков и тех, кто их не использует, что может привести к размыванию оценок риска до нуля, а не объяснить повышенный риск КРР, обнаруженный для некоторых классов антибиотиков.

Существует риск систематической ошибки обнаружения. Лица, принимающие антибиотики, могут чаще обращаться за медицинской помощью, и вполне возможно, что они с большой вероятностью будут чаще участвовать в потенциальных программах скрининга, чем те, кто антибиотики не принимают. Это может привести к более раннему выявлению аденомы толстой кишки, что значительно снизит риск развития КРР. Это также может привести к более раннему выявлению КРР, особенно среди лиц, принимающих антибиотики, что приведет к переоценке риска КРР. Однако лишь два из включенных исследований были скорректированы с учетом скрининговой колоноскопии.

По сравнению с предыдущими метаанализами, данное исследование является самым масштабным и первым, где представлены доказательства различий в рисках, связанных с приемом антибиотиков, и изучена нелинейная зависимость между дозой и ответом. Мы также исключили аденомы толстой кишки и разделили колоректальный рак на рак толстой кишки и рак прямой кишки. Тем не менее, связь между приемом антибиотиков и риском развития КРР сложной, и это исследование не в состоянии оценить механизмы, лежащие в основе выявленных различий в риске между различными классами антибиотиков. Учитывая различные механизмы действия, можно ожидать различий между классами антибиотиков, и, например, хинолоны печально известны тем, что повреждают ДНК. Тем не менее, микробный дисбактериоз, наблюдаемый у пациентов с КРР в некоторых исследованиях, подтверждает биологическую достоверность того, что антибиотики широкого спектра действия оказывают долгосрочное воздействие на кишечную микрофлору, потенциально способствуя колонизации патогенными бактериями в большей степени, чем антибиотики узкого спектра действия. Растущее количество данных, полученных на людях и животных, свидетельствуют о том, что дисбиоз и, в частности, некоторые штаммы бактерий (например, Bacterioides fragilis, Escherichia coli и Fusobacterium nucleatum) могут повышать риск развития КРР за счет механизмов, усиливающих развитие рака, изменяя пролиферацию, дифференцировку и апоптоз клеток, воспаления и выработки токсинов, повреждающих ДНК. Однако, если инфекция и воспаление могут независимо друг от друга способствовать развитию КРР, возможно, что длительное применение антибиотиков может снизить риск развития КРР, особенно за счет уменьшения хронического воспаления. Это может быть одним из возможных объяснений или способствующим фактором слабой нелинейной зависимости риска, показанной в этом исследовании. Однако длительное воздействие антибиотиков, особенно при показаниях, требующих их интенсивного применения, может указывать на хроническое заболевание. Таким образом, нельзя исключать путаницы в показаниях, и, поскольку меньше людей, вероятно, будут подвергаться воздействию высоких кумулятивных доз, чем более низких, данные о зависимости «доза – ответ», вероятно, более надежны для пациентов с более низкими дозировками. Ранее антибиотики ассоциировались с повышенным риском развития нескольких видов рака, включая рак молочной железы и легких, но при этом с пониженным риском развития рака яичников и шейки матки. Хотя нельзя исключать риск путаницы в показаниях, что может быть связано в большей степени с раком легких, учитывая широкое применение антибиотиков при инфекциях дыхательных путей. Тем не менее, нам не хватало данных о стадии опухоли, и некоторые анализы были ограничены меньшим количеством исследований. Таким образом, наши результаты следует интерпретировать с осторожностью.

Этот систематический обзор и метаанализ «доза – ответ» позволяют предположить, что различные типы антибиотиков связаны с различным риском развития КРР. В частности, избыточный риск был связан с антибиотиками широкого спектра действия, в то время как для антибиотиков узкого спектра действия не было обнаружено явной связи. Анализ «доза – ответ» не предоставил убедительных доказательств какой-либо конкретной связи между дозой и ответом, а модели риска развития рака толстой и прямой кишки были схожими. Несмотря на то, что это исследование не может определить причинно-следственную связь, его результаты поднимают вопросы, подчеркивающие необходимость более механистических исследований взаимодействия лекарств и микробиома и лучшего понимания возможной роли антибиотиков и микробиома в развитии КРР.