1879
02 Июля 2021
Авторское право © 2018, David Yue, Amanda Ciccolini, Ernie Avilla, Susan Waserman (DOI:
doi.org)
Перевод на русский язык научной статьи осуществлен в соответствии с условиями открытой лицензии Creative Commons Attributions (CC BY) ( Creative Commons — Attribution 4.0 International — CC BY 4.0)
David Yue, Amanda Ciccolini, Ernie Avilla, Susan Waserman
Отдел клинической иммунологии и аллергии, департамент медицины, Центр медицинских наук, Университет МакМастера, Гамильтон, Онтарио, Канада
Аннотация. Анафилаксия представляет собой тяжелую потенциально опасную для жи...
Перевод на русский язык научной статьи осуществлен в соответствии с условиями открытой лицензии Creative Commons Attributions (CC BY) ( Creative Commons — Attribution 4.0 International — CC BY 4.0)
David Yue, Amanda Ciccolini, Ernie Avilla, Susan Waserman
Отдел клинической иммунологии и аллергии, департамент медицины, Центр медицинских наук, Университет МакМастера, Гамильтон, Онтарио, Канада
Аннотация. Анафилаксия представляет собой тяжелую потенциально опасную для жи...
Авторское право © 2018, David Yue, Amanda Ciccolini, Ernie Avilla, Susan Waserman (DOI:
doi.org)
Перевод на русский язык научной статьи осуществлен в соответствии с условиями открытой лицензии Creative Commons Attributions (CC BY) ( Creative Commons — Attribution 4.0 International — CC BY 4.0)
David Yue, Amanda Ciccolini, Ernie Avilla, Susan Waserman
Отдел клинической иммунологии и аллергии, департамент медицины, Центр медицинских наук, Университет МакМастера, Гамильтон, Онтарио, Канада
Аннотация. Анафилаксия представляет собой тяжелую потенциально опасную для жизни аллергическую реакцию немедленного типа. Существует множество потенциальных причин анафилаксии, но основной причиной ее возникновения, особенно у детей, считается пищевая аллергия. Именно она является предметом настоящего обзора. В развитии большинства таких реакций принимает участие IgE-опосредованный механизм, хотя могут возникать не-IgE-опосредованные и неиммунологические реакции. Обсуждаемые ниже различные кофакторы способны обусловливать повышенный риск тяжелой или смертельной анафилаксии у определенных пациентов. Клинические проявления анафилаксии очень обширны и могут затрагивать несколько систем организма. Диагностика анафилаксии, связанной с продуктами питания, в первую очередь основана на признаках и симптомах и дополняется, где это возможно, идентификацией и подтверждением пищевого аллергена, ставшего причиной возникновения реакции. Терапия первой линии анафилаксии представляет собой внутримышечное введение эпинефрина. Долгосрочное лечение в основном направлено на строгое предотвращение контакта с аллергенами, а в последнее время — на десенсибилизацию продуктами питания с использованием методов иммунотерапии. В настоящей публикации представлен обзор последних данных об анафилаксии, где особое внимание уделено пищевой аллергии.
Ключевые слова: аллергическая реакция, продукты питания, триггер, эпинефрин, избегание, иммунотерапия.
Введение
Анафилаксия определяется как тяжелая аллергическая реакция, которая начинается быстро и может привести к смерти1. Хотя исследования иммунологических механизмов анафилаксии на людях ограничены, большинство случаев включают взаимодействие между аллергеном и аллерген-специфичными IgE, связанными с высокоаффинными рецепторами IgE на тучных клетках и базофилах. Наиболее частыми причинами возникновения IgE-зависимых реакций являются продукты питания, медикаменты, яд перепончатокрылых насекомых и каучуковый латекс2.
Менее распространены, но имеют место не-IgE-опосредованные механизмы анафилаксии, в том числе опосредуемые IgG и комплементом реакции, а также прямая активация тучных клеток и базофилов в отсутствии иммуноглобулинов. К потенциальным причинам относятся физические факторы, такие как физическая нагрузка, холод и жара, а также ятрогенные агенты, включая радиоконтрастные среды и опиаты. Независимо от лежащего в основе механизма или триггера, в конечном счете, происходит активация сигнального каскада, приводящего к дегрануляции тучных клеток и базофилов. Эти клетки высвобождают ряд медиаторов, включая гистамин, триптазу, лейкотриены и простагландины, которые вызывают клинические проявления анафилаксии. Важные при аллергическом заболевании цитокины, включая TNF-α, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 и IL-13, активируют комплемент и калликреин-кининовую систему, что также способствует дальнейшему развитию симптомов. Фактор активации тромбоцитов (PAF — platelet-activating factor) и оксид азота также играют роль. PAF высвобождается во время аллергических реакций, поэтому снижение активности ацетилгидролазы PAF, фермента, который расщепляет PAF, связано с более тяжелой анафилаксией2. Не-IgE-опосредованные реакции имеют такие же клинические симптомы и должны купироваться аналогичной агрессивной терапией, несмотря на лежащий в их основе механизм3. Целью данной работы является обзор опубликованных за прошедший год (с 1 января 2017 г. по 4 января 2018 г.) данных, связанных с пищевой аллергией/анафилаксией, касающихся их распространенности, диагностики и лечения, включая первичную профилактику и иммунотерапию.
Методы
Поиск в базах данных (Ovid MEDLINE® Epub Ahead of Print, In-Process & Other Non-Indexed Citations, Ovid MEDLINE® Daily, Ovid MEDLINE и Versions(R) для статей, опубликованных в период с 1 января 2017 г. по 4 января 2018 г.) проводили с использованием ключевых слов «анафилаксия» и «пищевая аллергия».
Критерии соответствия
Для включения в работу использовались следующие критерии соответствия: популяция (пациенты с пищевой аллергией и/или риском анафилаксии); вмешательство — любые подходы или протоколы, включающие стратегию лечения пищевой аллергии и анафилаксии; компаратор — любые исследования независимо от того, был ли компаратор включен в план исследования; результаты — любые результаты, связанные с распространенностью, диагностикой и лечением, включая первичную профилактику и иммунотерапию; дизайн исследования — экспериментальные исследования (например, рандомизированные контролируемые исследования [РКИ]), другие типы дизайна исследования (например, нерандомизированные методы распределения по группам, контролируемые исследования типа «» (before-after) и прерванные временные ряды) и обсервационные исследования (например, проспективные или ретроспективные когортные, перекрестные исследования и исследования типа «случай-контроль»). Из работы исключены описания отдельных клинических случаев, отчеты, основанные на мнении (например, редакционные статьи, письма и несистематические или описательные обзоры), а также фундаментальные научные исследования или исследования, проведенные на животных (не человеке).
Синтез данных
Анализ включал обобщение данных и представление результатов в нарративном синтезе. Нами подготовлены описательные таблицы для предоставления общего обзора включенных характеристик исследования. Представленная работа не была предназначена для проведения количественного анализа, метаанализа или оценки риска систематической ошибки.
Из 304 потенциально значимых статей было отобрано в общей сложности 15, в которых изложены новые взгляды на пищевую аллергию/анафилаксию. Большинство включенных работ (таблица 1) состояло из ретроспективных исследований (n = 7), популяционных когортных исследований (n = 2), клинических испытаний (n = 3), исследований методом «поперечных срезов» (n = 1), проспективных исследований (n = 1) и ретроспективного анализа медицинских карт (n = 1).
Таблица 1. Список исследований, включенных в обзор
Исследования, представленные в нижеследующем обзоре, посвящены новым взглядам на пищевую аллергию/анафилаксию, касающимся распространенности, диагностики, неотложной помощи, а также первичной профилактики и иммунотерапии (пероральному, накожному и подъязычному путям введения аллергенов).
Распространенность и характеристика пищевой аллергии/ анафилаксии
Увеличение распространенности анафилаксии подтверждается недавним исследованием, проведенным в США в период с 1 января 2001 г. по 31 декабря 2010 г., в котором были изучены медицинские карты 2386 жителей округа Олмстед (штат Миннесота) с диагнозом «анафилактический шок» или связанных с ним диагнозов (например, обусловленных ядами токсических явлений, реакций на лекарственные препараты). Всего был выявлен 631 случай, который соответствует клиническим критериям анафилаксии (медиана возраста составляла 31 год). Общая частота анафилаксии составила 42 / 100 000 человеко-лет. В течение периода исследования наблюдалось увеличение общей частоты анафилаксии со средним увеличением на 4,3% в год (P < 0,001). Также отмечено увеличение частоты анафилаксии, связанной с продуктами питания, — на 9,8% в год4.
Предыдущие исследования показали, что продукты питания являются наиболее распространенной причиной анафилаксии, на которую приходится 30% смертельных исходов5. Настоящий обзор включает недавнее ретроспективное исследование 4777 электронных медицинских карт (за период с июля 2002 г. по октябрь 2013 г.), которое показало, что симптомы 730 (15%) пациентов, обследованных в отделении аллергии и иммунологии клиники Кливленда (медиана возраста 34 года; 73% взрослых, 59% женщин, 87% европеоидов), соответствовали определению анафилаксии Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Основными тремя причинами были продукты питания (29,9%), яды (26,4%) и медикаменты (13,3%), причем яды оказались наиболее частым аллергеном у взрослых6. У детей наиболее распространенными продуктами, вызывающими аллергическую реакцию, были арахис (32,0%), лесные орехи (22,7%), молоко (17,2%) и яйца (16,4%) в отличие от взрослых, у которых наиболее частыми пищевыми аллергенами являлись моллюски (34,4%), орехи (20,0%) и арахис (12,2%)6.
Кроме того, в канадском исследовании (в период с апреля 2011 г. по февраль 2014 г.) была проспективно изучена частота рецидивов анафилаксии среди 292 детей (средний возраст 6,5 лет), которые поступали в отделение неотложной помощи с анафилаксией (две высокоспециализированные педиатрические больницы и одна больница общего профиля). В исследовании сообщалось, что ежегодная частота рецидивов составляет 17,6%, причем наиболее частой причиной этих рецидивов являлись продукты питания (84,6%)10.
Канадское исследование самостоятельной оценки пищевой аллергии показало, что предполагаемая заболеваемость пищевой аллергией составляет 6,9% у детей (1–17 лет) и 7,7% у взрослых (старше 18 лет)7. Приблизительно 1,1% респондентов имели аллергию на арахис. Эти оценки выше, чем цифры, приведенные в недавнем обзоре электронных медицинских карт (Partners HealthCare, Бостон, Массачусетс, США), в котором сообщалось о 3,6% заболеваемости пищевой аллергией (97 482 из 2 714 851 пациента)8.
Сопутствующие аллергии заболевания также были изучены и оказались наиболее распространены среди пациентов с пищевой аллергией. В американском реестре детей, страдающих аллергией на арахис (The Riley PN Registry), сообщалось о 5-летнем наблюдении 1070 детей (средний возраст – 1 год), в ходе которого выявлены сопутствующий атопический дерматит (65%), астма (41%) и дополнительные виды пищевой аллергии (68,7%)9.
Факторы риска возникновения анафилаксии
Хотя настоящий обзор не охватывает недавние исследования, посвященные данному вопросу, предыдущие работы3, 11-13 показали, что факторы, связанные с пациентом, могут увеличить риск тяжелой или смертельной анафилаксии.
Примерами возрастных факторов являются анафилаксия в младенчестве, которую трудно распознать, поскольку дети не могут описать свои симптомы, и рискованное поведение у подростков и молодых людей, которое заключается в неспособности избегать известных триггеров и нежелании носить с собой шприц-ручку с адреналином (EAI). У взрослых хронические заболевания, такие как астма и сердечно-сосудистые патологии и их лечение бета-блокаторами и ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента, представляют собой факторы повышенного риска3. Бета-блокаторы могут увеличивать тяжесть реакции и, в частности, затруднять лечение анафилаксии3.
Нарушения, связанные с тучными клетками, включая мастоцитоз, и тяжелые атопические заболевания, в том числе аллергический ринит, также могут увеличивать риск тяжелой или смертельной анафилаксии. Кофакторы (внешние обстоятельства, связанные с более тяжелыми аллергическими симптомами), такие как физическая нагрузка, потребление алкоголя, прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), острая инфекция, стресс и перименструальный статус, способны снизить пороговые уровни аллергена и усилить анафилактическую реакцию11, 12.
Факторы, связанные со смертельным исходом в результате вызванной пищей анафилаксии, включают реакции на арахис и лесные орехи, отсроченное введение эпинефрина, предшествующие случаи пищевой аллергии в анамнезе, астму, особенно при отсутствии надлежащего контроля, и возраст (чаще развивается у подростков и молодых людей)13.
Диагностика и клинические проявления
Определение анафилаксии, основанное на экспертном заключении, было опубликовано в 2006 г. - «анафилаксия весьма вероятна, когда состояние пациента удовлетворяет любому из трех критериев: 1) внезапное начало заболевания с поражением кожи, слизистых оболочек или того и другого и, по крайней мере, один из таких симптомов, как дыхательная недостаточность, снижение артериального давления или связанные с этим симптомы терминальной дисфункции органов; 2) два или более следующих симптомов, которые быстро развиваются после воздействия вероятного аллергена: поражение кожи/слизистых оболочек, дыхательная недостаточность, снижение артериального давления или желудочно-кишечные (ЖКТ) симптомы; 3) снижение артериального давления после воздействия известного аллергена»3.
Кожные проявления отмечены у 80–90% всех пациентов. В реестре аллергии на арахис Педиатрической больницы Райли большинство реакций связано с кожей (55%)9. При отсутствии кожных симптомов анафилаксию трудно распознать, она может возникать у 20% пациентов, особенно при аллергии на продукты питания или яды1, 3. Анафилаксия может варьировать по степени тяжести от легких симптомов до очень тяжелых реакций, прогрессируя в течение нескольких минут до дыхательной или сердечно-сосудистой недостаточности и смерти. Важно признать, что клинические проявления и степень тяжести реакций непредсказуемы и могут отличаться у разных пациентов и в разных эпизодах у одного и того же пациента3.
Также могут возникать двухфазные реакции, когда у пациентов наблюдается рецидив симптомов в течение 72 часов после исходного анафилактического события без повторного воздействия триггера. В метаанализе, проведенном Lee et al.14, выявленная частота двухфазных реакций среди включенных исследований составила 4,6%. Исследователи выяснили, что риск возникновения двухфазной реакции выше при гипотонии и неизвестном провоцирующем триггере. В целом, рекомендовано наблюдение всех пациентов в течение не менее 4–6 часов после анафилактической реакции; однако такие меры сугубо индивидуальны14.
Диагностика
Лабораторные исследования способствуют постановке диагноза «анафилаксия». Во время или вскоре после острого анафилактического эпизода могут наблюдаться повышенные уровни общей триптазы в сыворотке и гистамина в плазме. Уровни триптазы достигают максимума через 60–90 минут после появления симптомов и остаются повышенными в течение по меньшей мере пять часов, тогда как уровень гистамина в плазме остается повышенным только в течение 30–60 минут15. Нормальные уровни не исключают анафилаксии и обычно присутствуют у пациентов с анафилаксией на продукты питания и нормальным артериальным давлением16.
Инъекционные кожные пробы (ИКП)
Для выявления потенциального триггера (например, продуктов питания, лекарств, яда насекомых) ИКП является надежным методом17. Что касается пищевой аллергии, положительная ИКП имеет чувствительность примерно 90% и специфичность — примерно 50%. Одной лишь ИКП недостаточно для постановки диагноза, поэтому результаты пробы следует интерпретировать в контексте анамнеза. Прогностическая ценность отрицательных результатов (NPV — negative predictive value) ИКП составляет более 95%, и отрицательный результат по существу подтверждает отсутствие IgE-опосредованной аллергической реактивности13.
Сывороточные специфичные IgE
Сывороточные специфичные IgE способны стать полезной альтернативой ИКП, если она недоступна или невозможна. Метод аллергочипов ImmunoCAP использует флуоресцентный иммуноферментный анализ для выявления селективных специфичных антител IgE. Данный метод отличается от иммунных твердофазных аллергочипов (ISAC — Immuno Solid-phase Allergen Chip), которые измеряют уровни специфичных антител IgE к нескольким аллергенам в одном анализе18. Более высокие концентрации пищевых IgE+ коррелируют с возрастающей вероятностью клинической реакции, но не коррелируют с тяжестью реакции. У пациентов с повышенной чувствительностью к определенным продуктам питания были определены специфические уровни IgE при прогностических значениях риска положительной (неудавшейся) пищевой провокационной пробы, равной более чем 95%. Расчеты с прогностической ценностью положительных результатов (PPV — positive predictive value), равной 95%, зависят от популяционной выборки и варьируются в зависимости от конкретных показателей заболеваемости в разных географических регионах; следовательно, они не являются полностью обобщаемыми. Прогностические уровни установлены для коровьего молока (не менее 15 кЕ/л), яиц (не менее 7 кЕ/л), арахиса (не менее 14 кЕ/л), лесных орехов (не менее 15 кЕ/л) и рыбы (не менее 20 кЕ/л)13.
Настоящий обзор позволил провести ретроспективное исследование 2068 новых пациентов (69% женщин) Университетской больницы Уэльса в период с 4 апреля 2011 г. по 31 марта 2014 г., которое показало, что у пациентов с аллергией на орехи уровни выявления аллергии при ПППП (56%) и ISAC (65%) были ниже, чем с использованием ImmunoCAP (71%). Кроме того, у ISAC был более высокий уровень выявления (88%), чем у ImmunoCAP (69%) или ПППП (33%) при диагностике синдрома оральной аллергии (OAS — oral allergy syndrome). Более высокий уровень выявления OAS объяснялся как обусловленный отсутствием доступности компонентной диагностики (CRD — component-resolved diagnostics) при ПППП, в частности, связанных с патогенезом (PR)-10. После исследования этой популяции сделан вывод о том, что, хотя ImmunoCAP, ISAC и ПППП действуют аналогичным образом для подтверждения пищевой аллергии и анафилаксии, ISAC наиболее полезен для подтверждения ОАS18.
CRD-тестирование
CRD-тестирование способно предсказать риск или тяжесть аллергических реакций на определенные продукты питания путем измерения уровня IgE к определенным компонентам и эпитопам в источнике аллергена19. Исследования тестирования компонентов арахиса показали, что положительные результаты тестов на арахисовый компонент Ara h2 обладают большей чувствительностью и специфичностью, чем уровни IgE ко всем остальным компонентам арахиса, и являются наиболее достоверным маркером для прогнозирования аллергии на этот продукт питания. Сывороточные уровни IgE к Ara h2 обладают чувствительностью 60–100% и специфичностью 60–90% в прогнозировании реактивности20. CRD-тестирование может также идентифицировать перекрестно-реактивные специфические компоненты к другим подобным аллергенам, входящим в состав разных видов пыльцы или пищевых продуктов. Например, компонент арахиса Ara h8 дает положительные результаты у пациентов, испытывающих ОАS21.
Пероральная пищевая провокационная проба (ПППП)
Если диагностические тесты дают неясные результаты, можно использовать ПППП для подозреваемого продукта питания и применять постепенное введение в рацион данного продукта для клинической оценки реактивности13. Хотя подобное случается редко, в недавние исследованиях были показаны колебания значений частоты анафилаксии во время ПППП в диапазоне 2-3%22, 23. В японском ретроспективном исследовании, где оценивали 393 пациента (медиана возраста составляла 8,3 года; все участники старше 5 лет) с высоким риском тяжелой аллергической реакции [анафилаксия в анамнезе или антиген-специфичные IgE (более 30 кЕ/л) на яйца, молоко, пшеницу или арахис], анафилаксия (согласно определению ВОЗ) наблюдалась в 48% случаев во время ПППП в условиях стационара. Факторами риска, которые были связаны с тяжелыми симптомами, являются анафилактическая реакция в анамнезе и более старший возраст24. Данные факты подчеркивают рекомендацию о необходимости проведения ПППП с осторожностью, обученными медицинскими работниками, в условиях доступности реанимационного оборудования, где анафилаксия может быть надлежащим образом купирована19.
Неотложная помощь
Скорая неотложная помощь при IgE-опосредованной анафилактической реакции начинается с быстрой оценки состояния дыхательных путей, дыхания и кровообращения. Терапия первой линии представляет собой внутримышечное введение эпинефрина в латеральную часть бедра25. Инъекцию следует делать, даже если диагноз не определен, поскольку нет абсолютных противопоказаний к применению эпинефрина.
Доза эпинефрина для неотложной помощи при анафилаксии составляет 0,01 мг/кг, и может быть увеличена максимально до 0,5 мг каждые 5–20 минут при необходимости. Назначение глюкагона следует рассматривать для пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы15. Все пациенты, получающие неотложное лечение эпинефрином, должны быть немедленно доставлены в больницу для обследования и наблюдения.
Шприцы-ручки EAI выпускаются в двух дозировках (0,15 и 0,3 мг) и назначаются в зависимости от массы тела. Дозировка 0,3 мг указана для пациентов массой не менее 30 кг, а 0,15 мг — для лиц массой 15–30 кг26, 27. Американская академия педиатрии и Канадское педиатрическое общество рекомендуют увеличивать вводимую дозу для большинства детей с 0,15 до 0,30 мг, когда их масса тела начинает превышать 25 кг28, 29.
Шприцы-ручки EAI следует хранить, избегая перепадов температур, и заменять до истечения срока годности. В недавнем исследовании шприцов-ручек EpiPens было показано, что, хотя со временем наблюдалось постепенное снижение концентрации, более 80% указанной на этикетке концентрации сохранялось через 50 месяцев после истечения срока годности. Авторы пришли к выводу, что просроченные EpiPens, вероятно, все еще будут обеспечивать благоприятный фармакологический ответ30.
Значительное число американских штатов и канадских провинций разрешило школам накапливать EAI и обучать школьный персонал тому, когда и как их использовать31, 32. В ретроспективном исследовании учащихся (n = 6418039), посещающих государственные школы Нью-Йорка, в период с 2008 по 2013 гг. было зарегистрировано в общей сложности 337 назначений EAI, что свидетельствует о росте частоты использования EAI в 1,3 раза в год (от 3,7 на 100 000 учащихся в 2008–2009 гг. до 10,1 на 100 000 учащихся в 2012–2013 гг.). В общей сложности 42% учащихся применяли EAI из-за пищевой анафилаксии (84% — аллергии на арахис), а 58% учащихся, перенесших анафилаксию, не имели диагностированной аллергии. Лечение в этих школах чаще всего (52%) основывалось на запасах EAI, не связанных с потребностями учащихся33. Наиболее частой причиной анафилаксии в этом исследовании была пища. Эти данные подчеркивают важность наличия запаса адреналина для лечения анафилаксии в школах и, возможно, в других общественных местах.
Доля всех учащихся, которые предоставили документы, подтверждающие диагностированную врачом пищевую аллергию, значительно увеличилась: с 0,39% в 2007–2008 гг. до 1,43% в 2012–2013 гг. (P < 0,001), как и доля всех учащихся с назначенными врачом EAI, которая также значительно выросла за годы исследования - с 0,26% в 2007–2008 гг. до 0,74% в 2012–2013 гг. (P < 0,001)33.
Недавние результаты всемирного опроса по пищевой аллергии показали, что 29% респондентов испытывали аллергическую реакцию, но не применяли EAI, поскольку не сочли тяжесть реакции достаточно значимой, чтобы ее опасаться34. Данные результаты подчеркивают важность обучения пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними, относительно стратегий избегания риска, принимая во внимание соответствующие триггеры, возраст, активность, род занятий, хобби, условия проживания, доступ к медицинской помощи, уровень тревожности пациента и правильное использование EAI. Все пациенты с риском анафилаксии должны всегда иметь при себе EAI и носить медицинскую идентификацию (например, браслет/ожерелье MedicAlert)35. Должен быть разработан план действий по неотложной помощи при анафилаксии, доступный соответствующим людям (например, лицам, осуществляющим уход, работникам детских садов, учителям, работодателям), который описывает распознавание и лечение анафилактической реакции, а также выявление триггерного аллергена.
Поскольку избегание продуктов питания все еще играет важную роль в тактике лечения пищевой аллергии, хорошо сбалансированная диета избавит человека от симптомов, сохраняя при этом должную полноценность питания. Исключением из стратегии строгого избегания является аллергия на коровье молоко и яйца. Предыдущие исследования показали, что большинство детей с аллергией на молоко (74%) и яйца (71%) могут переносить топленое молоко и вареные яйца, соответственно, что увеличивает степень оральной переносимости этих продуктов36, 37.
Иммунотерапия и десенсибилизация
Исследования пищевой аллергии, а также недавнее внимание средств массовой информации были сосредоточены на пищевой десенсибилизации с использованием иммунотерапии как средства лечения пищевой аллергии. Цель иммунотерапии состоит в том, чтобы сначала добиться десенсибилизации (временной), а в конечном итоге — переносимости (постоянной) аллергена. Пероральный, накожный и подъязычный способы введения пищевого десенсибилизатора по-прежнему рассматриваются как потенциальные способы лечения и доступны главным образом в протоколах исследований, поскольку в США и Канаде в настоящее время нет утвержденных продуктов для десенсибилизации.
Оральная иммунотерапия (ОИТ)
В большинстве протоколов ОИТ продукт питания, вызывающий аллергию, постепенно вводится в рацион под наблюдением врача, причем увеличение его дозы происходит каждые две недели. Такой режим продолжается до тех пор, пока не будет достигнута заданная поддерживающая доза, которая затем сохраняется от месяцев до нескольких лет для поддержания десенсибилизации. За исключением двухнедельного повышения дозы, ежедневное дозирование продукта питания производится дома. Эффективность определяют по ПППП для рассматриваемого продукта питания. Хотя многочисленные рандомизированные контрольные испытания подтвердили, что ОИТ часто эффективна для индукции десенсибилизации (временной невосприимчивости) и увеличения пороговых значений для различных пищевых аллергенов, все же переносимость (устойчивая невосприимчивость) обычно не достигается. Доля успешной десенсибилизации, выявленная в исследованиях колеблется от 35% до 100% (всех включенных в исследование пациентов) и варьируется в зависимости от возраста пациента, продукта питания, его выбранной дозы, различий в используемых протоколах ОИТ и выбора измеряемых результатов (например, первичные результаты ПППП)38. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании Vickery et al.39 изучали эффективность ОИТ арахисом детей младшего возраста в возрасте 9–36 месяцев, используя низкие (300 мг/день) и высокие (3000 мг/день) дозы белка арахиса. Авторы работы продемонстрировали, что в целом 78% пациентов достигли устойчивой невосприимчивости (определяемой как способность потреблять 5 г белка арахиса без ограничивающих дозу симптомов во время двойного слепого плацебо-контролируемого исследования пищевых провокационных проб с использованием арахиса [DBPCFC — double-blind, placebo-controlled food challenge]) через четыре недели после отказа от ОИТ и смогли реинтегрировать арахис в рацион39. Хотя это самый высокий показатель на сегодняшний день, пациенты должны знать, что он все еще не является синонимом лечения, учитывая короткую продолжительность наблюдения. Исследователи предполагают, что аллергические реакции легче изменить у маленьких детей, но для подтверждения этой гипотезы необходимы постоянные исследования. Не было никаких связанных с лечением тяжелых побочных эффектов, госпитализаций или смертей. В общей сложности 85% участников исследования испытывали побочные эффекты (сыпь, кожные симптомы, чихание/отек носоглотки, крапивница, желудочно-кишечные симптомы), которые прошли без лечения или с приемом только пероральных антигистаминных препаратов (47%). В общей сложности 10 участников выбыли из исследования из-за побочных эффектов. Во время посещений врача для повышения дозы аллергена эпинефрин не вводили, но применяли один раз в домашних условиях.
Также было отмечено, что кофакторы (физическая нагрузка, инфекции и т. д.) могут влиять на риск возникновения острых побочных эффектов при десенсибилизации пероральным приемом продуктов питания, что является важным фактором в обеспечении безопасности и эффективности при проведении такой терапии38. Исследования ОИТ сообщают об улучшении качества жизни и снижении уровня тревожности у индивидуумов, завершивших курс лечения38.
В настоящее время нет утвержденных препаратов для ОИТ; однако недавние результаты фазы II клинического испытания AR101 арахиса (Aimmune Therapeutics, Брисбен, США), проведенного на 55 пациентах с аллергией на арахис (4–26 лет), показали, что AR101 (n = 29) значительно снижал тяжесть симптомов во время выхода из DBPCFC и модулировал арахис-специфические клеточные и гуморальные иммунные ответы по сравнению с плацебо (n = 26). Желудочно-кишечные симптомы были наиболее распространенными побочными эффектами, связанными с лечением, что привело к выходу из исследования шести индивидуумов, получавших AR101 (доза для пациентов находилась в диапазоне от 6 до 80 мг в фазе повышения дозы), у четырех пациентов выход из исследования был обусловлен рецидивами желудочно-кишечных побочных эффектов40.
Накожная иммунотерапия
При накожной иммунотерапии пищевой продукт содержится в пластыре, который наклеивается на кожу. В ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования сравнивали эффекты двух доз арахиса в пластыре Viaskin — 100 мкг (n = 24) и 25 мкг (n = 25) — с плацебо (n = 25) у детей и молодых людей с аллергией на арахис (в возрасте 4–25 лет; диагностированная врачом аллергия на арахис или убедительный клинический анамнез аллергии на арахис, положительный размер ИКП не менее 3 мм или уровень арахис-специфических IgE более 0,35). Первичным итогом исследования была доля участников с успешным исходом после 52 недель слепого лечения. Успех лечения определи как прохождение двойной слепой плацебо-контролируемой ПППП с 5044 мг арахисового белка на 52-й неделе или 10-кратное или более увеличение успешно потребленной дозы (SKD — successfully consumed dose) белка арахиса по сравнению с исходным результатом ПППП. Результаты показали, что успех лечения был достигнут у 12% участников, получавших плацебо, у 46% участников с VP100 (P = 0,005) и у 48% участников с VP250 (P = 0,003). Также было отмечено, что самые высокие ответы были у детей в возрасте 11 лет и младше41. В расширенном исследовании, которое включало 18 детей (6—11 лет), использовавших арахисовые пластыри с дозой 250 мкг в течение трех лет, наблюдалась тенденция к лучшим ответам на лечение (83,3%) при длительной терапии42. Показатель приверженности пациента режиму приема лекарственных препаратов (степень соответствия потребления препаратов назначениям врача) в этих исследованиях составил более 95%. Кроме того, не сообщалось о каких-либо серьезных побочных эффектах или назначении адреналина. Большинство побочных эффектов имели легкую или среднюю степень тяжести и были связаны с местом наложения пластыря, и со временем снижались как по тяжести, так и по частоте.
Сублингвальная иммунотерапия (СЛИТ)
Для десенсибилизации с помощью СЛИТ применяют растворимые таблетки или жидкие экстракты аллергенов, которые ежедневно помещают под язык. При СЛИТ используют более низкие дозы, чем при ОИТ, поэтому возникает меньшее количество побочных эффектов, но, как правило, этот вид иммунотерапии не так эффективен38.
Профилактика пищевой аллергии
Раннее введение аллергенных продуктов питания в рацион
Ряд исследований был посвящен профилактике пищевой аллергии. Младенцы с родственниками первой степени с аллергическим заболеванием в анамнезе (аллергическим ринитом, астмой, экземой или пищевой аллергией) подвержены большему риску развития пищевой аллергии43.
В ряде обсервационных исследований выдвинуто предположение о том, что раннее и регулярное употребление арахиса, яиц или коровьего молока может предотвратить развитие пищевой аллергии44- 46. Знаковое РКИ «Раннее распознавание симптомов аллергии на арахис (LEAP — Learning Early About Peanut)» показало, что у младенцев с высоким риском (определяемых как дети с тяжелой экземой) раннее введение арахиса в рацион в возрасте от 4 до 11 месяцев привело к значительному снижению риска возникновения аллергии на этот продукт. Относительное снижение риска составило 81% в возрасте 5 лет47. В последующем исследовании «Устойчивость к оральной переносимости арахиса (LEAP-On - Persistence of Oral Tolerance to Peanut)» выяснялось, будет ли уровень аллергической реакции на арахис у участников, потреблявших его в первичном исследовании, оставаться низким после 12 месяцев избегания этого продукта питания48. Результаты показали, что преимущества раннего введения арахиса в рацион сохраняются после 12-месячного периода избегания. Основываясь на этих результатах, Американская академия педиатрии одобрила обновленные руководящие принципы, касающиеся младенцев с высоким риском развития аллергии (тяжелой экземы и/или аллергии на яйца), и рекомендовала раннее введение белка арахиса в рацион в возрасте от 4 до 6 месяцев, но с определением уровня IgE на арахис до начала его употребления в пищу. Если для скрининга этих детей с высоким риском используют сывороточные специфические IgE и результаты положительные (уровень специфических к арахису IgE ≥0,35 кЕ/л), рекомендуется обратиться к специалисту-аллергологу для выполнения ИКП на арахис и возможного контролируемого кормления. Если для скрининга используются ИКП, размеры пробы 0–2 мм имеют 95% NPV, поэтому рекомендуется введение арахиса в рацион дома или в лечебном учреждении. Положительная кожная проба с результатом 3–7 мм указывает на риск от умеренного до высокого, поэтому рекомендуется введение арахиса в рацион под наблюдением врача или постепенная оральная проба. Наконец, размер ИКП более 8 мм указывает, скорее всего, на наличие аллергии и является рекомендацией для направления к специалисту-аллергологу. Детям с низким риском (экземой от легкой до умеренной степени) рекомендуется вводить белок арахиса примерно в возрасте 6 месяцев с учетом семейных/культурных предпочтений. Кроме того, детям с низким риском развития аллергической реакции (без экземы или пищевой аллергии) следует вводить арахис в рацион с другими видами твердой пищи в соответствии с семейными/ культурными предпочтениями49.
Применение этих результатов остается неопределенным, поскольку нет универсального соглашения по определению детей с высоким риском развития аллергической реакции50. Также неясно, можно ли обобщить эти положительные результаты для населения в целом, которое не обязательно подвержено высокому риску51.
Испытание «Осведомленность о переносимости (EAT — Enquiring about Tolerance)» посвящено ответу на вопрос, снизит ли раннее введение в рацион шести аллергенных пищевых продуктов (арахис, яйца, коровье молоко, кунжут, сиг и пшеница) заболеваемость пищевой аллергией к возрасту 3 лет у детей, находящихся исключительно на грудном вскармливании. В группе лечения продукты питания вводились в возрасте 3 месяцев, процесс продолжался до одного года, когда их сравнивали с младенцами, которые находились исключительно на грудном вскармливании в течение 6 месяцев (стандартная группа введения новых продуктов в рацион)52. Анализ всех включенных в исследование пациентов (intention-to-treat) выявил снижение заболеваемости пищевой аллергией на 20% в группе раннего введения аллергена в рацион, что не было статистически значимым, но, вероятно, связано с высокой частотой несоблюдения протокола питания; анализ каждого протокола показал существенную разницу между ними.
В рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании по предотвращению аллергии на куриные яйца (HEAP — Hen’s Egg Allergy Prevention) оценивалась эффективность и безопасность раннего введения в рацион куриных яиц в возрасте 4–6 месяцев для предотвращения аллергии на этот продукт питания в общей популяции. Из 406 детей, прошедших скрининг, 383 несенсибилизированных ребенка были рандомизированы для получения либо порошка яичного белка, либо плацебо (порошок риса). Исследование, напротив, не обнаружило никаких доказательств того, что потребление куриных яиц с 4–6-месячного возраста предотвращало сенсибилизацию на куриные яйца или аллергию53.
Профилактика экземы
Экзема в личном анамнезе является одним из самых сильных факторов риска развития пищевой аллергии. В исследовании, проведенном Martin et al., каждый пятый ребенок с экземой имел подтвержденную пробами аллергию на яичный белок, арахис или кунжут к 12 месяцам по сравнению с таковой только у одного из 25 детей без экземы. Кроме того, у пациентов с более ранним возрастом манифестации экземы (первые три месяца жизни) и возрастающей степенью тяжести экземы (в зависимости от лечения, необходимого для контроля) чаще развивалась пищевая аллергия54.
Дисфункция кожного барьера является признаком экземы и, как полагают, играет важную роль в аллергической сенсибилизации и последующем прогрессировании пищевой аллергии и других аллергических заболеваний55, 56. Таким образом, профилактика экземы в молодости может в будущем предотвратить развитие пищевой аллергии и других аллергических заболеваний. Одной из основных целей профилактики экземы является улучшение целостности кожного барьера путем регулярного применения увлажняющего крема у детей. РКИ подтвердило эффективность этого вмешательства для уменьшения экземы со значительным снижением относительного риска в пределах от 32% до 50%. Однако еще предстоит определить, будет ли профилактика экземы в раннем возрасте предотвращать аллергическую сенсибилизацию и пищевую аллергию57, 58.
Заключение
Анафилаксия является острой и потенциально опасной для жизни аллергической реакцией. Существует множество причин этого состояния, однако пищевая аллергия продолжает оставаться основной причиной развития анафилаксии, особенно у детей. Раннее распознавание и последующее лечение эпинефрином имеют решающее значение. Хотя текущее руководство по-прежнему рекомендует строго избегать употребления некоторых пищевых продуктов, появились новые достижения в лечении, особенно в области десенсибилизации арахисом. Авторы настоящего исследования надеются, что новые рекомендации по первичной профилактике аллергии на арахис и, возможно, другие пищевые аллергены нарушат рост распространенности этой важной клинической проблемы.
Список литературы
Перевод на русский язык научной статьи осуществлен в соответствии с условиями открытой лицензии Creative Commons Attributions (CC BY) ( Creative Commons — Attribution 4.0 International — CC BY 4.0)
David Yue, Amanda Ciccolini, Ernie Avilla, Susan Waserman
Отдел клинической иммунологии и аллергии, департамент медицины, Центр медицинских наук, Университет МакМастера, Гамильтон, Онтарио, Канада
Аннотация. Анафилаксия представляет собой тяжелую потенциально опасную для жизни аллергическую реакцию немедленного типа. Существует множество потенциальных причин анафилаксии, но основной причиной ее возникновения, особенно у детей, считается пищевая аллергия. Именно она является предметом настоящего обзора. В развитии большинства таких реакций принимает участие IgE-опосредованный механизм, хотя могут возникать не-IgE-опосредованные и неиммунологические реакции. Обсуждаемые ниже различные кофакторы способны обусловливать повышенный риск тяжелой или смертельной анафилаксии у определенных пациентов. Клинические проявления анафилаксии очень обширны и могут затрагивать несколько систем организма. Диагностика анафилаксии, связанной с продуктами питания, в первую очередь основана на признаках и симптомах и дополняется, где это возможно, идентификацией и подтверждением пищевого аллергена, ставшего причиной возникновения реакции. Терапия первой линии анафилаксии представляет собой внутримышечное введение эпинефрина. Долгосрочное лечение в основном направлено на строгое предотвращение контакта с аллергенами, а в последнее время — на десенсибилизацию продуктами питания с использованием методов иммунотерапии. В настоящей публикации представлен обзор последних данных об анафилаксии, где особое внимание уделено пищевой аллергии.
Ключевые слова: аллергическая реакция, продукты питания, триггер, эпинефрин, избегание, иммунотерапия.
Введение
Анафилаксия определяется как тяжелая аллергическая реакция, которая начинается быстро и может привести к смерти1. Хотя исследования иммунологических механизмов анафилаксии на людях ограничены, большинство случаев включают взаимодействие между аллергеном и аллерген-специфичными IgE, связанными с высокоаффинными рецепторами IgE на тучных клетках и базофилах. Наиболее частыми причинами возникновения IgE-зависимых реакций являются продукты питания, медикаменты, яд перепончатокрылых насекомых и каучуковый латекс2.
Менее распространены, но имеют место не-IgE-опосредованные механизмы анафилаксии, в том числе опосредуемые IgG и комплементом реакции, а также прямая активация тучных клеток и базофилов в отсутствии иммуноглобулинов. К потенциальным причинам относятся физические факторы, такие как физическая нагрузка, холод и жара, а также ятрогенные агенты, включая радиоконтрастные среды и опиаты. Независимо от лежащего в основе механизма или триггера, в конечном счете, происходит активация сигнального каскада, приводящего к дегрануляции тучных клеток и базофилов. Эти клетки высвобождают ряд медиаторов, включая гистамин, триптазу, лейкотриены и простагландины, которые вызывают клинические проявления анафилаксии. Важные при аллергическом заболевании цитокины, включая TNF-α, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 и IL-13, активируют комплемент и калликреин-кининовую систему, что также способствует дальнейшему развитию симптомов. Фактор активации тромбоцитов (PAF — platelet-activating factor) и оксид азота также играют роль. PAF высвобождается во время аллергических реакций, поэтому снижение активности ацетилгидролазы PAF, фермента, который расщепляет PAF, связано с более тяжелой анафилаксией2. Не-IgE-опосредованные реакции имеют такие же клинические симптомы и должны купироваться аналогичной агрессивной терапией, несмотря на лежащий в их основе механизм3. Целью данной работы является обзор опубликованных за прошедший год (с 1 января 2017 г. по 4 января 2018 г.) данных, связанных с пищевой аллергией/анафилаксией, касающихся их распространенности, диагностики и лечения, включая первичную профилактику и иммунотерапию.
Методы
Поиск в базах данных (Ovid MEDLINE® Epub Ahead of Print, In-Process & Other Non-Indexed Citations, Ovid MEDLINE® Daily, Ovid MEDLINE и Versions(R) для статей, опубликованных в период с 1 января 2017 г. по 4 января 2018 г.) проводили с использованием ключевых слов «анафилаксия» и «пищевая аллергия».
Критерии соответствия
Для включения в работу использовались следующие критерии соответствия: популяция (пациенты с пищевой аллергией и/или риском анафилаксии); вмешательство — любые подходы или протоколы, включающие стратегию лечения пищевой аллергии и анафилаксии; компаратор — любые исследования независимо от того, был ли компаратор включен в план исследования; результаты — любые результаты, связанные с распространенностью, диагностикой и лечением, включая первичную профилактику и иммунотерапию; дизайн исследования — экспериментальные исследования (например, рандомизированные контролируемые исследования [РКИ]), другие типы дизайна исследования (например, нерандомизированные методы распределения по группам, контролируемые исследования типа «» (before-after) и прерванные временные ряды) и обсервационные исследования (например, проспективные или ретроспективные когортные, перекрестные исследования и исследования типа «случай-контроль»). Из работы исключены описания отдельных клинических случаев, отчеты, основанные на мнении (например, редакционные статьи, письма и несистематические или описательные обзоры), а также фундаментальные научные исследования или исследования, проведенные на животных (не человеке).
Синтез данных
Анализ включал обобщение данных и представление результатов в нарративном синтезе. Нами подготовлены описательные таблицы для предоставления общего обзора включенных характеристик исследования. Представленная работа не была предназначена для проведения количественного анализа, метаанализа или оценки риска систематической ошибки.
Из 304 потенциально значимых статей было отобрано в общей сложности 15, в которых изложены новые взгляды на пищевую аллергию/анафилаксию. Большинство включенных работ (таблица 1) состояло из ретроспективных исследований (n = 7), популяционных когортных исследований (n = 2), клинических испытаний (n = 3), исследований методом «поперечных срезов» (n = 1), проспективных исследований (n = 1) и ретроспективного анализа медицинских карт (n = 1).
Таблица 1. Список исследований, включенных в обзор
Исследования, представленные в нижеследующем обзоре, посвящены новым взглядам на пищевую аллергию/анафилаксию, касающимся распространенности, диагностики, неотложной помощи, а также первичной профилактики и иммунотерапии (пероральному, накожному и подъязычному путям введения аллергенов).
Распространенность и характеристика пищевой аллергии/ анафилаксии
Увеличение распространенности анафилаксии подтверждается недавним исследованием, проведенным в США в период с 1 января 2001 г. по 31 декабря 2010 г., в котором были изучены медицинские карты 2386 жителей округа Олмстед (штат Миннесота) с диагнозом «анафилактический шок» или связанных с ним диагнозов (например, обусловленных ядами токсических явлений, реакций на лекарственные препараты). Всего был выявлен 631 случай, который соответствует клиническим критериям анафилаксии (медиана возраста составляла 31 год). Общая частота анафилаксии составила 42 / 100 000 человеко-лет. В течение периода исследования наблюдалось увеличение общей частоты анафилаксии со средним увеличением на 4,3% в год (P < 0,001). Также отмечено увеличение частоты анафилаксии, связанной с продуктами питания, — на 9,8% в год4.
Предыдущие исследования показали, что продукты питания являются наиболее распространенной причиной анафилаксии, на которую приходится 30% смертельных исходов5. Настоящий обзор включает недавнее ретроспективное исследование 4777 электронных медицинских карт (за период с июля 2002 г. по октябрь 2013 г.), которое показало, что симптомы 730 (15%) пациентов, обследованных в отделении аллергии и иммунологии клиники Кливленда (медиана возраста 34 года; 73% взрослых, 59% женщин, 87% европеоидов), соответствовали определению анафилаксии Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Основными тремя причинами были продукты питания (29,9%), яды (26,4%) и медикаменты (13,3%), причем яды оказались наиболее частым аллергеном у взрослых6. У детей наиболее распространенными продуктами, вызывающими аллергическую реакцию, были арахис (32,0%), лесные орехи (22,7%), молоко (17,2%) и яйца (16,4%) в отличие от взрослых, у которых наиболее частыми пищевыми аллергенами являлись моллюски (34,4%), орехи (20,0%) и арахис (12,2%)6.
Кроме того, в канадском исследовании (в период с апреля 2011 г. по февраль 2014 г.) была проспективно изучена частота рецидивов анафилаксии среди 292 детей (средний возраст 6,5 лет), которые поступали в отделение неотложной помощи с анафилаксией (две высокоспециализированные педиатрические больницы и одна больница общего профиля). В исследовании сообщалось, что ежегодная частота рецидивов составляет 17,6%, причем наиболее частой причиной этих рецидивов являлись продукты питания (84,6%)10.
Канадское исследование самостоятельной оценки пищевой аллергии показало, что предполагаемая заболеваемость пищевой аллергией составляет 6,9% у детей (1–17 лет) и 7,7% у взрослых (старше 18 лет)7. Приблизительно 1,1% респондентов имели аллергию на арахис. Эти оценки выше, чем цифры, приведенные в недавнем обзоре электронных медицинских карт (Partners HealthCare, Бостон, Массачусетс, США), в котором сообщалось о 3,6% заболеваемости пищевой аллергией (97 482 из 2 714 851 пациента)8.
Сопутствующие аллергии заболевания также были изучены и оказались наиболее распространены среди пациентов с пищевой аллергией. В американском реестре детей, страдающих аллергией на арахис (The Riley PN Registry), сообщалось о 5-летнем наблюдении 1070 детей (средний возраст – 1 год), в ходе которого выявлены сопутствующий атопический дерматит (65%), астма (41%) и дополнительные виды пищевой аллергии (68,7%)9.
Факторы риска возникновения анафилаксии
Хотя настоящий обзор не охватывает недавние исследования, посвященные данному вопросу, предыдущие работы3, 11-13 показали, что факторы, связанные с пациентом, могут увеличить риск тяжелой или смертельной анафилаксии.
Примерами возрастных факторов являются анафилаксия в младенчестве, которую трудно распознать, поскольку дети не могут описать свои симптомы, и рискованное поведение у подростков и молодых людей, которое заключается в неспособности избегать известных триггеров и нежелании носить с собой шприц-ручку с адреналином (EAI). У взрослых хронические заболевания, такие как астма и сердечно-сосудистые патологии и их лечение бета-блокаторами и ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента, представляют собой факторы повышенного риска3. Бета-блокаторы могут увеличивать тяжесть реакции и, в частности, затруднять лечение анафилаксии3.
Нарушения, связанные с тучными клетками, включая мастоцитоз, и тяжелые атопические заболевания, в том числе аллергический ринит, также могут увеличивать риск тяжелой или смертельной анафилаксии. Кофакторы (внешние обстоятельства, связанные с более тяжелыми аллергическими симптомами), такие как физическая нагрузка, потребление алкоголя, прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), острая инфекция, стресс и перименструальный статус, способны снизить пороговые уровни аллергена и усилить анафилактическую реакцию11, 12.
Факторы, связанные со смертельным исходом в результате вызванной пищей анафилаксии, включают реакции на арахис и лесные орехи, отсроченное введение эпинефрина, предшествующие случаи пищевой аллергии в анамнезе, астму, особенно при отсутствии надлежащего контроля, и возраст (чаще развивается у подростков и молодых людей)13.
Диагностика и клинические проявления
Определение анафилаксии, основанное на экспертном заключении, было опубликовано в 2006 г. - «анафилаксия весьма вероятна, когда состояние пациента удовлетворяет любому из трех критериев: 1) внезапное начало заболевания с поражением кожи, слизистых оболочек или того и другого и, по крайней мере, один из таких симптомов, как дыхательная недостаточность, снижение артериального давления или связанные с этим симптомы терминальной дисфункции органов; 2) два или более следующих симптомов, которые быстро развиваются после воздействия вероятного аллергена: поражение кожи/слизистых оболочек, дыхательная недостаточность, снижение артериального давления или желудочно-кишечные (ЖКТ) симптомы; 3) снижение артериального давления после воздействия известного аллергена»3.
Кожные проявления отмечены у 80–90% всех пациентов. В реестре аллергии на арахис Педиатрической больницы Райли большинство реакций связано с кожей (55%)9. При отсутствии кожных симптомов анафилаксию трудно распознать, она может возникать у 20% пациентов, особенно при аллергии на продукты питания или яды1, 3. Анафилаксия может варьировать по степени тяжести от легких симптомов до очень тяжелых реакций, прогрессируя в течение нескольких минут до дыхательной или сердечно-сосудистой недостаточности и смерти. Важно признать, что клинические проявления и степень тяжести реакций непредсказуемы и могут отличаться у разных пациентов и в разных эпизодах у одного и того же пациента3.
Также могут возникать двухфазные реакции, когда у пациентов наблюдается рецидив симптомов в течение 72 часов после исходного анафилактического события без повторного воздействия триггера. В метаанализе, проведенном Lee et al.14, выявленная частота двухфазных реакций среди включенных исследований составила 4,6%. Исследователи выяснили, что риск возникновения двухфазной реакции выше при гипотонии и неизвестном провоцирующем триггере. В целом, рекомендовано наблюдение всех пациентов в течение не менее 4–6 часов после анафилактической реакции; однако такие меры сугубо индивидуальны14.
Диагностика
Лабораторные исследования способствуют постановке диагноза «анафилаксия». Во время или вскоре после острого анафилактического эпизода могут наблюдаться повышенные уровни общей триптазы в сыворотке и гистамина в плазме. Уровни триптазы достигают максимума через 60–90 минут после появления симптомов и остаются повышенными в течение по меньшей мере пять часов, тогда как уровень гистамина в плазме остается повышенным только в течение 30–60 минут15. Нормальные уровни не исключают анафилаксии и обычно присутствуют у пациентов с анафилаксией на продукты питания и нормальным артериальным давлением16.
Инъекционные кожные пробы (ИКП)
Для выявления потенциального триггера (например, продуктов питания, лекарств, яда насекомых) ИКП является надежным методом17. Что касается пищевой аллергии, положительная ИКП имеет чувствительность примерно 90% и специфичность — примерно 50%. Одной лишь ИКП недостаточно для постановки диагноза, поэтому результаты пробы следует интерпретировать в контексте анамнеза. Прогностическая ценность отрицательных результатов (NPV — negative predictive value) ИКП составляет более 95%, и отрицательный результат по существу подтверждает отсутствие IgE-опосредованной аллергической реактивности13.
Сывороточные специфичные IgE
Сывороточные специфичные IgE способны стать полезной альтернативой ИКП, если она недоступна или невозможна. Метод аллергочипов ImmunoCAP использует флуоресцентный иммуноферментный анализ для выявления селективных специфичных антител IgE. Данный метод отличается от иммунных твердофазных аллергочипов (ISAC — Immuno Solid-phase Allergen Chip), которые измеряют уровни специфичных антител IgE к нескольким аллергенам в одном анализе18. Более высокие концентрации пищевых IgE+ коррелируют с возрастающей вероятностью клинической реакции, но не коррелируют с тяжестью реакции. У пациентов с повышенной чувствительностью к определенным продуктам питания были определены специфические уровни IgE при прогностических значениях риска положительной (неудавшейся) пищевой провокационной пробы, равной более чем 95%. Расчеты с прогностической ценностью положительных результатов (PPV — positive predictive value), равной 95%, зависят от популяционной выборки и варьируются в зависимости от конкретных показателей заболеваемости в разных географических регионах; следовательно, они не являются полностью обобщаемыми. Прогностические уровни установлены для коровьего молока (не менее 15 кЕ/л), яиц (не менее 7 кЕ/л), арахиса (не менее 14 кЕ/л), лесных орехов (не менее 15 кЕ/л) и рыбы (не менее 20 кЕ/л)13.
Настоящий обзор позволил провести ретроспективное исследование 2068 новых пациентов (69% женщин) Университетской больницы Уэльса в период с 4 апреля 2011 г. по 31 марта 2014 г., которое показало, что у пациентов с аллергией на орехи уровни выявления аллергии при ПППП (56%) и ISAC (65%) были ниже, чем с использованием ImmunoCAP (71%). Кроме того, у ISAC был более высокий уровень выявления (88%), чем у ImmunoCAP (69%) или ПППП (33%) при диагностике синдрома оральной аллергии (OAS — oral allergy syndrome). Более высокий уровень выявления OAS объяснялся как обусловленный отсутствием доступности компонентной диагностики (CRD — component-resolved diagnostics) при ПППП, в частности, связанных с патогенезом (PR)-10. После исследования этой популяции сделан вывод о том, что, хотя ImmunoCAP, ISAC и ПППП действуют аналогичным образом для подтверждения пищевой аллергии и анафилаксии, ISAC наиболее полезен для подтверждения ОАS18.
CRD-тестирование
CRD-тестирование способно предсказать риск или тяжесть аллергических реакций на определенные продукты питания путем измерения уровня IgE к определенным компонентам и эпитопам в источнике аллергена19. Исследования тестирования компонентов арахиса показали, что положительные результаты тестов на арахисовый компонент Ara h2 обладают большей чувствительностью и специфичностью, чем уровни IgE ко всем остальным компонентам арахиса, и являются наиболее достоверным маркером для прогнозирования аллергии на этот продукт питания. Сывороточные уровни IgE к Ara h2 обладают чувствительностью 60–100% и специфичностью 60–90% в прогнозировании реактивности20. CRD-тестирование может также идентифицировать перекрестно-реактивные специфические компоненты к другим подобным аллергенам, входящим в состав разных видов пыльцы или пищевых продуктов. Например, компонент арахиса Ara h8 дает положительные результаты у пациентов, испытывающих ОАS21.
Пероральная пищевая провокационная проба (ПППП)
Если диагностические тесты дают неясные результаты, можно использовать ПППП для подозреваемого продукта питания и применять постепенное введение в рацион данного продукта для клинической оценки реактивности13. Хотя подобное случается редко, в недавние исследованиях были показаны колебания значений частоты анафилаксии во время ПППП в диапазоне 2-3%22, 23. В японском ретроспективном исследовании, где оценивали 393 пациента (медиана возраста составляла 8,3 года; все участники старше 5 лет) с высоким риском тяжелой аллергической реакции [анафилаксия в анамнезе или антиген-специфичные IgE (более 30 кЕ/л) на яйца, молоко, пшеницу или арахис], анафилаксия (согласно определению ВОЗ) наблюдалась в 48% случаев во время ПППП в условиях стационара. Факторами риска, которые были связаны с тяжелыми симптомами, являются анафилактическая реакция в анамнезе и более старший возраст24. Данные факты подчеркивают рекомендацию о необходимости проведения ПППП с осторожностью, обученными медицинскими работниками, в условиях доступности реанимационного оборудования, где анафилаксия может быть надлежащим образом купирована19.
Неотложная помощь
Скорая неотложная помощь при IgE-опосредованной анафилактической реакции начинается с быстрой оценки состояния дыхательных путей, дыхания и кровообращения. Терапия первой линии представляет собой внутримышечное введение эпинефрина в латеральную часть бедра25. Инъекцию следует делать, даже если диагноз не определен, поскольку нет абсолютных противопоказаний к применению эпинефрина.
Доза эпинефрина для неотложной помощи при анафилаксии составляет 0,01 мг/кг, и может быть увеличена максимально до 0,5 мг каждые 5–20 минут при необходимости. Назначение глюкагона следует рассматривать для пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы15. Все пациенты, получающие неотложное лечение эпинефрином, должны быть немедленно доставлены в больницу для обследования и наблюдения.
Шприцы-ручки EAI выпускаются в двух дозировках (0,15 и 0,3 мг) и назначаются в зависимости от массы тела. Дозировка 0,3 мг указана для пациентов массой не менее 30 кг, а 0,15 мг — для лиц массой 15–30 кг26, 27. Американская академия педиатрии и Канадское педиатрическое общество рекомендуют увеличивать вводимую дозу для большинства детей с 0,15 до 0,30 мг, когда их масса тела начинает превышать 25 кг28, 29.
Шприцы-ручки EAI следует хранить, избегая перепадов температур, и заменять до истечения срока годности. В недавнем исследовании шприцов-ручек EpiPens было показано, что, хотя со временем наблюдалось постепенное снижение концентрации, более 80% указанной на этикетке концентрации сохранялось через 50 месяцев после истечения срока годности. Авторы пришли к выводу, что просроченные EpiPens, вероятно, все еще будут обеспечивать благоприятный фармакологический ответ30.
Значительное число американских штатов и канадских провинций разрешило школам накапливать EAI и обучать школьный персонал тому, когда и как их использовать31, 32. В ретроспективном исследовании учащихся (n = 6418039), посещающих государственные школы Нью-Йорка, в период с 2008 по 2013 гг. было зарегистрировано в общей сложности 337 назначений EAI, что свидетельствует о росте частоты использования EAI в 1,3 раза в год (от 3,7 на 100 000 учащихся в 2008–2009 гг. до 10,1 на 100 000 учащихся в 2012–2013 гг.). В общей сложности 42% учащихся применяли EAI из-за пищевой анафилаксии (84% — аллергии на арахис), а 58% учащихся, перенесших анафилаксию, не имели диагностированной аллергии. Лечение в этих школах чаще всего (52%) основывалось на запасах EAI, не связанных с потребностями учащихся33. Наиболее частой причиной анафилаксии в этом исследовании была пища. Эти данные подчеркивают важность наличия запаса адреналина для лечения анафилаксии в школах и, возможно, в других общественных местах.
Доля всех учащихся, которые предоставили документы, подтверждающие диагностированную врачом пищевую аллергию, значительно увеличилась: с 0,39% в 2007–2008 гг. до 1,43% в 2012–2013 гг. (P < 0,001), как и доля всех учащихся с назначенными врачом EAI, которая также значительно выросла за годы исследования - с 0,26% в 2007–2008 гг. до 0,74% в 2012–2013 гг. (P < 0,001)33.
Недавние результаты всемирного опроса по пищевой аллергии показали, что 29% респондентов испытывали аллергическую реакцию, но не применяли EAI, поскольку не сочли тяжесть реакции достаточно значимой, чтобы ее опасаться34. Данные результаты подчеркивают важность обучения пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними, относительно стратегий избегания риска, принимая во внимание соответствующие триггеры, возраст, активность, род занятий, хобби, условия проживания, доступ к медицинской помощи, уровень тревожности пациента и правильное использование EAI. Все пациенты с риском анафилаксии должны всегда иметь при себе EAI и носить медицинскую идентификацию (например, браслет/ожерелье MedicAlert)35. Должен быть разработан план действий по неотложной помощи при анафилаксии, доступный соответствующим людям (например, лицам, осуществляющим уход, работникам детских садов, учителям, работодателям), который описывает распознавание и лечение анафилактической реакции, а также выявление триггерного аллергена.
Поскольку избегание продуктов питания все еще играет важную роль в тактике лечения пищевой аллергии, хорошо сбалансированная диета избавит человека от симптомов, сохраняя при этом должную полноценность питания. Исключением из стратегии строгого избегания является аллергия на коровье молоко и яйца. Предыдущие исследования показали, что большинство детей с аллергией на молоко (74%) и яйца (71%) могут переносить топленое молоко и вареные яйца, соответственно, что увеличивает степень оральной переносимости этих продуктов36, 37.
Иммунотерапия и десенсибилизация
Исследования пищевой аллергии, а также недавнее внимание средств массовой информации были сосредоточены на пищевой десенсибилизации с использованием иммунотерапии как средства лечения пищевой аллергии. Цель иммунотерапии состоит в том, чтобы сначала добиться десенсибилизации (временной), а в конечном итоге — переносимости (постоянной) аллергена. Пероральный, накожный и подъязычный способы введения пищевого десенсибилизатора по-прежнему рассматриваются как потенциальные способы лечения и доступны главным образом в протоколах исследований, поскольку в США и Канаде в настоящее время нет утвержденных продуктов для десенсибилизации.
Оральная иммунотерапия (ОИТ)
В большинстве протоколов ОИТ продукт питания, вызывающий аллергию, постепенно вводится в рацион под наблюдением врача, причем увеличение его дозы происходит каждые две недели. Такой режим продолжается до тех пор, пока не будет достигнута заданная поддерживающая доза, которая затем сохраняется от месяцев до нескольких лет для поддержания десенсибилизации. За исключением двухнедельного повышения дозы, ежедневное дозирование продукта питания производится дома. Эффективность определяют по ПППП для рассматриваемого продукта питания. Хотя многочисленные рандомизированные контрольные испытания подтвердили, что ОИТ часто эффективна для индукции десенсибилизации (временной невосприимчивости) и увеличения пороговых значений для различных пищевых аллергенов, все же переносимость (устойчивая невосприимчивость) обычно не достигается. Доля успешной десенсибилизации, выявленная в исследованиях колеблется от 35% до 100% (всех включенных в исследование пациентов) и варьируется в зависимости от возраста пациента, продукта питания, его выбранной дозы, различий в используемых протоколах ОИТ и выбора измеряемых результатов (например, первичные результаты ПППП)38. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании Vickery et al.39 изучали эффективность ОИТ арахисом детей младшего возраста в возрасте 9–36 месяцев, используя низкие (300 мг/день) и высокие (3000 мг/день) дозы белка арахиса. Авторы работы продемонстрировали, что в целом 78% пациентов достигли устойчивой невосприимчивости (определяемой как способность потреблять 5 г белка арахиса без ограничивающих дозу симптомов во время двойного слепого плацебо-контролируемого исследования пищевых провокационных проб с использованием арахиса [DBPCFC — double-blind, placebo-controlled food challenge]) через четыре недели после отказа от ОИТ и смогли реинтегрировать арахис в рацион39. Хотя это самый высокий показатель на сегодняшний день, пациенты должны знать, что он все еще не является синонимом лечения, учитывая короткую продолжительность наблюдения. Исследователи предполагают, что аллергические реакции легче изменить у маленьких детей, но для подтверждения этой гипотезы необходимы постоянные исследования. Не было никаких связанных с лечением тяжелых побочных эффектов, госпитализаций или смертей. В общей сложности 85% участников исследования испытывали побочные эффекты (сыпь, кожные симптомы, чихание/отек носоглотки, крапивница, желудочно-кишечные симптомы), которые прошли без лечения или с приемом только пероральных антигистаминных препаратов (47%). В общей сложности 10 участников выбыли из исследования из-за побочных эффектов. Во время посещений врача для повышения дозы аллергена эпинефрин не вводили, но применяли один раз в домашних условиях.
Также было отмечено, что кофакторы (физическая нагрузка, инфекции и т. д.) могут влиять на риск возникновения острых побочных эффектов при десенсибилизации пероральным приемом продуктов питания, что является важным фактором в обеспечении безопасности и эффективности при проведении такой терапии38. Исследования ОИТ сообщают об улучшении качества жизни и снижении уровня тревожности у индивидуумов, завершивших курс лечения38.
В настоящее время нет утвержденных препаратов для ОИТ; однако недавние результаты фазы II клинического испытания AR101 арахиса (Aimmune Therapeutics, Брисбен, США), проведенного на 55 пациентах с аллергией на арахис (4–26 лет), показали, что AR101 (n = 29) значительно снижал тяжесть симптомов во время выхода из DBPCFC и модулировал арахис-специфические клеточные и гуморальные иммунные ответы по сравнению с плацебо (n = 26). Желудочно-кишечные симптомы были наиболее распространенными побочными эффектами, связанными с лечением, что привело к выходу из исследования шести индивидуумов, получавших AR101 (доза для пациентов находилась в диапазоне от 6 до 80 мг в фазе повышения дозы), у четырех пациентов выход из исследования был обусловлен рецидивами желудочно-кишечных побочных эффектов40.
Накожная иммунотерапия
При накожной иммунотерапии пищевой продукт содержится в пластыре, который наклеивается на кожу. В ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования сравнивали эффекты двух доз арахиса в пластыре Viaskin — 100 мкг (n = 24) и 25 мкг (n = 25) — с плацебо (n = 25) у детей и молодых людей с аллергией на арахис (в возрасте 4–25 лет; диагностированная врачом аллергия на арахис или убедительный клинический анамнез аллергии на арахис, положительный размер ИКП не менее 3 мм или уровень арахис-специфических IgE более 0,35). Первичным итогом исследования была доля участников с успешным исходом после 52 недель слепого лечения. Успех лечения определи как прохождение двойной слепой плацебо-контролируемой ПППП с 5044 мг арахисового белка на 52-й неделе или 10-кратное или более увеличение успешно потребленной дозы (SKD — successfully consumed dose) белка арахиса по сравнению с исходным результатом ПППП. Результаты показали, что успех лечения был достигнут у 12% участников, получавших плацебо, у 46% участников с VP100 (P = 0,005) и у 48% участников с VP250 (P = 0,003). Также было отмечено, что самые высокие ответы были у детей в возрасте 11 лет и младше41. В расширенном исследовании, которое включало 18 детей (6—11 лет), использовавших арахисовые пластыри с дозой 250 мкг в течение трех лет, наблюдалась тенденция к лучшим ответам на лечение (83,3%) при длительной терапии42. Показатель приверженности пациента режиму приема лекарственных препаратов (степень соответствия потребления препаратов назначениям врача) в этих исследованиях составил более 95%. Кроме того, не сообщалось о каких-либо серьезных побочных эффектах или назначении адреналина. Большинство побочных эффектов имели легкую или среднюю степень тяжести и были связаны с местом наложения пластыря, и со временем снижались как по тяжести, так и по частоте.
Сублингвальная иммунотерапия (СЛИТ)
Для десенсибилизации с помощью СЛИТ применяют растворимые таблетки или жидкие экстракты аллергенов, которые ежедневно помещают под язык. При СЛИТ используют более низкие дозы, чем при ОИТ, поэтому возникает меньшее количество побочных эффектов, но, как правило, этот вид иммунотерапии не так эффективен38.
Профилактика пищевой аллергии
Раннее введение аллергенных продуктов питания в рацион
Ряд исследований был посвящен профилактике пищевой аллергии. Младенцы с родственниками первой степени с аллергическим заболеванием в анамнезе (аллергическим ринитом, астмой, экземой или пищевой аллергией) подвержены большему риску развития пищевой аллергии43.
В ряде обсервационных исследований выдвинуто предположение о том, что раннее и регулярное употребление арахиса, яиц или коровьего молока может предотвратить развитие пищевой аллергии44- 46. Знаковое РКИ «Раннее распознавание симптомов аллергии на арахис (LEAP — Learning Early About Peanut)» показало, что у младенцев с высоким риском (определяемых как дети с тяжелой экземой) раннее введение арахиса в рацион в возрасте от 4 до 11 месяцев привело к значительному снижению риска возникновения аллергии на этот продукт. Относительное снижение риска составило 81% в возрасте 5 лет47. В последующем исследовании «Устойчивость к оральной переносимости арахиса (LEAP-On - Persistence of Oral Tolerance to Peanut)» выяснялось, будет ли уровень аллергической реакции на арахис у участников, потреблявших его в первичном исследовании, оставаться низким после 12 месяцев избегания этого продукта питания48. Результаты показали, что преимущества раннего введения арахиса в рацион сохраняются после 12-месячного периода избегания. Основываясь на этих результатах, Американская академия педиатрии одобрила обновленные руководящие принципы, касающиеся младенцев с высоким риском развития аллергии (тяжелой экземы и/или аллергии на яйца), и рекомендовала раннее введение белка арахиса в рацион в возрасте от 4 до 6 месяцев, но с определением уровня IgE на арахис до начала его употребления в пищу. Если для скрининга этих детей с высоким риском используют сывороточные специфические IgE и результаты положительные (уровень специфических к арахису IgE ≥0,35 кЕ/л), рекомендуется обратиться к специалисту-аллергологу для выполнения ИКП на арахис и возможного контролируемого кормления. Если для скрининга используются ИКП, размеры пробы 0–2 мм имеют 95% NPV, поэтому рекомендуется введение арахиса в рацион дома или в лечебном учреждении. Положительная кожная проба с результатом 3–7 мм указывает на риск от умеренного до высокого, поэтому рекомендуется введение арахиса в рацион под наблюдением врача или постепенная оральная проба. Наконец, размер ИКП более 8 мм указывает, скорее всего, на наличие аллергии и является рекомендацией для направления к специалисту-аллергологу. Детям с низким риском (экземой от легкой до умеренной степени) рекомендуется вводить белок арахиса примерно в возрасте 6 месяцев с учетом семейных/культурных предпочтений. Кроме того, детям с низким риском развития аллергической реакции (без экземы или пищевой аллергии) следует вводить арахис в рацион с другими видами твердой пищи в соответствии с семейными/ культурными предпочтениями49.
Применение этих результатов остается неопределенным, поскольку нет универсального соглашения по определению детей с высоким риском развития аллергической реакции50. Также неясно, можно ли обобщить эти положительные результаты для населения в целом, которое не обязательно подвержено высокому риску51.
Испытание «Осведомленность о переносимости (EAT — Enquiring about Tolerance)» посвящено ответу на вопрос, снизит ли раннее введение в рацион шести аллергенных пищевых продуктов (арахис, яйца, коровье молоко, кунжут, сиг и пшеница) заболеваемость пищевой аллергией к возрасту 3 лет у детей, находящихся исключительно на грудном вскармливании. В группе лечения продукты питания вводились в возрасте 3 месяцев, процесс продолжался до одного года, когда их сравнивали с младенцами, которые находились исключительно на грудном вскармливании в течение 6 месяцев (стандартная группа введения новых продуктов в рацион)52. Анализ всех включенных в исследование пациентов (intention-to-treat) выявил снижение заболеваемости пищевой аллергией на 20% в группе раннего введения аллергена в рацион, что не было статистически значимым, но, вероятно, связано с высокой частотой несоблюдения протокола питания; анализ каждого протокола показал существенную разницу между ними.
В рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании по предотвращению аллергии на куриные яйца (HEAP — Hen’s Egg Allergy Prevention) оценивалась эффективность и безопасность раннего введения в рацион куриных яиц в возрасте 4–6 месяцев для предотвращения аллергии на этот продукт питания в общей популяции. Из 406 детей, прошедших скрининг, 383 несенсибилизированных ребенка были рандомизированы для получения либо порошка яичного белка, либо плацебо (порошок риса). Исследование, напротив, не обнаружило никаких доказательств того, что потребление куриных яиц с 4–6-месячного возраста предотвращало сенсибилизацию на куриные яйца или аллергию53.
Профилактика экземы
Экзема в личном анамнезе является одним из самых сильных факторов риска развития пищевой аллергии. В исследовании, проведенном Martin et al., каждый пятый ребенок с экземой имел подтвержденную пробами аллергию на яичный белок, арахис или кунжут к 12 месяцам по сравнению с таковой только у одного из 25 детей без экземы. Кроме того, у пациентов с более ранним возрастом манифестации экземы (первые три месяца жизни) и возрастающей степенью тяжести экземы (в зависимости от лечения, необходимого для контроля) чаще развивалась пищевая аллергия54.
Дисфункция кожного барьера является признаком экземы и, как полагают, играет важную роль в аллергической сенсибилизации и последующем прогрессировании пищевой аллергии и других аллергических заболеваний55, 56. Таким образом, профилактика экземы в молодости может в будущем предотвратить развитие пищевой аллергии и других аллергических заболеваний. Одной из основных целей профилактики экземы является улучшение целостности кожного барьера путем регулярного применения увлажняющего крема у детей. РКИ подтвердило эффективность этого вмешательства для уменьшения экземы со значительным снижением относительного риска в пределах от 32% до 50%. Однако еще предстоит определить, будет ли профилактика экземы в раннем возрасте предотвращать аллергическую сенсибилизацию и пищевую аллергию57, 58.
Заключение
Анафилаксия является острой и потенциально опасной для жизни аллергической реакцией. Существует множество причин этого состояния, однако пищевая аллергия продолжает оставаться основной причиной развития анафилаксии, особенно у детей. Раннее распознавание и последующее лечение эпинефрином имеют решающее значение. Хотя текущее руководство по-прежнему рекомендует строго избегать употребления некоторых пищевых продуктов, появились новые достижения в лечении, особенно в области десенсибилизации арахисом. Авторы настоящего исследования надеются, что новые рекомендации по первичной профилактике аллергии на арахис и, возможно, другие пищевые аллергены нарушат рост распространенности этой важной клинической проблемы.
Список литературы
- Sampson HA, Munoz-Furlon A, Campbell RL, et al. Second symposium on the definition and management of anaphylaxis: summary report – second national institute of allergy and infectious disease/food allergy and anaphylaxis network symposium. J Allergy Clin Immunol. 2006;117(2):391–397.
- LoVerde D, Onyinye II, Eginli A, Krishnaswamy G. Anaphylaxis. Chest. 2017;153(2):528–543.
- Simons FER, Ardusso LRF, Bilo B, et al; World Allergy Organization. World allergy organization guidelines for the assessment and management of anaphylaxis. World Allergy Organ J. 2011;4:13–37.
- Lee S, Hess EP, Lohse C, Gilani W, Chamberlain AM, Campbell RL. Trends, characteristics, and incidence of anaphylaxis in 2001-2010: a population-based study. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(1):182–188.
- Lieberman P, Nicklas RA, Oppenheimer J, et al. The diagnosis and management of anaphylaxis practice parameter: 2010 update. J Allergy Clin Immunol. 2010;126(3):477–480.
- Gonzalez-Estrada A, Silvers SK, Klein A, Zell K, Wang XF, Lang DM. Epidemiology of anaphylaxis at a tertiary care center: a report of 730 cases. Ann Allergy Asthma Immunol. 2017;118(1):80–85.
- Soller L, Shoshan BM, Harrington DW, et al. Prevalence and predictors of food allergy in Canada: a focus on vulnerable populations. J Allergy Clin Immunol Pract. 2015;3(1):42–49.
- Acker WW, Plasek JM, Blumenthal KG, et al. Prevalence of food allergies and intolerances documented in electronic health records. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(6):1587–1591.
- Leickly FE, Kloepfer KM, Slaven JE, Vitalpur G. Peanut allergy: an epidemiologic analysis of a large database. J Pediatr. 2018;192:223–228.e1.
- O’Keefe A, Clarke A, St Pierre Y, et al. The risk of recurrent anaphylaxis. J Pediatr. 2017;180:217–221.
- Muñoz-Cano R, Pascal M, Araujo G, et al. Mechanisms, cofactors, and augmenting factors involving in anaphylaxis. Front Immunol. 2017;8:1193.
- Simons FER, Ebisawa M, Sanchez-Borges M, et al. 2015 update of the evidence base: world allergy organization anaphylaxis guidelines. World Allergy Organ J. 2015;8(32):1–16.
- Sicherer SH, Sampson HA. Food allergy. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(2 suppl 2):S116–S125.
- Lee S, Bellolio MF, Hess EP, Erwin P, Murad MH, Campbell RL. Time of onset and predictors of biphasic anaphylactic reactions: a systematic review and meta-analysis. J Allergy Clin Immunol. 2015;3(3):408–416.e1–2.
- Lieberman P, Nicklas RA, Randolph C, et al. Anaphylaxis – a practice parameter update. Ann Allergy Asthma Immunol. 2015;115(5):341–384.
- Simons FER. Anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(2):163–181.
- Heinzerling L, Mari A, Bergmann KC, et al. The skin prick test – European standards. Clin Transl Allergy. 2013;3(1):3.
- Griffiths RLM, El-Shanawany T, Jolles SRA, et al. Comparison of the performance of skin prick, immunoCAP and ISAC tests in the diagnosis of patients with allergy. Int Arch Allergy Immunol. 2017;172(4):215–223.
- Fishbein AB, Makhija MM, Pongracic JA. Anaphylaxis to food. Immunol Allergy Clin N Am. 2015;35(2):231–245.
- Klemans RJ, van Os-Medendorp H, Blankestijn M, Bruijnzeel-Koomen CA, Knol EF, Knulst AC. Diagnostic accuracy of specific IgE to components in diagnosing peanut allergy: a systematic review. Clin Exp Allergy. 2015;45(4):720–730.
- Tuano K, Davis CM. Utility of component-resolved diagnostics in food allergy. Curr Allergy Asthma Rep. 2015;15(6):32.
- Akuete K, Guffey D, Israelsen RB, et al. Multicenter prevalence of anaphylaxis in clinic-based oral food challenges. Ann Allergy Asthma Immunol. 2017;119(4):339–348.e1.
- Chan JC, Peters RL, Koplin JJ, et al. Food challenge and community-reported reaction profiles in food-allergic children aged 1 and 4 years: a population-based study. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5(2):398–409.e3.
- Yanagida N, Sato S, Asaumi T, Ogura K, Ebisawa M. Risk factors for severe reactions during double-blind placebo-controlled food challenges. Int Arch Allergy Immunol. 2017;172(3):173–182.
- Sheikh A, Simons FE, Barbour V, Worth A. Adrenaline auto-injectors for the treatment of anaphylaxis with and without cardiovascular collapse in the community. Cochrane Database Syst Rev. 2012;8:CD008935.
- EpiPen® (Sterile epinephrine injection) USP Unidose 0.3 mg epinephrine auto-injector [Prescribing Information]. CA, USA: Dey Pharma, L.P. Napa; 2012.
- EpiPen® Jr. (Sterile epinephrine injection) USP Unidose 0.15 mg epinephrine auto-injector [Prescribing Information]. CA, USA: Dey Pharma, L.P. Napa; 2012.
- Sicherer SH, Simons FER; Section on Allergy and Immunology. Epinephrine for first-aid management of anaphylaxis. Pediatrics. 2017;139(3):e20164006.
- Cheng A. Emergency treatment of anaphylaxis in infants and children. Paediatr Child Health. 2011;16(1):35–40.
- Cantrell FL, Cantrell P, Wen A, Gerona R. Epinephrine concentrations in EpiPens after the expiration date. Ann Intern Med. 2017;166(12):918–919.
- Hogue SL, Goss D, Hollis K, Silvia S, White MV. Training and administration of epinephrine auto-injectors for anaphylaxis treatment in US schools: results from the EpiPen4Schools pilot survey. J Asthma Allergy. 2016;9:109–115.
- White MV, Hogue SL, Bennett ME, et al. EpiPen4Schools pilot survey: occurrence of anaphylaxis, triggers, and epinephrine administration in a U.S. school setting. Allergy Asthma Proc. 2015;36(4):306–312.
- Feuille E, Lawrence C, Volel C, Sicherer SH, Wang J. Time trends in food allergy diagnoses, epinephrine orders, and epinephrine administrations in New York City schools. J Pediatr. 2017;190:93–99.
- Waserman S. Global review of epinephrine availability and anaphylaxis management practices amongst patient organization countries. Abstracts from the European Academy of Allergy and Clinical Immunology Congress; June 17-21; 2017; Helsinki, Finland; 72 (S103):216–217.
- Waserman S, Chad Z, Francoeur MJ, et al. Management of anaphylaxis in primary care: Canadian expert consensus recommendations. Allergy. 2010;65(9):1082–1092.
- Leonard SA, Sampson HA, Sicherer SH, et al. Dietary baked egg accelerates resolution of egg allergy in children. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(2):473–480.
- Kim JS, Nowak-Węgrzyn A, Sicherer SH, Noone S, Moshier EL, Sampson HA. Dietary baked milk accelerates the resolution of cow’s milk allergy in children. J Allergy Clin Immunol. 2011;128(1):125–131.
- Gernez Y, Nowak-Węgrzyn A. Immunotherapy for food allergy: are we there yet? J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5(2):250–272.
- Vickery BP, Berglund JP, Burk CM, et al. Early oral immunotherapy in peanut-allergic preschool children is safe and highly effective. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(1):173–181.e8.
- Bird JA, Spergel JM, Jones SM, et al; ARC001 Study Group. Efficacy and safety of AR101 in oral immunotherapy for peanut allergy: results of ARC001, a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 clinical trial. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(2):476–485.e3.
- Jones SM, Sicherer SH, Burks AW, et al; Consortium of Food Allergy Research. Epicutaneous immunotherapy for the treatment of peanut allergy in children and young adults. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(4):1242–1252.e9.
- Shreffler WG. Efficacy and safety of long-term epicutaneous immunotherapy (EPIT) treatment of peanut allergy with Viaskin® peanut: results of the two-year extension of the VIPES phase IIb clinical trial. Presented at: Annual Meeting of the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology; March 5; 2017; Atlanta, GA.
- Boyce JA, Assa’ad A, Burks AW, et al. Guidelines for the diagnosis and management of food allergy in the United States: report of the NIAID-sponsored expert panel. J Allergy Clin Immunol. 2010;126(6 suppl):S1–S58.
- Du Toit G, Katz Y, Sasieni P, et al. Early consumption of peanuts in infancy is associated with a low prevalence of peanut allergy. J Allergy Clin Immunol. 2008;122(5):984–991.
- Koplin JJ, Osborne NJ, Wake M, et al. Can early introduction of egg prevent egg allergy in infants? A population-based study. J Allergy Clin Immunol. 2010;126(4):807–813.
- Katz Y, Rajuan N, Goldberg MR, et al. Early exposure to cow’s milk protein is protective against IgE-mediated cow’s milk protein allergy. J Allergy Clin Immunol. 2010;126(1):77–82.e1.
- Du Toit G, Roberts G, Sayre PH, et al. Randomized trial of peanut consumption in infants at risk for peanut allergy. N Engl J Med. 2015;372(9):803–813.
- Du Toit G, Sayre PH, Roberts G, et al. Effect of avoidance on peanut allergy after early peanut consumption. N Engl J Med. 2016;374(15):1435–1443.
- Togias A, Cooper SF, Acebal ML, et al. Addendum guidelines for the prevention of peanut allergy in the United States: report of the national institute of allergy and infectious diseases-sponsored expert panel. Ann Allergy Asthma Immunol. 2017;118(2):166–173.
- Hoffman B, Moreno L, Gerber L, D’Angelo E, Abramson E. What pediatricians are advising on infant peanut introduction. Ann Allergy Asthma Immunol. 2017;119(5):S10.
- Fleischer DM. Life after LEAP: how to implement advice on introducing peanuts in early infancy. J Paediatr Child Health. 2017;53(S1):3–9.
- Perkin MR, Logan K, Tseng A, et al. Randomized trial of introduction of allergenic foods in breast-fed infants. N Engl J Med. 2016;374(18):1733–1743.
- Bellach J, Schwarz V, Ahrens B, et al. Randomized placebo-controlled trial of hen’s egg consumption for primary prevention in infants. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(5):1591–1599.e2.
- Martin PE, Eckert JK, Koplin JJ, et al; HealthNuts Study Investigators. Which infants with eczema are at risk of food allergy? Results from a population-based cohort. Clin Exp Allergy. 2015;45(1):255–264.
- Lack G. Epidemiologic risks for food allergy. J Allergy Clin Immunol. 2008;121(6):1331–1336.
- Czarnowicki T, Krueger JG, Guttman-Yassky E. Novel concepts of prevention and treatment of atopic dermatitis through barrier and immune manipulations with implications for the atopic march. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(6):1723–1734.
- Horimukai K, Morita K, Narita M, et al. Application of moisturizer to neonates prevents development of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(4):824–830.e6.
- Simpson EL, Chalmers JR, Hanifin JM, et al. Emollient enhancement of the skin barrier from birth offers effective atopic dermatitis prevention. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(4):818–823.
