661
14 Сентября 2020
Dariia Vyshenska, Khiem C. Lam, Natalia Shulzhenko, Andrey Morgun
СШA
Опубликовано в журнале Seminars in Immunology 32 (2017) 14-24
Аннотация. За последние несколько десятилетий мы привыкли к представлению о том, что вирусы могут вызывать опухолевый процесс. Однако намного реже учитывается и обсуждается тот факт, что рак не развивается у большинства лиц, инфицированных онковирусами. Поэтому в настоящее время активно изучаются генетические факторы и факторы окружающей среды, которые «склоняют чашу весов» от клиренса вирусной инфекции к развитию онкологических заболеваний. В последнее вр...
СШA
Опубликовано в журнале Seminars in Immunology 32 (2017) 14-24
Аннотация. За последние несколько десятилетий мы привыкли к представлению о том, что вирусы могут вызывать опухолевый процесс. Однако намного реже учитывается и обсуждается тот факт, что рак не развивается у большинства лиц, инфицированных онковирусами. Поэтому в настоящее время активно изучаются генетические факторы и факторы окружающей среды, которые «склоняют чашу весов» от клиренса вирусной инфекции к развитию онкологических заболеваний. В последнее вр...
Dariia Vyshenska, Khiem C. Lam, Natalia Shulzhenko, Andrey Morgun
СШA
Опубликовано в журнале Seminars in Immunology 32 (2017) 14-24
Аннотация. За последние несколько десятилетий мы привыкли к представлению о том, что вирусы могут вызывать опухолевый процесс. Однако намного реже учитывается и обсуждается тот факт, что рак не развивается у большинства лиц, инфицированных онковирусами. Поэтому в настоящее время активно изучаются генетические факторы и факторы окружающей среды, которые «склоняют чашу весов» от клиренса вирусной инфекции к развитию онкологических заболеваний. В последнее время микробиоту стали рассматривать как потенциально критический фактор, который может повлиять на этот баланс за счет увеличения или уменьшения способности вирусной инфекции стимулировать канцерогенез. В данном обзоре мы представляем модель вклада микробиоты в развитие онкогенных вирусных инфекций и вирус-ассоциированных раковых заболеваний, приводим примеры этого процесса при опухолях человека и описываем проблемы, препятствующие прогрессу в этой области, а также их возможные решения.
Вводная информация
С увеличением продолжительности жизни человека во всем мире также повышается заболеваемость раком. Всемирная организация здравоохранения прогнозирует в течение следующих двух десятилетий увеличение частоты возникновения онкологии на 70% [1, 2], указывая на рост глобальной заболеваемости раком. Одной из установленных причин является вирусная инфекция, определяющая 20% случаев онкологических заболеваний во всем мире [3]. Среди таких инфекций наиболее распространенными являются инфекции, вызванные вирусом папилломы человека (ВПЧ) и вирусом гепатита С и (или) В, менее распространены инфекции, вызванные вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ), вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и вирусом герпеса саркомы Капоши (ВГСК) [4]. Эти вирусы вызывают онкологические заболевания двумя разными путями: во-первых, посредством прямого воздействия на механизм функционирования клетки-хозяина (например, ВПЧ) и, во-вторых, косвенно, подавляя иммунную систему человека (например, ВИЧ) [5, 6]. Общеизвестно, что некоторые виды рака развиваются только при наличии вирусной инфекции, например, рак шейки матки возникает только при инфицировании ВПЧ. Однако меньше известно о том, почему у большинства лиц, инфицированных онкогенными вирусами, онкологические заболевания не развиваются.
Подсказку для решения этой загадки можно получить из результатов исследований, демонстрирующих решающую роль микробиоты (коллекции микроорганизмов, живущих с организмом-хозяином) в течении вирусных инфекций [7-10]. Кроме того, недавно были проведены исследования роли микробиоты в патогенезе различных заболеваний, связанных с аберрантными иммунными реакциями — от диабета и аутоиммунитета до ожирения и онкологических заболеваний [11, 12]. Например, в ходе недавно проведенного эпидемиологического исследования была установлена взаимосвязь между воздействием антибиотиков и развитием некоторых злокачественных новообразований, таких как рак пищевода, желудка, поджелудочной железы, легкого, предстательной железы и молочной железы [13].
До настоящего времени особое внимание в исследованиях уделялось микробиоте желудочно-кишечного тракта и ее роли в развитии и прогрессировании злокачественных новообразований ЖКТ [14]. Например, Helicobacter pylori вызывает аденокарциному желудка и является классическим случаем онкогенных бактерий [15]. Кишечные инфекции, вызванные другими бактериями, такими как Salmonella typhi [16] и Streptococcus gallolyticus (bovis) [17], также были связаны с развитием гепатобилиарного и колоректального рака соответственно. Результаты этих исследований подтверждают гипотезу о том, что микробиота, как один из факторов защиты от вирус-ассоциированного онкологического заболевания, еще мало изучена. Несмотря на то что в микробиоте кишечника представлена основная часть бактерий человеческого микробиома [18], исследовали микробиоту и других участков тела, таких как влагалище и полость рта, чтобы понять, каким образом они участвуют в развитии и прогрессировании онкологического заболевания.
Хотя онкогенные свойства вирусов и бактерий в отдельности широко обсуждаются, взаимодействие между этими микроорганизмами в контексте рака изучено недостаточно полно. В последние годы мы стали свидетелями растущего числа попыток изучить это трехстороннее взаимодействие, особенно влияние микробиоты на заражение онкогенными вирусными инфекциями и их прогрессирование. Однако вопрос о пользе или вреде бактерий в данном контексте остается открытым в отношении многих видов рака. В данном обзоре мы представляем модель роли микробиоты в развитии онкогенных вирусных инфекций, обсуждаем примеры этого процесса при наличии опухолей и описываем препятствия, с которыми столкнулись врачи в конкретных случаях, и возможные пути их решения.
Описание модели
Роль бактерий (и бактериальной микробиоты) в вирусных инфекциях, которые ведут к развитию рака, можно отнести к двум обширным категориям: бактерии, влияющие на вирусные частицы, и бактерии, влияющие на взаимодействие организма-хозяина с вирусом.
С одной стороны, было доказано, что здоровая микробиота способствует развитию инфекций за счет прямого взаимодействия с вирусами и через побочные продукты жизнедеятельности бактерий [7-10]. Сообщалось, что комменсальная микробиота усиливает передачу вируса опухоли молочной железы мыши [19, 20], бактериальные липополисахариды повышают стабильность вириона полиовируса [21], кишечные бактерии способствуют развитию норовирусной инфекции с участием антигеноподобных веществ гистогруппы крови [9, 22]. С другой стороны, здоровая микробиота играет решающую роль в развитии иммунной системы, особенно на поверхностях слизистых оболочек [23]. У мышей, которые получали антибиотик и подверглись воздействию вируса гриппа, поражающего слизистые оболочки, наблюдалось нарушение врожденных и адаптивных противовирусных иммунных реакций и задержка клиренса вируса [24]. В этих и других исследованиях было установлено, что микробиота, предположительно, является важным фактором развития вирус-ассоциированного рака.
В данной работе мы предлагаем модель трехстороннего взаимодействия между бактериями, вирусами и организмом-хозяином млекопитающего, которая отражает два различных механизма участия микробиоты в развитии вирус-ассоциированного рака. Первый связан с прямым влиянием взаимодействия бактерий и продуктов жизнедеятельности бактерий на вирусы, в первую очередь, на их инфекционность (рис. 1A). Второй включает взаимодействия между бактериями и организмом-хозяином, которые приводят к изменениям в экспрессии генов организма-хозяина и последующей активации/подавлении экспрессии вирусов или прямой стимуляции воспаления с синергизацией с онкогенными эффектами вируса (рис. 1B). Имеются данные, свидетельствующие о том, что в каждом из этих случаев бактерии могут играть как положительную, так и отрицательную роль с точки зрения прогрессирования заболевания. В данном обзоре мы рассматриваем обычные онкогенные вирусы и исследуем роль компонентов микробиоты кишечника, влагалища и полости рта в указанных механизмах.
Микробиота желудочно-кишечного тракта
Микробиота кишечника является крупнейшим микробным сообществом в организме человека. Недавние открытия указывают на то, что микробиота кишечника задействован в различных функциях организма, включая тренировку иммунной системы и регуляцию метаболизма [25-27]. В развитие и прогрессирование заболевания были вовлечены как отдельные члены микробиоты кишечника, так и дисбиоз (то есть неспецифические изменения в микробных сообществах млекопитающих).
Рисунок 1. Модель взаимодействий «бактерия-вирус» при развитии и прогрессировании рака: А) прямое взаимодействие между бактериями и побочными продуктами жизнедеятельности бактерий и вирусом, которое приводит к подавлению вирусной инфекции или ее распространению в клетку-хозяина; B) непрямое взаимодействие между бактериями и вирусами, опосредованное реакцией организма-хозяина на бактериальные стимулы посредством активации различных рецепторов распознавания
Среди наиболее ярких примеров — диабет [28], синдром раздраженного кишечника [25] и рак [29, 30]. Кроме того, микробиота кишечника участвует в модулировании эффекта различных методов лечения онкологических заболеваний [31-33]. Виды Helicobacter, в частности, Helicobacter pylori, является наиболее хорошо изученным компонентом бактериального сообщества кишечника, вызывающим рак [15].
Вирусы гепатита
Второй основной причиной смертности от онкологических заболеваний является рак печени [34]. Наиболее распространенным гистологическим типом первичного рака печени является гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) [35], в основном вызываемая хронической инфекцией вируса гепатита В (ВГВ) или гепатита С (ВГС) [36]. Оба вируса могут вызывать онкологические заболевания, однако в настоящее время ВГС вызывает повышенный интерес со стороны научного сообщества, возможно, из-за отсутствия вакцины против ВГС.
Патогенность как ВГВ, так и ВГС определяется комбинацией непосредственных и косвенных механизмов. Кодируемый core-белок ВГС, неструктурный белок 5A (NS5A) и NS3, как и кодируемый X-антиген ВГВ (HBx), способны стимулировать пролиферацию клеток-хозяев. Оба вируса одинаково способны блокировать клеточный иммунный ответ и подавлять апоптоз, одновременно стимулируя ангиогенез и метастазирование. Хроническое воспаление, вызванное окислительным стрессом, напротив, также способствует процессу канцерогенеза [6].
Хотя ВГС обладает онкогенным потенциалом, рак развивается не у всех пациентов, страдающих хроническим гепатитом С. Одним из первых доказательств того, что бактерии могут быть критическим параметром при раке печени, стало наблюдение сильных воспалительных реакций у мышей, инфицированных Helicobacter, которые приводили к развитию гепатоцеллюлярной карциномы [37]. Другая группа исследователей позже обнаружила связь между уровнями H. pylori-специфичных антител и развитием ВГС-ассоциированной гепатоцеллюлярной карциномы [38]. ДНК Helicobacter была также обнаружена в печени и была связана с циррозом, вызванным гепатитом С [39], что указывает на способность H. pylori проникать в печень и, предположительно, способствовать развитию болезни (рис. 2B). Однако в более позднем исследовании на трансгенных мышах с ВГС, колонизированных Н. pylori, не было обнаружено признаков транслокации бактерий в печень и содействия онкогенезу [40]. Остается неизвестным, была ли эта экспериментальная система неэффективна в отношении содействия канцерогенезу или H. pylori не способствует развитию ВГС-ассоциированного рака печени.
Было установлено, что другой вид Helicobacter, Helicobacter hepaticus, вызывает хронический гепатит и рак печени у грызунов [37]. В следующем исследовании Fox и соавт. доказали, что присутствие H. hepaticus в просвете кишечника способствует развитию гепатоцеллюлярной карциномы у мышей, инфицированных ВГС, за счет синергетического действия с вирусной инфекцией [41]. Для этого процесса не требовалась бактериальная инвазия. Кроме того, Fox и соавт. доказали на мышиной модели ГЦК, вызванной афлатоксином B1, что H. hepaticus индуцировали ядерный фактор κB (NF-κB) наряду с нисходящим врожденным и адаптивным иммунитетом Th1-типа. В модели трансгенных мышей с ВГС авторы также наблюдали повышение экспрессии гена NF-kB-зависимого воспалительного хемокина (CXCL9) у колонизированных H. hepaticus мышей [6, 41, 42] (рис. 2C, D). В обеих моделях рост опухоли ускорялся в присутствии H. hepaticus. Эти бактерии, обнаруженные в кишечнике [43] и печени [44-46] человека, предположительно, способствуют развитию не только цирроза [47] и ГЦК [44], но и ряда других состояний, таких как воспалительное заболевание кишечника [43] и рак предстательной железы [48]. Следовательно, эти данные указывают на наличие синергетической взаимосвязи между H. hepaticus и ВГС у людей с онкологическими заболеваниями.
Также сообщалось о связи ВГВ-ассоциированного онкогенеза с кишечной микробиотой. В 2011 году Chen и соавт. установили, что разнообразие кишечных грибов положительно коррелировало с ухудшением течения заболевания у пациентов с хронической инфекцией ВГВ [49]. Позже Chou и соавт. доказали, что у взрослых мышей C3H/HeN, трансфицированных ВГВ, уничтожение микрофлоры кишечника посредством введения антибиотиков приводило к появлению фенотипов персистирующего вируса, в том числе к длительному присутствию поверхностных антигенов ВГВ (HBsAg), нарушенной продукции антител против HBs и ограниченному количеству спленоцитов, секретирующих ИФН-γ, специфичный к core-антигену ВГВ (HBcAg) [50]. Хотя эти результаты свидетельствуют о том, что персистенция инфекции ВГВ у получавших антибиотики мышей связана с неэффективным адаптивным гуморальным и клеточным иммунным ответом, в этом исследовании не были идентифицированы специфические бактерии.
Рисунок 2. Взаимодействие между микробиотой кишечника, организмом-хозяином и вирусами гепатита человека (ВГС и ВГВ): А) здоровая микробиота кишечника стимулирует иммунную систему организма-хозяина, что приводит к клиренсу инфекции ВГВ; B) Helicobacter pylori проникает в печень и способствует развитию хронического воспаления, вызываемого ВГС; C, D) Helicobacter hepaticus активирует NF-κB-зависимые сигнальные пути в кишечнике (C) и печени (D) мышей, усиливая связанное с ВГС воспаление в направлении развития гепатоцеллюлярной карциномы
В других исследованиях при прогрессировании заболевания печени и инфекции ВГВ у человека наблюдалось снижение числа популяций бифидобактерий в кале [51, 52]. Кроме того, было установлено, что штаммы бактерий рода Bifidobacterium снижают уровень белка и транскрипта HBsAg в клеточной линии гепатомы человека, трансфицированной ВГВ [53]. Вызывает интерес тот факт, что бифидобактерии также могут активизировать экспрессию генов организма-хозяина, отвечающих за такие компоненты сигнального пути интерферона, как STAT1 [53], и снижать уровень холестерина в сыворотке крови [54-56]. Кроме того, было доказано, что стимуляция ИФН подавляет сигнальные пути метаболизма липидов [27], которые, как известно, необходимы клеткам организма-хозяина для продукции ВГВ [57, 58]. Поэтому мы предполагаем, что штаммы бактерий рода Bifidobacterium способны стимулировать ИФН-зависимые сигнальные пути, что приводит к подавлению метаболизма липидов и снижению бремени инфекции ВГВ (рис. 2A). Для того чтобы определить, каким образом противовирусные и противоопухолевые эффекты этих бактерий способствуют общей защите от злокачественных новообразований, необходимо провести дополнительные эксперименты.
Шеечно-влагалищная микробиота
Несмотря на то что микробиота влагалища менее разнообразна, чем микробиота кишечника, она также может способствовать защите от некоторых заболеваний, особенно передающихся половым путем, или создавать предпосылки для восприимчивости к таким заболеваниям. Здоровую стабильную микробиоту влагалища считают первой линией защиты [59, 60] от заболеваний, вызванных оппортунистическими и истинными возбудителями: вытесняет опасные бактерии или защищает организм-хозяин побочными продуктами жизнедеятельности бактерий, в частности, молочной кислотой [61-64] и перекисью водорода [60, 65, 66].
Лактобациллы, которые считаются полезными микроорганизмами, представляют собой доминирующий род бактерий [67, 68] здоровой микробиоты влагалища. Однако этот подход нельзя считать универсальным, поскольку в некоторых популяциях наблюдается еще один часто встречающийся тип микробиоты с доминированием Gardnerella [69]. Нарушение здоровой микробиоты влагалища (бактериальный вагиноз, БВ) [67] может повышать риск развития инфекций, передающихся половым путем (ИППП) [70], и даже способствовать прогрессированию заболевания, предположительно, включая онкологическое.
Вирус папилломы человека
Вирус папилломы человека (ВПЧ) — наиболее часто встречающаяся в США инфекция, передающаяся половым путем, и несмотря на то что большинство типов ВПЧ не являются канцерогенными, существуют не менее 13 типов вируса с высоким онкогенным риском (врВПЧ), в первую очередь, ВПЧ16 и ВПЧ18 [71, 72]. Одним из наиболее распространенных видов рака, вызванных инфекцией ВПЧ, остается плоскоклеточный рак шейки матки. Однако также существует связь ВПЧ с карциномой ануса, вульвы, влагалища, полового члена и головы, шеи [73].
Инфекции врВПЧ остаются основными прогностическими факторами цервикальной интраэпителиальной неоплазии (ЦИН) как предшественника опухоли и развития рака шейки матки [74-76]. ВПЧ инфицирует базальные клетки эпителия. После заражения ВПЧ либо существует в эписомальной форме, либо может интегрироваться в геном клетки, вызывая его нестабильность. Экспрессия онкогенов ВПЧ E6 и E7 также зависит от интеграции: в эписомальной форме экспрессия белка E2 поддерживает низкие уровни экспрессии E6/7, однако при интеграции открытая рамка считывания гена E2 нарушается, и E2 становится неспособным контролировать онкогены ВПЧ. Онкопротеины ВПЧ Е6, Е7 и Е5 удерживают кератиноциты в пролиферативном состоянии, избегая апоптоза и клиренса за счет иммунной системы. Также сообщалось, что ВПЧ способен стимулировать ангиогенез и нарушать регуляцию энергетического баланса в клетке [77].
Несмотря на то что инфекции типа врВПЧ необходимы для развития рака шейки матки, в большинстве случаев организм-хозяин справляется с вирусом. Фактически, рак шейки матки развивается только у 0,3–1,2% женщин [78], означая, что прогрессированию заболевания способствуют дополнительные факторы риска, и одним из них, возможно, является микробиота влагалища. По всей видимости, в развитии цервикальных интраэпителиальных поражений и рака могут играть определенную роль как защитная функция нормального микробиома влагалища, так и определенные патогенные микроорганизмы.
В то время как преобладание Lactobacillus gasseri в бактериальных сообществах влагалища связано с более быстрым клиренсом ВПЧ [79], дисбактериоз и бактериальный вагиноз связаны с развитием и прогрессированием ЦИН [80, 81] (рис. 3D). Кроме того, неясно, влияют ли бактерии в нарушенной микробиоте влагалища на восприимчивость организма-хозяина, выживаемость или инфекционность вируса. Однако некоторые данные (рассматриваемые ниже) указывают на то, что бактерии рода Prevotella, включающего Prevotella bivia, микроорганизм, известный как связанный с бактериальным вагинозом, возможно играют определенную роль.
Численность обычно ингибируемых Lactobacillus [65] видов Prevotella может значительно повышаться при нарушении гомеостаза вагинального микробного сообщества такими факторами, как диета или гормональный статус [82] (рис. 3E). Недавно полученные данные также указывают на то, что важным фактором роста Prevotella является генетика организма-хозяина [82]. При увеличении численности виды Prevotella могут обеспечивать питательные вещества (например, аммиак и аминокислоты) для других членов микробного сообщества, таких как Gardnerella vaginalis и Peptostreptococcus anaerobius [83, 84], диверсифицируя таким образом микробиологический ландшафт влагалища [69] (рис. 3F). Кроме того, результаты многочисленных исследований связи Prevotella с бактериальным вагинозом и цервицитом [68, 82, 85] указывают на то, что бактерии рода Prevotella являются проводниками, координирующими состояние вагинального микробиома.
Также была установлена четкая связь между бактериями рода Prevotella и инфекцией ВПЧ [86], в частности, с типами ПВЧ высокого риска [87]. В 1993 году Prevotella выращивали в культуре из образцов рака шейки матки [88], и недавно мы обнаружили, что бактерии этого рода являются наиболее распространенными в биоптатах рака шейки матки, что еще раз подтверждает потенциальную важность этих микроорганизмов (неопубликованные данные). И наконец, повышенная экспрессия NF-κB, Toll-подобного рецептора (TLR), NOD-подобного рецептора и сигнальных путей ФНО-α в антигенпредставляющих клетках крови, а также повышенный уровень провоспалительных цитокинов в лаважной жидкости из влагалища были связаны с микробными сообществами, которые включали Prevotella [69]. Таким образом, вполне вероятно, что микробиота влагалища, в которой доминирует Prevotella, может обеспечивать устойчивость инфекции ВПЧ, способствуя развитию рака шейки матки путем активации клеточной пролиферации и хронического воспаления.
Кроме того, в развитии инфекции ВПЧ, предположительно, могут участвовать патогенные микроорганизмы. Например, одно время в качестве потенциального кофактора ВПЧ в процессе онкогенеза изучали Chlamydia trachomatis [89, 90]. В настоящее время изучается потенциальный механизм влияния инфекции C. trachomatis на инфекцию ВПЧ и развитие рака. Например, была установлена способность C. trachomatis снижать экспрессию кавеолина-1 (супрессора опухолевого роста) и повышать уровень мРНК C-myc (онкогена) [91]. В исследовании, проведенном Paba и соавт., у пациентов с ВПЧ-положительной ЦИН и раком шейки матки наблюдалась корреляция между инфекцией, вызванной C. trichomonas, и активацией цитоплазматического и ядерного NF-kB, VEGF-c и сурвивина [92], указывая на что C. trachomatis также может оказывать определенное действие через сигнальный путь NF-kB, способствуя развитию местного воспаления, выживанию клеток и пролиферации (рис. 3G). Несмотря на данные многочисленных исследований, даже механистических экспериментов, научное сообщество еще не достигло консенсуса относительно того, поддерживает ли C. trachomatis ВПЧ при канцерогенезе. Таким образом, для решения этого давно обсуждаемого вопроса необходимо провести эпидемиологические исследования, которые позволили бы изучить временную взаимосвязь между C. trachomatis и инфекциями ВПЧ.
Рисунок 3. Микробиота и патогенные микроорганизмы шейки матки и влагалища могут влиять на прогрессирование вирусной инфекции, связанной с развитием рака: A) Lactobacillus spp., доминирующая бактерия микробиоты влагалища, секретирует молочную кислоту, способную инактивировать ВИЧ; B) масляная кислота, секретируемая микробиотой влагалища, индуцирует репликацию ВИЧ в лимфоцитах CD4+T человека и клеточных линиях макрофагов/моноцитов, несущих латентный ВИЧ; В) Neisseria gonorrhoeae индуцирует продукцию ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-α в эпителиальных клетках половых органов и активирует экспрессию гена ВИЧ в Т-клетках при участии индуцированных гептозо-монофосфатом сигнальных путей NF-kB и AP-1; D) доминирование Lactobacillus gasseri в микробиоте влагалища связано с более быстрым клиренсом ВПЧ; E) Lactobacillus spp. способны подавлять жизнеспособность Gardnerella vaginalis и Prevotella bivia; F) Prevotella spp. продуцируют аммиак и различные аминокислоты, способствующие росту G. vaginalis и Peptostreptococcus anaerobius, вызывающих бактериальный вагиноз; G) Chlamydia trichomatis может влиять на развитие рака шейки матки либо усиливая действие ВПЧ, либо способствуя возникновению местного хронического воспаления
Вирус иммунодефицита человека
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) является онкогенным вирусом, поскольку способен выступать в качестве кофактора ВЭБ и ВГСК в процессе канцерогенеза [93]. Сообщается, что иммуносупрессия, хроническая антигенная стимуляция и нарушение цитокиновой регуляции способствуют развитию ВИЧ-ассоциированного рака. Однако основной причиной развития рака, связанного с ВИЧ, остается иммуносупрессия: неспособность иммунной системы распознавать и очищать клетки организма-хозяина, инфицированные потенциально онкогенными вирусами, позволяет этим вирусам экспрессировать онкогенные белки, что, в свою очередь, приводит к развитию рака [6]. Из-за отсутствия вакцин и путей элиминации ВИЧ приоритетным становится понимание факторов риска, способствующих патогенезу ВИЧ-инфекции.
Половой путь - один из наиболее распространенных, когда речь идет о ВИЧ-инфекции. Это указывает на влияние микробиоты влагалища на этот процесс. Действительно, в нескольких исследованиях была выявлена взаимосвязь между риском заражения ВИЧ и бактериальным вагинозом [94-96]. Однако до сих пор неясно, способствует ли отсутствие или чрезмерный рост некоторых бактерий вагинальной микробиоты большей уязвимости или защищенности организма женщины от ВИЧ-инфекции.
В 2013 году Aldunate и соавт. доказали, что физиологические концентрации молочной кислоты могут инактивировать различные подтипы ВИЧ [97]. Таким образом, штаммы лактобактерий, которые, как известно, вырабатывают молочную кислоту, могут играть важную роль в защите от заболеваний, передающихся половым путем, в том числе от инфекции ВИЧ [98] (рис. 3A). Бактериальный вагиноз, напротив, предрасполагает организм женщины к заболеваниям, передающимся половым путем [99], и может реактивировать скрытую ВИЧ-инфекцию [100,101]. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что бактерии не оказывают непосредственного влияния на ВИЧ, на который скорее воздействуют побочные продукты жизнедеятельности бактерий (например, масляная кислота) [105, 106]. В частности, иммуносупрессия, вызванная ВИЧ, является важным этапом в установлении пожизненной латентной фазы инфекции и предотвращении иммунного ответа организма-хозяина.
Рисунок 4. Роль заболеваний пародонта онкологических патологиях области головы и шеи может быть опосредована эффектами ВИЧ и вирусов герпеса (ВЭБ и ВГСК): A) масляная кислота, продуцируемая возбудителями заболеваний пародонта, такими как Fusobacterium nucleatum и Porphyromonas gingivalis, конкурентно ингибирует деацетилазы гистонов (HDAC), что приводит к снижению уровня деацетилирования белков гистонов и поддержанию экспрессии вирусных генов B) активация экспрессии провирусного гена ВИЧ посредством ингибирования HDAC увеличивает продукцию вирусного потомства; ВИЧ-инфекция подавляет системный иммунный ответ и способствует возникновению других вирусных инфекций; С) ингибирование HDAC вызывает активацию транскрипции промотора BZLF1 в инфицированных БЭВ клетках и приводит к выработке ZEBRA, известного переключателя, активирующего литический цикл; D) ингибирование HDAC в ВГСК-ассоциированных клетках приводит к индукции сигнальных путей MAPK и экспрессии генов литических белков. Механизмы действия ВЭБ (C) и ВГСК (D) способствуют распространению вирусной инфекции и развитию опухоли
Клетки с латентной инфекцией несут геном ДНК провирусного ВИЧ, интегрированный в гетерохроматин, что позволяет сохраняться транскрипционно неактивным провирусам [102]. В поддержании латентности ВИЧ путем подавления транскрипции вирусов участвует гипоацетилирование гистоновых белков гистондеацетилазами (HDAC) [103, 104]. Вызывает интерес тот факт, что бактерии, продуцирующие масляную кислоту (Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas gingivalis, Clostridium cochlearium, Eubacterium multiforme и Anaerococcus tetradius) и населяющие слизистые оболочки разных органов и тканей (кишечника, влагалища и полости рта), способны активировать латентную инфекцию ВИЧ посредством активации сигнального пути HDAC организма-хозяина [105, 106] (рис. 3B, 4B). Известно, что масляная кислота ингибирует ферментативную активность HDAC, напрямую конкурируя с субстратом HDAC в каталитическом центре фермента [107] (рис. 4A). Было доказано, что продуцируемый микробиотой бутират стимулирует иммуносупрессивный и (или) иммунорегуляторный эффект [108]. Учитывая это, вполне вероятно, что помимо реактивации вирусов, масляная кислота может напрямую ингибировать противовирусный иммунитет организма-хозяина.
Кроме того, во многих исследованиях сообщалось об эпидемиологическом синергизме передачи инфекций, передающихся половым путем (ИППП), и ВИЧ. Ferreira и соавт. выяснили, что стимуляция ВИЧ-инфицированных Т-клеток лигандами TLR3, 4 и 5 приводит к усилению репликации ВИЧ-1 посредством прямой активации длинных концевых повторов ВИЧ или индукции секретируемых факторов, способствующих репликации ВИЧ [109]. Среди патогенных микроорганизмов, предположительно способствующих развитию ВИЧ-инфекции и реактивации вируса, выделяется один вид, Neisseria gonorrhoeae, который, как было установлено, тесно связан с ВИЧ-инфекцией [110] и активацией экспрессии ВИЧ [109, 111, 112]. N. gonorrhoeae не только стимулирует увеличение количества активированных CD4+ Т-клеток [111] и провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-α [109], в эпителиальных клетках половых органов, но и напрямую активирует экспрессию ВИЧ в Т-клетках NF-kB- и AP-1-зависимым образом [109, 111]. Согласно Malott и соавт., для того чтобы возникли эти ответы со стороны организма-хозяина, необходим побочный продукт жизнедеятельности N. gonorrhoeae — гептозо-монофосфат [111] (рис. 3C). Таким образом, течение ВИЧ-инфекции может измениться в отрицательном (клетками, продуцирующими лактат) или положительном направлении (клетками, продуцирующими бутират, или N. gonorrhoeae), соответственно предотвращая или способствуя развитию иммунодефицита, что может повышать восприимчивость к инфекции ВЭБ и ВГСК, которая в значительной доле случаев ведет к развитию ВИЧ-ассоциированного рака.
Микробиота полости рта
Хотя многие исследования были посвящены проблеме ВИЧ в половых путях, внимание научного сообщества также привлекла связь между ВИЧ, микробиотой полости рта и заболеваниями пародонта [113-116] [105,106]. В недавних работах была обнаружена взаимосвязь между пародонтитом, хроническим воспалительным заболеванием пародонта, возникающим в ответ на бактериальную инфекцию, и несколькими видами рака полости рта [117-120]. Заболевания пародонта характеризуются нарушением микробиоты полости рта и часто связаны с повышением численности анаэробных микроорганизмов, таких как Porphyromonas gingivalis, которые также непосредственно участвуют в развитии рака [121, 122]. Несмотря на то что распространенными факторами риска развития этих видов рака являются курение и злоупотребление алкоголем, растет число случаев, когда в анамнезе пациента отсутствовали курение или злоупотребление алкоголем. Кроме того, в число факторов риска входят вирусные инфекции ВИЧ, ВПЧ, вирусы герпеса (ВЭБ, ЦМВЧ, ВГСК) и уровень гигиены полости рта [123]. Известно, что вирусы герпеса, в частности ВЭБ и ВГСК, вызывают рак на фоне иммунодефицита, развившегося в результате инфекции ВИЧ/СПИДа [124].
Вирусы герпеса
В последнее время считается, что вирусы герпеса участвуют в прогрессировании пародонтита в полости рта [125-129]. Среди этих вирусов с развитием злокачественных новообразований в области головы и шеи связаны ВГСК, ВЭБ и ЦМВЧ, в первую очередь, те из них, которые были обнаружены в полости рта. Отличительной чертой вирусов герпеса является их способность вызывать пожизненную латентную инфекцию в клетках-хозяевах. Во время латентной инфекции некоторые гены вирусов неактивны, и потомство вирусов не продуцируется. Реактивация генов литического цикла в инфицированных вирусом клетках означает продукцию вирусного потомства, что в результате приводит к лизису клеток-хозяев. Гены как латентного, так и литического цикла имеют решающее значение для онкогенеза и уклонения от иммунного ответа организма-хозяина. Кроме того, исследования по изучению коинфекции и перекрестного взаимовлияния этих вирусов, а также ВИЧ, продемонстрировали прямые (вирус-вирусные) и непрямые (через иммунитет организма-хозяина) взаимодействия, наиболее заметно влияющие на переход от латентного к литическому вирусному циклу [124, 130].
Цитомегаловирус человека (ЦМВЧ) обычно не считается онкогенным. Однако инфекции ЦМВЧ были вовлечены в развитие различных злокачественных образований и могут вызывать заболевания со смертельным исходом у пациентов с ослабленным иммунитетом [131]. Некоторые данные также свидетельствуют о том, что ЦМВЧ играет определенную роль в поддержании хронического воспаления при прогрессировании рака [132]. Однако в исследовании у пациентов с плоскоклеточной карциномой полости рта Saravani и соавт. обнаружили ЦМВЧ только в 6,3% образцов, взятых у 48 пациентов [133].
Несмотря на то что в этой группе пациентов отмечена низкая частота выявления ЦМВЧ, это не исключает возможности синергизма ЦМВЧ и заболевания пародонта (не исследовано) при развитии подтипов рака полости рта. ЦМВЧ ассоциировался с активным заболеванием пародонта и P. gingivalis [126-129], что усиливает аргумент в пользу того, что ЦМВЧ играет определенную роль в качестве потенциального кофактора, способствующего хроническому воспалению, которое приводит к развитию злокачественной опухоли в полости рта.
Таблица 1. Сводные данные по каждому вирусу, рассматриваемому в настоящем обзоре. Представленная информация ограничена рамками данной статьи
Вирус герпеса, ассоциированный с саркомой Капоши (ВГСК), также известный как вирус герпеса человека 8 типа (ВГЧ-8), представляет собой вирус герпеса, ставший хорошо известным как онковирус у лиц с ослабленным иммунитетом, инфицированных ВИЧ [134]. Этот вирус постоянно ассоциирован с саркомой Капоши, злокачественным новообразованием, которое развивается из клеток, выстилающих лимфатические и кровеносные сосуды, и обычно появляется в виде опухоли на коже и слизистых оболочках [135]. Латентные транскрипты ВГСК включают гены и миРНК, способствующие устойчивости и репликации вируса, а также пролиферации и выживанию клеток-хозяев. Кроме того, гены литического цикла стимулируют репликацию вируса, воздействуя на реакцию повреждения ДНК, перепрограммируя метаболизм и способствуя выживанию клеток и их уклонению от иммунного ответа; при этом все перечисленное играет определенную роль в развитии рака [6]. В 2007 г. Morris и соавт. изучали эффекты надосадочной жидкости, полученной из культур различных бактерий, выращенных на инфицированных ВГСК клетках BCLBL-1 [136]. Исследователи обнаружили, что конечные продукты метаболизма патогенных микроорганизмов (грамотрицательные анаэробные патогенные микроорганизмы - возбудители заболеваний пародонта F. nucleatum и P. gingivalis) индуцировали литическую репликацию ВГСК путем активации стресс-активированного сигнального пути MAPK в клетках-хозяевах. В частности, было обнаружено, что масляная кислота, содержащаяся в супернатантах культуры бактерий, ингибирует клеточные HDAC и активирует сигнальный путь киназ р38, что приводит к гиперацетилированию гистонов на промоторах, экспрессируемых на предранних этапах литического цикла вируса (рис. 4C). Целевое воздействие P. gingivalis на HDAC также проявляется в реактивации ВИЧ, что обсуждалось ранее.
Впервые способность вызывать рост злокачественных новообразований у человека и связь с широким спектром онкологических заболеваний, происходящих из эпителиальных клеток, лимфоцитов и мезенхимальных клеток, были доказаны для вируса Эпштейна-Барра (ВЭБ) [137]. Инфекция передается от хозяина к хозяину при контакте через слюну, вирус проникает через эпителий ротоглотки в В-лимфоциты, где создает пожизненную латентную инфекцию. Для ВЭБ характерны три основные схемы поддержания латентности, каждая из которых играет определенную роль в уклонении от иммунного ответа организма-хозяина при одновременном стимулировании выживания и (или) пролиферации В-клеток [6]. Несмотря на недостаточно глубокую изученность вопроса, появляется все больше доказательств того, что ранние литические гены ВЭБ, особенно кодирующие гомологи Bcl-2 (BALF1), ИЛ-10 (BCRF1) и рецептор c-fms (BARF1), могут участвовать в онкогенезе, а также в распространении вирусной инфекции. Реактивация вируса и его репликация способствуют развитию ряда заболеваний человека, в том числе рака носоглотки и лимфом [138]. Аналогично случаям ВГСК и ВИЧ было обнаружено, что латентный вирус реактивируется после стимуляции супернатантом культуры P. gingivalis (содержащим масляную кислоту в высоких концентрациях) посредством ингибирования HDAC [138]. Такое ингибирование приводило к ацетилированию соседнего гистона и транскрипционной активации промотера BZLF1, продукт гена которого ZEBRA известен как главный регулятор при переходе ВЭБ из латентного состояния в литическое [138] (рис. 4D). В дополнение к случаю ВГСК имеются убедительные доказательства способности бактерий, продуцирующих масляную кислоту, таких как P. gingivalis (играет основную роль при пародонтите), реактивировать латентную герпесвирусную инфекцию и способствовать развитию онкозаболеваний в полости рта.
Как описано выше, продуцирующие масляную кислоту бактерии (особенно патогенные микроорганизмы - возбудители заболеваний пародонта P. gingivalis) могут регулировать жизненный цикл вируса в клетках-хозяевах. Патогенные микроорганизмы - возбудители заболеваний пародонта могут индуцировать реактивацию ВИЧ, что, в свою очередь, способно приводить к развитию оппортунистической инфекции, вызванной вирусами герпеса, в результате иммунодефицита.
Латентная инфекция ВЭБ и ВГСК может реактивироваться теми же бактериями, что приводит к индукции онкогенеза и злокачественной трансформации. Независимо от бактерий, модель коинфекции ВГСК и ВЭБ in vitro демонстрировала комплементарную литическую активацию [139], указывая на более сложную модель реактивации, при которой патогенные микроорганизмы - возбудители заболеваний пародонта могут действовать в тандеме с прямым межвирусным взаимодействием, регулируя течение инфекции и развитие рака. Несмотря на то что ЦМВЧ недостаточно изучен в этом контексте, предполагается его связь с P. gingivalis и заболеваниями пародонта на основании вирус-бактериального взаимодействия, которое потенциально затрагивает механизмы, используемые другими вирусами герпеса.
Эндогенные ретровирусы человека
Эндогенные ретровирусы (ЭРВ) представляют собой эндогенные вирусные элементы, расположенные в геноме челюстных позвоночных, включая человека, и, предположительно, являющиеся реликтами наследственных инфекционных ретровирусов [140]. Эндогенные ретровирусы человека (ЭРВЧ) составляют около 4–8% генома человека [141]. Поскольку до сих пор не получены достаточные доказательства роли ЭРВЧ в возникновении онкологических заболеваний у человека, вероятность такой связи постоянно исследуется [140]. Реактивация экспрессии ЭРВЧ при раке [140, 142] может способствовать нестабильности генома и, предположительно, играет важную роль в развитии заболевания. Кроме того, было установлено, что реактивация вируса мышиного лейкоза (ВМЛ) у мышей с ослабленным иммунитетом зависит от микробиоты кишечника [143]. У человека обитающие в окружающей среде и кишечнике микроорганизмы способны модулировать транскрипционную активность эндогенных ретровирусов [144]. Не ясно, способствует ли этот процесс развитию онкологических заболеваний. Тем не менее, результаты многочисленных исследований указывают на то, что повышенная экспрессия ЭРВЧ в раковых клетках может стать катализатором воспалительных реакций путем активации сигнальных путей интерферона I типа [145-147] и стимулирования специфического противоопухолевого Т-клеточного иммунитета [148]. Эти результаты могут указывать на роль иммунной системы в распознавании реактивации «спящих» ЭРВЧ как признака клеточной трансформации и в устранении потенциальной угрозы до ее перерастания в злокачественную форму.
Факторы риска вирус-ассоциированного рака и микробиота
Определены факторы риска развития онкологических заболеваний (возраст, образ жизни, рацион и генетика), однако механизмы, лежащие в основе их роли в этом процессе, не всегда понятны [149,150]. Открытие роли комменсальной микробиоты и патобионтов в развитии и прогрессировании онкологических болезней указывает на то, что, по крайней мере, некоторые факторы риска могут быть связаны с заболеванием через микробиоту. Например, помимо того, что курение является фактором риска развития назофарингеальной карциномы [151], оно также связано с дисбактериозом микробиоты полости рта [152], что, в свою очередь, может способствовать развитию заболеваний пародонта, ведущих к развитию рака [153]. Хорошо известным фактором риска развития рака шейки матки является большое количество половых партнеров. Эта взаимосвязь обычно объясняется повышением шансов воздействия ВПЧ высокого риска [154]. Однако у женщин с несколькими половыми партнерами также наблюдается нарушение микробиоты влагалища (бактериальный вагиноз) [155, 156], что может способствовать хронической инфекции ВПЧ и развитию рака шейки матки. В качестве еще одного примера можно привести рак печени, для которого в качестве факторов риска определены диабет и ожирение [149,157]. Вызывает интерес тот факт, что у страдающих ожирением лиц среди многих изменений в микробиоте кишечника наблюдалось снижение численности бифидобактерий [158]. Доказанная положительная роль этой бактерии в элиминации ВГВ может частично объяснять взаимосвязь между ожирением, вызванным рационом питания, и раком печени. Несмотря на то что экологические и наследственные факторы делают взаимодействия «вирус-бактерия-хозяин» еще более сложным для исследования, важно помнить, что понимание роли этих внешних факторов может стать мощным инструментом профилактики и лечения рака.
Резюме
Недавно стало очевидно, что прогрессу в области исследования вирус-ассоциированных раковых заболеваний может способствовать решение вопроса о том, каким образом бактериальная микробиота влияет на взаимодействие между вирусом и организмом-хозяином. Несмотря на продолжающееся изучение таких взаимодействий между царствами живых организмов [159], мы все еще находимся в самом начале пути. Действительно, накапливаются данные эпидемиологических и даже некоторых механистических исследований. Однако научное сообщество еще не достигло единого мнения по поводу того, требуется ли для развития специфического онкологического заболевания взаимодействие между бактерией и вирусом, определяющее канцерогенез.
В настоящей работе мы описали модель взаимодействий между бактериями и вирусом при развитии рака. Мы идентифицировали два основных механизма этого процесса. Первый состоит во взаимодействии между бактериями и вирусом, которое приводит к изменениям в течении вирусной инфекции. Наиболее ярким примером такого механизма является инактивация ВИЧ молочной кислотой, продуцируемой бактериями [97]. Второй механизм состоит во влиянии бактерий на хозяина, которое приводит к изменению восприимчивости организма-хозяина к вирусной инфекции. Это может происходить несколькими путями: a) вызываемое бактериями проопухолевое хроническое воспаление (например, активация сигнального пути NF-kB [6, 41, 69, 92, 109, 111]), б) стимулирование комменсальными бактериями противовирусного и противоопухолевого иммунитета (например, Bifidobacterium при инфекции ВГВ [53, 160]) и в) реактивация онковирусов метаболитами бактерий (подавление масляной кислотой сигнального пути HDAC клетки-хозяина, реактивирующее ВИЧ [105, 106], ВЭБ [138], ВГСК [136]) (таблица 1).
В дополнение к предложенной модели мы определили основные вопросы, на которые необходимо ответить для продвижения вперед (рамка 1), и основные технологические и (или) логистические решения, необходимые для решения этих вопросов (рамка 2).
Наконец, в настоящее время самые распространенные и эффективные стратегии лечения онкологических заболеваний основаны на применении химических веществ и лучевой терапии [161, 162]. В последнее время наш арсенал усовершенствовался за счет вакцин против онковирусов [163] и иммунотерапии [164], при этом в обоих случаях для предотвращения или уничтожения рака используется иммунная система. К сожалению, ни одна из этих стратегий не позволила полностью устранить какой бы то ни было онковирус или вылечить некоторые виды рака.
Поэтому для существенного изменения статуса-кво в этой области необходимы инновационные подходы. Мы полагаем, что эти изменения должны сопровождаться применением методов, способствующих здоровой микробиоте, разработкой антибиотиков следующего поколения, нацеленных на уничтожение отдельных бактерий, и новых пробиотиков, а также сопутствующей диагностикой, что определит курс на персонализированную и (или) точную медицину для каждого отдельного пациента на основании соответствующих транскриптома и микробиома.
Финансирование
Данная работа была поддержана следующими грантами: NIH U01 AI109695 (AM) и R01 DK103761 (NS)
Благодарность
Выражаем благодарность сотрудникам лабораторий Моргуна и Шульженко за обсуждения и поддержку при подготовке обзора. Особо отмечаем Karen DSouza Kimberly White и Nicholas Brown за их помощь в редактировании текста.
Рамка 1
Рамка 2
Источники
СШA
Опубликовано в журнале Seminars in Immunology 32 (2017) 14-24
Аннотация. За последние несколько десятилетий мы привыкли к представлению о том, что вирусы могут вызывать опухолевый процесс. Однако намного реже учитывается и обсуждается тот факт, что рак не развивается у большинства лиц, инфицированных онковирусами. Поэтому в настоящее время активно изучаются генетические факторы и факторы окружающей среды, которые «склоняют чашу весов» от клиренса вирусной инфекции к развитию онкологических заболеваний. В последнее время микробиоту стали рассматривать как потенциально критический фактор, который может повлиять на этот баланс за счет увеличения или уменьшения способности вирусной инфекции стимулировать канцерогенез. В данном обзоре мы представляем модель вклада микробиоты в развитие онкогенных вирусных инфекций и вирус-ассоциированных раковых заболеваний, приводим примеры этого процесса при опухолях человека и описываем проблемы, препятствующие прогрессу в этой области, а также их возможные решения.
Вводная информация
С увеличением продолжительности жизни человека во всем мире также повышается заболеваемость раком. Всемирная организация здравоохранения прогнозирует в течение следующих двух десятилетий увеличение частоты возникновения онкологии на 70% [1, 2], указывая на рост глобальной заболеваемости раком. Одной из установленных причин является вирусная инфекция, определяющая 20% случаев онкологических заболеваний во всем мире [3]. Среди таких инфекций наиболее распространенными являются инфекции, вызванные вирусом папилломы человека (ВПЧ) и вирусом гепатита С и (или) В, менее распространены инфекции, вызванные вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ), вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и вирусом герпеса саркомы Капоши (ВГСК) [4]. Эти вирусы вызывают онкологические заболевания двумя разными путями: во-первых, посредством прямого воздействия на механизм функционирования клетки-хозяина (например, ВПЧ) и, во-вторых, косвенно, подавляя иммунную систему человека (например, ВИЧ) [5, 6]. Общеизвестно, что некоторые виды рака развиваются только при наличии вирусной инфекции, например, рак шейки матки возникает только при инфицировании ВПЧ. Однако меньше известно о том, почему у большинства лиц, инфицированных онкогенными вирусами, онкологические заболевания не развиваются.
Подсказку для решения этой загадки можно получить из результатов исследований, демонстрирующих решающую роль микробиоты (коллекции микроорганизмов, живущих с организмом-хозяином) в течении вирусных инфекций [7-10]. Кроме того, недавно были проведены исследования роли микробиоты в патогенезе различных заболеваний, связанных с аберрантными иммунными реакциями — от диабета и аутоиммунитета до ожирения и онкологических заболеваний [11, 12]. Например, в ходе недавно проведенного эпидемиологического исследования была установлена взаимосвязь между воздействием антибиотиков и развитием некоторых злокачественных новообразований, таких как рак пищевода, желудка, поджелудочной железы, легкого, предстательной железы и молочной железы [13].
До настоящего времени особое внимание в исследованиях уделялось микробиоте желудочно-кишечного тракта и ее роли в развитии и прогрессировании злокачественных новообразований ЖКТ [14]. Например, Helicobacter pylori вызывает аденокарциному желудка и является классическим случаем онкогенных бактерий [15]. Кишечные инфекции, вызванные другими бактериями, такими как Salmonella typhi [16] и Streptococcus gallolyticus (bovis) [17], также были связаны с развитием гепатобилиарного и колоректального рака соответственно. Результаты этих исследований подтверждают гипотезу о том, что микробиота, как один из факторов защиты от вирус-ассоциированного онкологического заболевания, еще мало изучена. Несмотря на то что в микробиоте кишечника представлена основная часть бактерий человеческого микробиома [18], исследовали микробиоту и других участков тела, таких как влагалище и полость рта, чтобы понять, каким образом они участвуют в развитии и прогрессировании онкологического заболевания.
Хотя онкогенные свойства вирусов и бактерий в отдельности широко обсуждаются, взаимодействие между этими микроорганизмами в контексте рака изучено недостаточно полно. В последние годы мы стали свидетелями растущего числа попыток изучить это трехстороннее взаимодействие, особенно влияние микробиоты на заражение онкогенными вирусными инфекциями и их прогрессирование. Однако вопрос о пользе или вреде бактерий в данном контексте остается открытым в отношении многих видов рака. В данном обзоре мы представляем модель роли микробиоты в развитии онкогенных вирусных инфекций, обсуждаем примеры этого процесса при наличии опухолей и описываем препятствия, с которыми столкнулись врачи в конкретных случаях, и возможные пути их решения.
Описание модели
Роль бактерий (и бактериальной микробиоты) в вирусных инфекциях, которые ведут к развитию рака, можно отнести к двум обширным категориям: бактерии, влияющие на вирусные частицы, и бактерии, влияющие на взаимодействие организма-хозяина с вирусом.
С одной стороны, было доказано, что здоровая микробиота способствует развитию инфекций за счет прямого взаимодействия с вирусами и через побочные продукты жизнедеятельности бактерий [7-10]. Сообщалось, что комменсальная микробиота усиливает передачу вируса опухоли молочной железы мыши [19, 20], бактериальные липополисахариды повышают стабильность вириона полиовируса [21], кишечные бактерии способствуют развитию норовирусной инфекции с участием антигеноподобных веществ гистогруппы крови [9, 22]. С другой стороны, здоровая микробиота играет решающую роль в развитии иммунной системы, особенно на поверхностях слизистых оболочек [23]. У мышей, которые получали антибиотик и подверглись воздействию вируса гриппа, поражающего слизистые оболочки, наблюдалось нарушение врожденных и адаптивных противовирусных иммунных реакций и задержка клиренса вируса [24]. В этих и других исследованиях было установлено, что микробиота, предположительно, является важным фактором развития вирус-ассоциированного рака.
В данной работе мы предлагаем модель трехстороннего взаимодействия между бактериями, вирусами и организмом-хозяином млекопитающего, которая отражает два различных механизма участия микробиоты в развитии вирус-ассоциированного рака. Первый связан с прямым влиянием взаимодействия бактерий и продуктов жизнедеятельности бактерий на вирусы, в первую очередь, на их инфекционность (рис. 1A). Второй включает взаимодействия между бактериями и организмом-хозяином, которые приводят к изменениям в экспрессии генов организма-хозяина и последующей активации/подавлении экспрессии вирусов или прямой стимуляции воспаления с синергизацией с онкогенными эффектами вируса (рис. 1B). Имеются данные, свидетельствующие о том, что в каждом из этих случаев бактерии могут играть как положительную, так и отрицательную роль с точки зрения прогрессирования заболевания. В данном обзоре мы рассматриваем обычные онкогенные вирусы и исследуем роль компонентов микробиоты кишечника, влагалища и полости рта в указанных механизмах.
Микробиота желудочно-кишечного тракта
Микробиота кишечника является крупнейшим микробным сообществом в организме человека. Недавние открытия указывают на то, что микробиота кишечника задействован в различных функциях организма, включая тренировку иммунной системы и регуляцию метаболизма [25-27]. В развитие и прогрессирование заболевания были вовлечены как отдельные члены микробиоты кишечника, так и дисбиоз (то есть неспецифические изменения в микробных сообществах млекопитающих).
Рисунок 1. Модель взаимодействий «бактерия-вирус» при развитии и прогрессировании рака: А) прямое взаимодействие между бактериями и побочными продуктами жизнедеятельности бактерий и вирусом, которое приводит к подавлению вирусной инфекции или ее распространению в клетку-хозяина; B) непрямое взаимодействие между бактериями и вирусами, опосредованное реакцией организма-хозяина на бактериальные стимулы посредством активации различных рецепторов распознаванияСреди наиболее ярких примеров — диабет [28], синдром раздраженного кишечника [25] и рак [29, 30]. Кроме того, микробиота кишечника участвует в модулировании эффекта различных методов лечения онкологических заболеваний [31-33]. Виды Helicobacter, в частности, Helicobacter pylori, является наиболее хорошо изученным компонентом бактериального сообщества кишечника, вызывающим рак [15].
Вирусы гепатита
Второй основной причиной смертности от онкологических заболеваний является рак печени [34]. Наиболее распространенным гистологическим типом первичного рака печени является гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) [35], в основном вызываемая хронической инфекцией вируса гепатита В (ВГВ) или гепатита С (ВГС) [36]. Оба вируса могут вызывать онкологические заболевания, однако в настоящее время ВГС вызывает повышенный интерес со стороны научного сообщества, возможно, из-за отсутствия вакцины против ВГС.
Патогенность как ВГВ, так и ВГС определяется комбинацией непосредственных и косвенных механизмов. Кодируемый core-белок ВГС, неструктурный белок 5A (NS5A) и NS3, как и кодируемый X-антиген ВГВ (HBx), способны стимулировать пролиферацию клеток-хозяев. Оба вируса одинаково способны блокировать клеточный иммунный ответ и подавлять апоптоз, одновременно стимулируя ангиогенез и метастазирование. Хроническое воспаление, вызванное окислительным стрессом, напротив, также способствует процессу канцерогенеза [6].
Хотя ВГС обладает онкогенным потенциалом, рак развивается не у всех пациентов, страдающих хроническим гепатитом С. Одним из первых доказательств того, что бактерии могут быть критическим параметром при раке печени, стало наблюдение сильных воспалительных реакций у мышей, инфицированных Helicobacter, которые приводили к развитию гепатоцеллюлярной карциномы [37]. Другая группа исследователей позже обнаружила связь между уровнями H. pylori-специфичных антител и развитием ВГС-ассоциированной гепатоцеллюлярной карциномы [38]. ДНК Helicobacter была также обнаружена в печени и была связана с циррозом, вызванным гепатитом С [39], что указывает на способность H. pylori проникать в печень и, предположительно, способствовать развитию болезни (рис. 2B). Однако в более позднем исследовании на трансгенных мышах с ВГС, колонизированных Н. pylori, не было обнаружено признаков транслокации бактерий в печень и содействия онкогенезу [40]. Остается неизвестным, была ли эта экспериментальная система неэффективна в отношении содействия канцерогенезу или H. pylori не способствует развитию ВГС-ассоциированного рака печени.
Было установлено, что другой вид Helicobacter, Helicobacter hepaticus, вызывает хронический гепатит и рак печени у грызунов [37]. В следующем исследовании Fox и соавт. доказали, что присутствие H. hepaticus в просвете кишечника способствует развитию гепатоцеллюлярной карциномы у мышей, инфицированных ВГС, за счет синергетического действия с вирусной инфекцией [41]. Для этого процесса не требовалась бактериальная инвазия. Кроме того, Fox и соавт. доказали на мышиной модели ГЦК, вызванной афлатоксином B1, что H. hepaticus индуцировали ядерный фактор κB (NF-κB) наряду с нисходящим врожденным и адаптивным иммунитетом Th1-типа. В модели трансгенных мышей с ВГС авторы также наблюдали повышение экспрессии гена NF-kB-зависимого воспалительного хемокина (CXCL9) у колонизированных H. hepaticus мышей [6, 41, 42] (рис. 2C, D). В обеих моделях рост опухоли ускорялся в присутствии H. hepaticus. Эти бактерии, обнаруженные в кишечнике [43] и печени [44-46] человека, предположительно, способствуют развитию не только цирроза [47] и ГЦК [44], но и ряда других состояний, таких как воспалительное заболевание кишечника [43] и рак предстательной железы [48]. Следовательно, эти данные указывают на наличие синергетической взаимосвязи между H. hepaticus и ВГС у людей с онкологическими заболеваниями.
Также сообщалось о связи ВГВ-ассоциированного онкогенеза с кишечной микробиотой. В 2011 году Chen и соавт. установили, что разнообразие кишечных грибов положительно коррелировало с ухудшением течения заболевания у пациентов с хронической инфекцией ВГВ [49]. Позже Chou и соавт. доказали, что у взрослых мышей C3H/HeN, трансфицированных ВГВ, уничтожение микрофлоры кишечника посредством введения антибиотиков приводило к появлению фенотипов персистирующего вируса, в том числе к длительному присутствию поверхностных антигенов ВГВ (HBsAg), нарушенной продукции антител против HBs и ограниченному количеству спленоцитов, секретирующих ИФН-γ, специфичный к core-антигену ВГВ (HBcAg) [50]. Хотя эти результаты свидетельствуют о том, что персистенция инфекции ВГВ у получавших антибиотики мышей связана с неэффективным адаптивным гуморальным и клеточным иммунным ответом, в этом исследовании не были идентифицированы специфические бактерии.
Рисунок 2. Взаимодействие между микробиотой кишечника, организмом-хозяином и вирусами гепатита человека (ВГС и ВГВ): А) здоровая микробиота кишечника стимулирует иммунную систему организма-хозяина, что приводит к клиренсу инфекции ВГВ; B) Helicobacter pylori проникает в печень и способствует развитию хронического воспаления, вызываемого ВГС; C, D) Helicobacter hepaticus активирует NF-κB-зависимые сигнальные пути в кишечнике (C) и печени (D) мышей, усиливая связанное с ВГС воспаление в направлении развития гепатоцеллюлярной карциномыВ других исследованиях при прогрессировании заболевания печени и инфекции ВГВ у человека наблюдалось снижение числа популяций бифидобактерий в кале [51, 52]. Кроме того, было установлено, что штаммы бактерий рода Bifidobacterium снижают уровень белка и транскрипта HBsAg в клеточной линии гепатомы человека, трансфицированной ВГВ [53]. Вызывает интерес тот факт, что бифидобактерии также могут активизировать экспрессию генов организма-хозяина, отвечающих за такие компоненты сигнального пути интерферона, как STAT1 [53], и снижать уровень холестерина в сыворотке крови [54-56]. Кроме того, было доказано, что стимуляция ИФН подавляет сигнальные пути метаболизма липидов [27], которые, как известно, необходимы клеткам организма-хозяина для продукции ВГВ [57, 58]. Поэтому мы предполагаем, что штаммы бактерий рода Bifidobacterium способны стимулировать ИФН-зависимые сигнальные пути, что приводит к подавлению метаболизма липидов и снижению бремени инфекции ВГВ (рис. 2A). Для того чтобы определить, каким образом противовирусные и противоопухолевые эффекты этих бактерий способствуют общей защите от злокачественных новообразований, необходимо провести дополнительные эксперименты.
Шеечно-влагалищная микробиота
Несмотря на то что микробиота влагалища менее разнообразна, чем микробиота кишечника, она также может способствовать защите от некоторых заболеваний, особенно передающихся половым путем, или создавать предпосылки для восприимчивости к таким заболеваниям. Здоровую стабильную микробиоту влагалища считают первой линией защиты [59, 60] от заболеваний, вызванных оппортунистическими и истинными возбудителями: вытесняет опасные бактерии или защищает организм-хозяин побочными продуктами жизнедеятельности бактерий, в частности, молочной кислотой [61-64] и перекисью водорода [60, 65, 66].
Лактобациллы, которые считаются полезными микроорганизмами, представляют собой доминирующий род бактерий [67, 68] здоровой микробиоты влагалища. Однако этот подход нельзя считать универсальным, поскольку в некоторых популяциях наблюдается еще один часто встречающийся тип микробиоты с доминированием Gardnerella [69]. Нарушение здоровой микробиоты влагалища (бактериальный вагиноз, БВ) [67] может повышать риск развития инфекций, передающихся половым путем (ИППП) [70], и даже способствовать прогрессированию заболевания, предположительно, включая онкологическое.
Вирус папилломы человека
Вирус папилломы человека (ВПЧ) — наиболее часто встречающаяся в США инфекция, передающаяся половым путем, и несмотря на то что большинство типов ВПЧ не являются канцерогенными, существуют не менее 13 типов вируса с высоким онкогенным риском (врВПЧ), в первую очередь, ВПЧ16 и ВПЧ18 [71, 72]. Одним из наиболее распространенных видов рака, вызванных инфекцией ВПЧ, остается плоскоклеточный рак шейки матки. Однако также существует связь ВПЧ с карциномой ануса, вульвы, влагалища, полового члена и головы, шеи [73].
Инфекции врВПЧ остаются основными прогностическими факторами цервикальной интраэпителиальной неоплазии (ЦИН) как предшественника опухоли и развития рака шейки матки [74-76]. ВПЧ инфицирует базальные клетки эпителия. После заражения ВПЧ либо существует в эписомальной форме, либо может интегрироваться в геном клетки, вызывая его нестабильность. Экспрессия онкогенов ВПЧ E6 и E7 также зависит от интеграции: в эписомальной форме экспрессия белка E2 поддерживает низкие уровни экспрессии E6/7, однако при интеграции открытая рамка считывания гена E2 нарушается, и E2 становится неспособным контролировать онкогены ВПЧ. Онкопротеины ВПЧ Е6, Е7 и Е5 удерживают кератиноциты в пролиферативном состоянии, избегая апоптоза и клиренса за счет иммунной системы. Также сообщалось, что ВПЧ способен стимулировать ангиогенез и нарушать регуляцию энергетического баланса в клетке [77].
Несмотря на то что инфекции типа врВПЧ необходимы для развития рака шейки матки, в большинстве случаев организм-хозяин справляется с вирусом. Фактически, рак шейки матки развивается только у 0,3–1,2% женщин [78], означая, что прогрессированию заболевания способствуют дополнительные факторы риска, и одним из них, возможно, является микробиота влагалища. По всей видимости, в развитии цервикальных интраэпителиальных поражений и рака могут играть определенную роль как защитная функция нормального микробиома влагалища, так и определенные патогенные микроорганизмы.
В то время как преобладание Lactobacillus gasseri в бактериальных сообществах влагалища связано с более быстрым клиренсом ВПЧ [79], дисбактериоз и бактериальный вагиноз связаны с развитием и прогрессированием ЦИН [80, 81] (рис. 3D). Кроме того, неясно, влияют ли бактерии в нарушенной микробиоте влагалища на восприимчивость организма-хозяина, выживаемость или инфекционность вируса. Однако некоторые данные (рассматриваемые ниже) указывают на то, что бактерии рода Prevotella, включающего Prevotella bivia, микроорганизм, известный как связанный с бактериальным вагинозом, возможно играют определенную роль.
Численность обычно ингибируемых Lactobacillus [65] видов Prevotella может значительно повышаться при нарушении гомеостаза вагинального микробного сообщества такими факторами, как диета или гормональный статус [82] (рис. 3E). Недавно полученные данные также указывают на то, что важным фактором роста Prevotella является генетика организма-хозяина [82]. При увеличении численности виды Prevotella могут обеспечивать питательные вещества (например, аммиак и аминокислоты) для других членов микробного сообщества, таких как Gardnerella vaginalis и Peptostreptococcus anaerobius [83, 84], диверсифицируя таким образом микробиологический ландшафт влагалища [69] (рис. 3F). Кроме того, результаты многочисленных исследований связи Prevotella с бактериальным вагинозом и цервицитом [68, 82, 85] указывают на то, что бактерии рода Prevotella являются проводниками, координирующими состояние вагинального микробиома.
Также была установлена четкая связь между бактериями рода Prevotella и инфекцией ВПЧ [86], в частности, с типами ПВЧ высокого риска [87]. В 1993 году Prevotella выращивали в культуре из образцов рака шейки матки [88], и недавно мы обнаружили, что бактерии этого рода являются наиболее распространенными в биоптатах рака шейки матки, что еще раз подтверждает потенциальную важность этих микроорганизмов (неопубликованные данные). И наконец, повышенная экспрессия NF-κB, Toll-подобного рецептора (TLR), NOD-подобного рецептора и сигнальных путей ФНО-α в антигенпредставляющих клетках крови, а также повышенный уровень провоспалительных цитокинов в лаважной жидкости из влагалища были связаны с микробными сообществами, которые включали Prevotella [69]. Таким образом, вполне вероятно, что микробиота влагалища, в которой доминирует Prevotella, может обеспечивать устойчивость инфекции ВПЧ, способствуя развитию рака шейки матки путем активации клеточной пролиферации и хронического воспаления.
Кроме того, в развитии инфекции ВПЧ, предположительно, могут участвовать патогенные микроорганизмы. Например, одно время в качестве потенциального кофактора ВПЧ в процессе онкогенеза изучали Chlamydia trachomatis [89, 90]. В настоящее время изучается потенциальный механизм влияния инфекции C. trachomatis на инфекцию ВПЧ и развитие рака. Например, была установлена способность C. trachomatis снижать экспрессию кавеолина-1 (супрессора опухолевого роста) и повышать уровень мРНК C-myc (онкогена) [91]. В исследовании, проведенном Paba и соавт., у пациентов с ВПЧ-положительной ЦИН и раком шейки матки наблюдалась корреляция между инфекцией, вызванной C. trichomonas, и активацией цитоплазматического и ядерного NF-kB, VEGF-c и сурвивина [92], указывая на что C. trachomatis также может оказывать определенное действие через сигнальный путь NF-kB, способствуя развитию местного воспаления, выживанию клеток и пролиферации (рис. 3G). Несмотря на данные многочисленных исследований, даже механистических экспериментов, научное сообщество еще не достигло консенсуса относительно того, поддерживает ли C. trachomatis ВПЧ при канцерогенезе. Таким образом, для решения этого давно обсуждаемого вопроса необходимо провести эпидемиологические исследования, которые позволили бы изучить временную взаимосвязь между C. trachomatis и инфекциями ВПЧ.
Рисунок 3. Микробиота и патогенные микроорганизмы шейки матки и влагалища могут влиять на прогрессирование вирусной инфекции, связанной с развитием рака: A) Lactobacillus spp., доминирующая бактерия микробиоты влагалища, секретирует молочную кислоту, способную инактивировать ВИЧ; B) масляная кислота, секретируемая микробиотой влагалища, индуцирует репликацию ВИЧ в лимфоцитах CD4+T человека и клеточных линиях макрофагов/моноцитов, несущих латентный ВИЧ; В) Neisseria gonorrhoeae индуцирует продукцию ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-α в эпителиальных клетках половых органов и активирует экспрессию гена ВИЧ в Т-клетках при участии индуцированных гептозо-монофосфатом сигнальных путей NF-kB и AP-1; D) доминирование Lactobacillus gasseri в микробиоте влагалища связано с более быстрым клиренсом ВПЧ; E) Lactobacillus spp. способны подавлять жизнеспособность Gardnerella vaginalis и Prevotella bivia; F) Prevotella spp. продуцируют аммиак и различные аминокислоты, способствующие росту G. vaginalis и Peptostreptococcus anaerobius, вызывающих бактериальный вагиноз; G) Chlamydia trichomatis может влиять на развитие рака шейки матки либо усиливая действие ВПЧ, либо способствуя возникновению местного хронического воспаленияВирус иммунодефицита человека
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) является онкогенным вирусом, поскольку способен выступать в качестве кофактора ВЭБ и ВГСК в процессе канцерогенеза [93]. Сообщается, что иммуносупрессия, хроническая антигенная стимуляция и нарушение цитокиновой регуляции способствуют развитию ВИЧ-ассоциированного рака. Однако основной причиной развития рака, связанного с ВИЧ, остается иммуносупрессия: неспособность иммунной системы распознавать и очищать клетки организма-хозяина, инфицированные потенциально онкогенными вирусами, позволяет этим вирусам экспрессировать онкогенные белки, что, в свою очередь, приводит к развитию рака [6]. Из-за отсутствия вакцин и путей элиминации ВИЧ приоритетным становится понимание факторов риска, способствующих патогенезу ВИЧ-инфекции.
Половой путь - один из наиболее распространенных, когда речь идет о ВИЧ-инфекции. Это указывает на влияние микробиоты влагалища на этот процесс. Действительно, в нескольких исследованиях была выявлена взаимосвязь между риском заражения ВИЧ и бактериальным вагинозом [94-96]. Однако до сих пор неясно, способствует ли отсутствие или чрезмерный рост некоторых бактерий вагинальной микробиоты большей уязвимости или защищенности организма женщины от ВИЧ-инфекции.
В 2013 году Aldunate и соавт. доказали, что физиологические концентрации молочной кислоты могут инактивировать различные подтипы ВИЧ [97]. Таким образом, штаммы лактобактерий, которые, как известно, вырабатывают молочную кислоту, могут играть важную роль в защите от заболеваний, передающихся половым путем, в том числе от инфекции ВИЧ [98] (рис. 3A). Бактериальный вагиноз, напротив, предрасполагает организм женщины к заболеваниям, передающимся половым путем [99], и может реактивировать скрытую ВИЧ-инфекцию [100,101]. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что бактерии не оказывают непосредственного влияния на ВИЧ, на который скорее воздействуют побочные продукты жизнедеятельности бактерий (например, масляная кислота) [105, 106]. В частности, иммуносупрессия, вызванная ВИЧ, является важным этапом в установлении пожизненной латентной фазы инфекции и предотвращении иммунного ответа организма-хозяина.
Рисунок 4. Роль заболеваний пародонта онкологических патологиях области головы и шеи может быть опосредована эффектами ВИЧ и вирусов герпеса (ВЭБ и ВГСК): A) масляная кислота, продуцируемая возбудителями заболеваний пародонта, такими как Fusobacterium nucleatum и Porphyromonas gingivalis, конкурентно ингибирует деацетилазы гистонов (HDAC), что приводит к снижению уровня деацетилирования белков гистонов и поддержанию экспрессии вирусных генов B) активация экспрессии провирусного гена ВИЧ посредством ингибирования HDAC увеличивает продукцию вирусного потомства; ВИЧ-инфекция подавляет системный иммунный ответ и способствует возникновению других вирусных инфекций; С) ингибирование HDAC вызывает активацию транскрипции промотора BZLF1 в инфицированных БЭВ клетках и приводит к выработке ZEBRA, известного переключателя, активирующего литический цикл; D) ингибирование HDAC в ВГСК-ассоциированных клетках приводит к индукции сигнальных путей MAPK и экспрессии генов литических белков. Механизмы действия ВЭБ (C) и ВГСК (D) способствуют распространению вирусной инфекции и развитию опухолиКлетки с латентной инфекцией несут геном ДНК провирусного ВИЧ, интегрированный в гетерохроматин, что позволяет сохраняться транскрипционно неактивным провирусам [102]. В поддержании латентности ВИЧ путем подавления транскрипции вирусов участвует гипоацетилирование гистоновых белков гистондеацетилазами (HDAC) [103, 104]. Вызывает интерес тот факт, что бактерии, продуцирующие масляную кислоту (Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas gingivalis, Clostridium cochlearium, Eubacterium multiforme и Anaerococcus tetradius) и населяющие слизистые оболочки разных органов и тканей (кишечника, влагалища и полости рта), способны активировать латентную инфекцию ВИЧ посредством активации сигнального пути HDAC организма-хозяина [105, 106] (рис. 3B, 4B). Известно, что масляная кислота ингибирует ферментативную активность HDAC, напрямую конкурируя с субстратом HDAC в каталитическом центре фермента [107] (рис. 4A). Было доказано, что продуцируемый микробиотой бутират стимулирует иммуносупрессивный и (или) иммунорегуляторный эффект [108]. Учитывая это, вполне вероятно, что помимо реактивации вирусов, масляная кислота может напрямую ингибировать противовирусный иммунитет организма-хозяина.
Кроме того, во многих исследованиях сообщалось об эпидемиологическом синергизме передачи инфекций, передающихся половым путем (ИППП), и ВИЧ. Ferreira и соавт. выяснили, что стимуляция ВИЧ-инфицированных Т-клеток лигандами TLR3, 4 и 5 приводит к усилению репликации ВИЧ-1 посредством прямой активации длинных концевых повторов ВИЧ или индукции секретируемых факторов, способствующих репликации ВИЧ [109]. Среди патогенных микроорганизмов, предположительно способствующих развитию ВИЧ-инфекции и реактивации вируса, выделяется один вид, Neisseria gonorrhoeae, который, как было установлено, тесно связан с ВИЧ-инфекцией [110] и активацией экспрессии ВИЧ [109, 111, 112]. N. gonorrhoeae не только стимулирует увеличение количества активированных CD4+ Т-клеток [111] и провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-α [109], в эпителиальных клетках половых органов, но и напрямую активирует экспрессию ВИЧ в Т-клетках NF-kB- и AP-1-зависимым образом [109, 111]. Согласно Malott и соавт., для того чтобы возникли эти ответы со стороны организма-хозяина, необходим побочный продукт жизнедеятельности N. gonorrhoeae — гептозо-монофосфат [111] (рис. 3C). Таким образом, течение ВИЧ-инфекции может измениться в отрицательном (клетками, продуцирующими лактат) или положительном направлении (клетками, продуцирующими бутират, или N. gonorrhoeae), соответственно предотвращая или способствуя развитию иммунодефицита, что может повышать восприимчивость к инфекции ВЭБ и ВГСК, которая в значительной доле случаев ведет к развитию ВИЧ-ассоциированного рака.
Микробиота полости рта
Хотя многие исследования были посвящены проблеме ВИЧ в половых путях, внимание научного сообщества также привлекла связь между ВИЧ, микробиотой полости рта и заболеваниями пародонта [113-116] [105,106]. В недавних работах была обнаружена взаимосвязь между пародонтитом, хроническим воспалительным заболеванием пародонта, возникающим в ответ на бактериальную инфекцию, и несколькими видами рака полости рта [117-120]. Заболевания пародонта характеризуются нарушением микробиоты полости рта и часто связаны с повышением численности анаэробных микроорганизмов, таких как Porphyromonas gingivalis, которые также непосредственно участвуют в развитии рака [121, 122]. Несмотря на то что распространенными факторами риска развития этих видов рака являются курение и злоупотребление алкоголем, растет число случаев, когда в анамнезе пациента отсутствовали курение или злоупотребление алкоголем. Кроме того, в число факторов риска входят вирусные инфекции ВИЧ, ВПЧ, вирусы герпеса (ВЭБ, ЦМВЧ, ВГСК) и уровень гигиены полости рта [123]. Известно, что вирусы герпеса, в частности ВЭБ и ВГСК, вызывают рак на фоне иммунодефицита, развившегося в результате инфекции ВИЧ/СПИДа [124].
Вирусы герпеса
В последнее время считается, что вирусы герпеса участвуют в прогрессировании пародонтита в полости рта [125-129]. Среди этих вирусов с развитием злокачественных новообразований в области головы и шеи связаны ВГСК, ВЭБ и ЦМВЧ, в первую очередь, те из них, которые были обнаружены в полости рта. Отличительной чертой вирусов герпеса является их способность вызывать пожизненную латентную инфекцию в клетках-хозяевах. Во время латентной инфекции некоторые гены вирусов неактивны, и потомство вирусов не продуцируется. Реактивация генов литического цикла в инфицированных вирусом клетках означает продукцию вирусного потомства, что в результате приводит к лизису клеток-хозяев. Гены как латентного, так и литического цикла имеют решающее значение для онкогенеза и уклонения от иммунного ответа организма-хозяина. Кроме того, исследования по изучению коинфекции и перекрестного взаимовлияния этих вирусов, а также ВИЧ, продемонстрировали прямые (вирус-вирусные) и непрямые (через иммунитет организма-хозяина) взаимодействия, наиболее заметно влияющие на переход от латентного к литическому вирусному циклу [124, 130].
Цитомегаловирус человека (ЦМВЧ) обычно не считается онкогенным. Однако инфекции ЦМВЧ были вовлечены в развитие различных злокачественных образований и могут вызывать заболевания со смертельным исходом у пациентов с ослабленным иммунитетом [131]. Некоторые данные также свидетельствуют о том, что ЦМВЧ играет определенную роль в поддержании хронического воспаления при прогрессировании рака [132]. Однако в исследовании у пациентов с плоскоклеточной карциномой полости рта Saravani и соавт. обнаружили ЦМВЧ только в 6,3% образцов, взятых у 48 пациентов [133].
Несмотря на то что в этой группе пациентов отмечена низкая частота выявления ЦМВЧ, это не исключает возможности синергизма ЦМВЧ и заболевания пародонта (не исследовано) при развитии подтипов рака полости рта. ЦМВЧ ассоциировался с активным заболеванием пародонта и P. gingivalis [126-129], что усиливает аргумент в пользу того, что ЦМВЧ играет определенную роль в качестве потенциального кофактора, способствующего хроническому воспалению, которое приводит к развитию злокачественной опухоли в полости рта.
Таблица 1. Сводные данные по каждому вирусу, рассматриваемому в настоящем обзоре. Представленная информация ограничена рамками данной статьи
| Вирус | Локализация вируса | Онкологическое заболевание | Взаимодействие «бактерия-вирус» | Локализация микробиоты | Бактерии | Побочные продукты жизнедеятельности бактерий | Влияние бактерий на организм-хозяин |
| ВГС | печень | гепатоцеллюлярная карцинома | непрямое | кишечник, печень | Helicobacter pylori [37-39],
Helicobacter hepaticus [37, 41] | активация NF-κB [6, 41]
цирроз [47] ГЦК [44] | |
| ВГВ | печень | гепатоцеллюлярная карцинома | непрямое | кишечник | Бифидобактерии [51, 52] | клиренс ВГВ [50, 53] противоопухолевый иммунитет [160] активация ИФН-зависимых сигнальных путей [53] | |
| ВПЧ | влагалище | рак шейки матки | непрямое | влагалище | Lactobacillus gasseri [79] | снижение уровня кавеолина-1 и повышение уровня C-myc [91] | |
| БВ-ассоциированные [80, 81]
Chlamydia trachomatis [74-76, 89, 174, 175] | активация NF-kB, VEGF-c и сурвивина [92] | ||||||
| Prevotella [86, 87] | активация NF-κB, Toll-подобного рецептора (TLR), NOD-подобного рецептора и сигнальных путей ФНО-α [69] | ||||||
| ВИЧ | лимфоидные клетки | новообразования в области головы и шеи, рак шейки матки, саркома Капоши | прямое, непрямое | кишечник, полость рта, влагалище | БВ-ассоциированные [100, 101] | молочная кислота [97] | TLR3,4,5 [109] активированные CD4+ T-клетки [111] провоспалительные цитокины [109] |
| Neisseria gonorrhoeae [109-112] | гептозомонофосфат [111] | NF-kB и AP-1 [109, 111] | |||||
| Бактерии, продуцирующие масляную кислоту [105, 106]; | масляная кислота [105, 106] | ингибирование HDAC [105, 106] | |||||
| ЦМВЧ | полость рта | новообразования в области головы и шеи | полость рта | Porphyromonas gingivalis [126-129] | |||
| ВГСК | полость рта | саркома Капоши | непрямое | полость рта | Porphyromonas gingivalis [125-128, 136] Fusobacterium nucleatum [136] | масляная кислота [136] | ингибирование HDAC и активация p38 [136] |
| ВЭБ | В-лимфоциты | назофарингеальная карцинома | непрямое (организм-хозяин) | полость рта | Porphyromonas gingivalis [138] | масляная кислота [138] | ингибирование HDAC и активация протомера BZLF1 [138] |
| ЭРВЧ | непрямое | кишечник | активация сигнальных путей интерферона I типа [145-147]
Специфический противоопухолевый Т-клеточный иммунитет [148] |
Вирус герпеса, ассоциированный с саркомой Капоши (ВГСК), также известный как вирус герпеса человека 8 типа (ВГЧ-8), представляет собой вирус герпеса, ставший хорошо известным как онковирус у лиц с ослабленным иммунитетом, инфицированных ВИЧ [134]. Этот вирус постоянно ассоциирован с саркомой Капоши, злокачественным новообразованием, которое развивается из клеток, выстилающих лимфатические и кровеносные сосуды, и обычно появляется в виде опухоли на коже и слизистых оболочках [135]. Латентные транскрипты ВГСК включают гены и миРНК, способствующие устойчивости и репликации вируса, а также пролиферации и выживанию клеток-хозяев. Кроме того, гены литического цикла стимулируют репликацию вируса, воздействуя на реакцию повреждения ДНК, перепрограммируя метаболизм и способствуя выживанию клеток и их уклонению от иммунного ответа; при этом все перечисленное играет определенную роль в развитии рака [6]. В 2007 г. Morris и соавт. изучали эффекты надосадочной жидкости, полученной из культур различных бактерий, выращенных на инфицированных ВГСК клетках BCLBL-1 [136]. Исследователи обнаружили, что конечные продукты метаболизма патогенных микроорганизмов (грамотрицательные анаэробные патогенные микроорганизмы - возбудители заболеваний пародонта F. nucleatum и P. gingivalis) индуцировали литическую репликацию ВГСК путем активации стресс-активированного сигнального пути MAPK в клетках-хозяевах. В частности, было обнаружено, что масляная кислота, содержащаяся в супернатантах культуры бактерий, ингибирует клеточные HDAC и активирует сигнальный путь киназ р38, что приводит к гиперацетилированию гистонов на промоторах, экспрессируемых на предранних этапах литического цикла вируса (рис. 4C). Целевое воздействие P. gingivalis на HDAC также проявляется в реактивации ВИЧ, что обсуждалось ранее.
Впервые способность вызывать рост злокачественных новообразований у человека и связь с широким спектром онкологических заболеваний, происходящих из эпителиальных клеток, лимфоцитов и мезенхимальных клеток, были доказаны для вируса Эпштейна-Барра (ВЭБ) [137]. Инфекция передается от хозяина к хозяину при контакте через слюну, вирус проникает через эпителий ротоглотки в В-лимфоциты, где создает пожизненную латентную инфекцию. Для ВЭБ характерны три основные схемы поддержания латентности, каждая из которых играет определенную роль в уклонении от иммунного ответа организма-хозяина при одновременном стимулировании выживания и (или) пролиферации В-клеток [6]. Несмотря на недостаточно глубокую изученность вопроса, появляется все больше доказательств того, что ранние литические гены ВЭБ, особенно кодирующие гомологи Bcl-2 (BALF1), ИЛ-10 (BCRF1) и рецептор c-fms (BARF1), могут участвовать в онкогенезе, а также в распространении вирусной инфекции. Реактивация вируса и его репликация способствуют развитию ряда заболеваний человека, в том числе рака носоглотки и лимфом [138]. Аналогично случаям ВГСК и ВИЧ было обнаружено, что латентный вирус реактивируется после стимуляции супернатантом культуры P. gingivalis (содержащим масляную кислоту в высоких концентрациях) посредством ингибирования HDAC [138]. Такое ингибирование приводило к ацетилированию соседнего гистона и транскрипционной активации промотера BZLF1, продукт гена которого ZEBRA известен как главный регулятор при переходе ВЭБ из латентного состояния в литическое [138] (рис. 4D). В дополнение к случаю ВГСК имеются убедительные доказательства способности бактерий, продуцирующих масляную кислоту, таких как P. gingivalis (играет основную роль при пародонтите), реактивировать латентную герпесвирусную инфекцию и способствовать развитию онкозаболеваний в полости рта.
Как описано выше, продуцирующие масляную кислоту бактерии (особенно патогенные микроорганизмы - возбудители заболеваний пародонта P. gingivalis) могут регулировать жизненный цикл вируса в клетках-хозяевах. Патогенные микроорганизмы - возбудители заболеваний пародонта могут индуцировать реактивацию ВИЧ, что, в свою очередь, способно приводить к развитию оппортунистической инфекции, вызванной вирусами герпеса, в результате иммунодефицита.
Латентная инфекция ВЭБ и ВГСК может реактивироваться теми же бактериями, что приводит к индукции онкогенеза и злокачественной трансформации. Независимо от бактерий, модель коинфекции ВГСК и ВЭБ in vitro демонстрировала комплементарную литическую активацию [139], указывая на более сложную модель реактивации, при которой патогенные микроорганизмы - возбудители заболеваний пародонта могут действовать в тандеме с прямым межвирусным взаимодействием, регулируя течение инфекции и развитие рака. Несмотря на то что ЦМВЧ недостаточно изучен в этом контексте, предполагается его связь с P. gingivalis и заболеваниями пародонта на основании вирус-бактериального взаимодействия, которое потенциально затрагивает механизмы, используемые другими вирусами герпеса.
Эндогенные ретровирусы человека
Эндогенные ретровирусы (ЭРВ) представляют собой эндогенные вирусные элементы, расположенные в геноме челюстных позвоночных, включая человека, и, предположительно, являющиеся реликтами наследственных инфекционных ретровирусов [140]. Эндогенные ретровирусы человека (ЭРВЧ) составляют около 4–8% генома человека [141]. Поскольку до сих пор не получены достаточные доказательства роли ЭРВЧ в возникновении онкологических заболеваний у человека, вероятность такой связи постоянно исследуется [140]. Реактивация экспрессии ЭРВЧ при раке [140, 142] может способствовать нестабильности генома и, предположительно, играет важную роль в развитии заболевания. Кроме того, было установлено, что реактивация вируса мышиного лейкоза (ВМЛ) у мышей с ослабленным иммунитетом зависит от микробиоты кишечника [143]. У человека обитающие в окружающей среде и кишечнике микроорганизмы способны модулировать транскрипционную активность эндогенных ретровирусов [144]. Не ясно, способствует ли этот процесс развитию онкологических заболеваний. Тем не менее, результаты многочисленных исследований указывают на то, что повышенная экспрессия ЭРВЧ в раковых клетках может стать катализатором воспалительных реакций путем активации сигнальных путей интерферона I типа [145-147] и стимулирования специфического противоопухолевого Т-клеточного иммунитета [148]. Эти результаты могут указывать на роль иммунной системы в распознавании реактивации «спящих» ЭРВЧ как признака клеточной трансформации и в устранении потенциальной угрозы до ее перерастания в злокачественную форму.
Факторы риска вирус-ассоциированного рака и микробиота
Определены факторы риска развития онкологических заболеваний (возраст, образ жизни, рацион и генетика), однако механизмы, лежащие в основе их роли в этом процессе, не всегда понятны [149,150]. Открытие роли комменсальной микробиоты и патобионтов в развитии и прогрессировании онкологических болезней указывает на то, что, по крайней мере, некоторые факторы риска могут быть связаны с заболеванием через микробиоту. Например, помимо того, что курение является фактором риска развития назофарингеальной карциномы [151], оно также связано с дисбактериозом микробиоты полости рта [152], что, в свою очередь, может способствовать развитию заболеваний пародонта, ведущих к развитию рака [153]. Хорошо известным фактором риска развития рака шейки матки является большое количество половых партнеров. Эта взаимосвязь обычно объясняется повышением шансов воздействия ВПЧ высокого риска [154]. Однако у женщин с несколькими половыми партнерами также наблюдается нарушение микробиоты влагалища (бактериальный вагиноз) [155, 156], что может способствовать хронической инфекции ВПЧ и развитию рака шейки матки. В качестве еще одного примера можно привести рак печени, для которого в качестве факторов риска определены диабет и ожирение [149,157]. Вызывает интерес тот факт, что у страдающих ожирением лиц среди многих изменений в микробиоте кишечника наблюдалось снижение численности бифидобактерий [158]. Доказанная положительная роль этой бактерии в элиминации ВГВ может частично объяснять взаимосвязь между ожирением, вызванным рационом питания, и раком печени. Несмотря на то что экологические и наследственные факторы делают взаимодействия «вирус-бактерия-хозяин» еще более сложным для исследования, важно помнить, что понимание роли этих внешних факторов может стать мощным инструментом профилактики и лечения рака.
Резюме
Недавно стало очевидно, что прогрессу в области исследования вирус-ассоциированных раковых заболеваний может способствовать решение вопроса о том, каким образом бактериальная микробиота влияет на взаимодействие между вирусом и организмом-хозяином. Несмотря на продолжающееся изучение таких взаимодействий между царствами живых организмов [159], мы все еще находимся в самом начале пути. Действительно, накапливаются данные эпидемиологических и даже некоторых механистических исследований. Однако научное сообщество еще не достигло единого мнения по поводу того, требуется ли для развития специфического онкологического заболевания взаимодействие между бактерией и вирусом, определяющее канцерогенез.
В настоящей работе мы описали модель взаимодействий между бактериями и вирусом при развитии рака. Мы идентифицировали два основных механизма этого процесса. Первый состоит во взаимодействии между бактериями и вирусом, которое приводит к изменениям в течении вирусной инфекции. Наиболее ярким примером такого механизма является инактивация ВИЧ молочной кислотой, продуцируемой бактериями [97]. Второй механизм состоит во влиянии бактерий на хозяина, которое приводит к изменению восприимчивости организма-хозяина к вирусной инфекции. Это может происходить несколькими путями: a) вызываемое бактериями проопухолевое хроническое воспаление (например, активация сигнального пути NF-kB [6, 41, 69, 92, 109, 111]), б) стимулирование комменсальными бактериями противовирусного и противоопухолевого иммунитета (например, Bifidobacterium при инфекции ВГВ [53, 160]) и в) реактивация онковирусов метаболитами бактерий (подавление масляной кислотой сигнального пути HDAC клетки-хозяина, реактивирующее ВИЧ [105, 106], ВЭБ [138], ВГСК [136]) (таблица 1).
В дополнение к предложенной модели мы определили основные вопросы, на которые необходимо ответить для продвижения вперед (рамка 1), и основные технологические и (или) логистические решения, необходимые для решения этих вопросов (рамка 2).
Наконец, в настоящее время самые распространенные и эффективные стратегии лечения онкологических заболеваний основаны на применении химических веществ и лучевой терапии [161, 162]. В последнее время наш арсенал усовершенствовался за счет вакцин против онковирусов [163] и иммунотерапии [164], при этом в обоих случаях для предотвращения или уничтожения рака используется иммунная система. К сожалению, ни одна из этих стратегий не позволила полностью устранить какой бы то ни было онковирус или вылечить некоторые виды рака.
Поэтому для существенного изменения статуса-кво в этой области необходимы инновационные подходы. Мы полагаем, что эти изменения должны сопровождаться применением методов, способствующих здоровой микробиоте, разработкой антибиотиков следующего поколения, нацеленных на уничтожение отдельных бактерий, и новых пробиотиков, а также сопутствующей диагностикой, что определит курс на персонализированную и (или) точную медицину для каждого отдельного пациента на основании соответствующих транскриптома и микробиома.
Финансирование
Данная работа была поддержана следующими грантами: NIH U01 AI109695 (AM) и R01 DK103761 (NS)
Благодарность
Выражаем благодарность сотрудникам лабораторий Моргуна и Шульженко за обсуждения и поддержку при подготовке обзора. Особо отмечаем Karen DSouza Kimberly White и Nicholas Brown за их помощь в редактировании текста.
Рамка 1
| Наиболее актуальные вопросы: |
| - Какие изменения в микробных сообществах (наличие/отсутствие определенных видов бактерий или изменения в структуре микробных сообществ) могут способствовать прогрессированию онкогенной вирусной инфекции или, наоборот, ее устранению? - Какие молекулярные сигнальные пути организма-хозяина, вовлеченные в вирусную инфекцию и онкогенез, изменяются микробиотой? - Может ли генетика организма-хозяина формировать микробиоту в анти- или про-онкогенном направлении? - Как микробиота влияет на успешность противоопухолевой терапии? - Как противоопухолевая терапия влияет на микробиоту? Важны ли эти эффекты для эффективности лечения и связанных с лечением сопутствующих заболеваний? |
Рамка 2
| Новые технологии и другие решения: |
| - Экспериментальные подходы к получению данных «-омик» различных типов, которые позволили бы одновременно оценивать функциональное состояние каждого вируса, организма-хозяина и бактерий (например, новые и улучшенные технологии одиночных клеток как для эукариотических, так и для прокариотических клеток). - Вычислительные инструменты для анализа наборов данных различных направлений «-омик», которые обеспечили бы надежные прогнозы регуляторных отношений между представителями всех трех царств живых организмов (например, сети взаимодействия между царствами живых организмов [165, 166], LEfSe [167]). - Создание новых экспериментальных моделей: а) гуманизированных животных моделей (например, гнотобиотических животных моделей рака, вызванного онкогенными вирусами, несущими структуры человеческой микробиоты и иммунной системы); б) клеточные линии и ткани, в которых присутствуют вирусы и бактерии (например, дифференцированные трехмерные клеточные агрегаты, колонизированные специфическими бактериями [168-173]); в) модели in vitro следующего поколения, позволяющие применять роботизированные системы. - Создание междисциплинарных групп (с участием онкологов, являющихся экспертами в области фундаментальных и клинических наук, системных биологов, вирусологов, микробиологов и инженеров) посредством специальных механизмов финансирования или даже создания новых учреждений. |
Источники
- GLOBOCAN 2012: Estimated Cancer Incidence Mortality and Prevalence Worldwide in 2012, globocan.iarc.fr?cancer=all.
- Cancer, www.who.int.
- G.G. Luo, J.H. Ou, Oncogenic viruses and cancer, Virol. Sin. 30 (2) (2015) 83-84.
- D.M. Parkin, The global health burden of infection-associated cancers in the year 2002, Int. J. Cancer 118 (12) (2006) 3030-3044.
- P.S. Moore, Y. Chang, Why do viruses cause cancer? Highlights of the first century of human tumour virology, Nat. Rev. Cancer 10 (12) (2010) 878-889.
- E.A. Mesri, M.A. Feitelson, K. Munger, Human viral oncogenesis: a cancer hallmarks analysis, Cell Host Microbe 15 (3) (2014) 266-282.
- R.D. Situnayake, D.I. Thurnham, S. Kootathep, S. Chirico, J. Lunec, M. Davis, B. McConkey, Chain breaking antioxidant status in rheumatoid arthritis: clinical and laboratory correlates, Ann. Rheum. Dis. 50 (2) (1991) 81-86.
- V. Buchli, W.B. Pearce, Listening behavior in coorientational states, J. Commun. 24 (3) (1974) 62-70.
- H.R. Konrad, C.C. Rattenborg, Combined action of laryngeal muscles, Acta Otolaryngol. 67 (6) (1969) 646-649.
- M.T. Baldridge, T.J. Nice, B.T. McCune, C.C. Yokoyama, A. Kambal, M. Wheadon, M.S. Diamond, Y. Ivanova, M. Artyomov, H.W. Virgin, Commensal microbes and interferon-lambda determine persistence of enteric murine norovirus infection, Science 347 (6219) (2015) 266-269.
- R.L. Greer, X. Dong, A.C. Moraes, R.A. Zielke, G.R. Fernandes, E. Peremyslova, S. Vasquez-Perez, A.A. Schoenborn, E.P. Gomes, A.C. Pereira, Akkermansia mu- ciniphila mediates negative effects of IFNgamma on glucose metabolism, Nat. Commun. 7 (2016) 13329.
- C. Xuan, J.M. Shamonki, A. Chung, M.L. Dinome, M. Chung, P.A. Sieling, D.J. Lee, Microbial dysbiosis is associated with human breast cancer, PLoS One 9 (1) (2014) e83744.
- B. Boursi, R. Mamtani, K. Haynes, Y.X. Yang, Recurrent antibiotic exposure may promote cancer formation-Another step in understanding the role of the human microbiota? Eur. J. Cancer 51 (17) (2015) 2655-2664.
- H.B. Mabrok, R. Klopfleisch, K.Z. Ghanem, T. Clavel, M. Blaut, G. Loh, Lignan transformation by gut bacteria lowers tumor burden in a gnotobiotic rat model of breast cancer, Carcinogenesis 33 (1) (2012) 203-208.
- D.B. Polk, R.M. Peek, Jr.:Helicobacterpylori:gastric cancer and beyond, Nat. Rev. Cancer 10 (6) (2010) 403-414.
- J.C. Welton, J.S. Marr, S.M. Friedman, Association between hepatobiliary cancer and typhoid carrier state, Lancet 1 (8120) (1979) 791-794.
- A.S. Abdulamir, R.R. Hafidh, F. Abu Bakar, The association of Streptococcus bovis/gallolyticus with colorectal tumors: the nature and the underlying mechanisms of its etiological role, J. Exp. Clin. Cancer Res. 30 (2011) 11.
- R. Sender, S. Fuchs, R. Milo, Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body, PLoS Biol. 14 (8) (2016) e1002533.
- J. Wilks, E. Lien, A.N. Jacobson, M.A. Fischbach, N. Qureshi, A.V. Chervonsky, T. V. Golovkina, Mammalian lipopolysaccharide receptors incorporated into the retroviral envelope augment virus transmission, Cell Host Microbe 18 (4) (2015) 456-462.
- D.P. Page Thomas, B. King, T. Stephens, J.T. Dingle, In vivo studies of cartilage regeneration after damage induced by catabolin/interleukin-1, Ann. Rheum. Dis. 50 (2) (1991) 75-80.
- C.M. Robinson, P.R. Jesudhasan, J.K. Pfeiffer, Bacterial lipopolysaccharide binding enhances virion stability and promotes environmental fitness of an enteric virus, Cell Host Microbe 15 (1) (2014) 36-46.
- F.M. Wilson, 2nd, ostler HB: superior limbic keratoconjunctivitis, Int. Ophthalmol. Clin. 26 (4) (1986) 99-112.
- A.J. Macpherson, N.L. Harris, Interactions between commensal intestinal bacteria and the immune system, Nat. Rev. Immunol. 4 (6) (2004) 478-485.
- M.C. Abt, L.C. Osborne, L.A. Monticelli, T.A. Doering, T. Alenghat, G.F. Sonnenberg, M.A. Paley, M. Antenus, K.L. Williams, J. Erikson, Commensal bacteria calibrate the activation threshold of innate antiviral immunity, Immunity 37 (1) (2012) 158-170.
- A.B. Shreiner, J.Y. Kao, V.B. Young, The gut microbiome in health and in disease, Curr. Opin. Gastroenterol. 31 (1) (2015) 69-75.
- R.L. Greer, A. Morgun, N. Shulzhenko, Bridging immunity and lipid metabolism by gut microbiota, J. Allergy Clin. Immunol. 132 (2) (2013) 253-262 (quiz 263).
- N. Shulzhenko, A. Morgun, W. Hsiao, M. Battle, M. Yao, O. Gavrilova, M. Orandle, L. Mayer, A.J. Macpherson, K.D. McCoy, Crosstalk between B lymphocytes, microbiota and the intestinal epithelium governs immunity versus metabolism in the gut, Nat. Med. 17 (12) (2011) 1585-1593.
- G. Musso, R. Gambino, M. Cassader, Obesity, diabetes, and gut microbiota: the hygiene hypothesis expanded? Diabetes Care 33 (10) (2010) 2277-2284.
- P. Louis, G.L. Hold, H.J. Flint, The gut microbiota, bacterial metabolites and colorectal cancer, Nat. Rev. Microbiol. 12 (10) (2014) 661-672.
- H. Tlaskalova-Hogenova, R. Stepankova, H. Kozakova, T. Hudcovic, L. Vannucci, L. Tuckova, P. Rossmann, T. Hrncir, M. Kverka, Z. Zakostelska, The role of gut microbiota (commensal bacteria) and the mucosal barrier in the pathogenesis of inflammatory and autoimmune diseases and cancer: contribution of germ-free and gnotobiotic animal models of human diseases, Cell Mol. Immunol. 8 (2) (2011) 110-120.
- N. Iida, A. Dzutsev, C.A. Stewart, L. Smith, N. Bouladoux, R.A. Weingarten, D.A. Molina, R. Salcedo, T. Back, S. Cramer, Commensal bacteria control cancer response to therapy by modulating the tumor microenvironment, Science 342 (6161) (2013) 967-970.
- S. Viaud, F. Saccheri, G. Mignot, T. Yamazaki, R. Daillere, D. Hannani, D.P. Enot, C. Pfirschke, C. Engblom, M.J. Pittet, The intestinal microbiota modulates the anticancer immune effects of cyclophosphamide, Science 342 (6161) (2013) 971-976.
- M. Karin, C. Jobin, F. Balkwill, Chemotherapy, immunity and microbiota-a new triumvirate? Nat. Med. 20 (2) (2014) 126-127.
- Cancer Fact Sheet, www.who.int.
- K.J. Lafaro, A.N. Demirjian, T.M. Pawlik, Epidemiology of hepatocellular carcinoma, Surg. Oncol. Clin. N. Am. 24 (1) (2015) 1-17.
- C. de Martel, D. Maucort-Boulch, M. Plummer, S. Franceschi, World-wide relative contribution of hepatitis B and C viruses in hepatocellular carcinoma, Hepatology 62 (4) (2015) 1190-1200.
- J.M. Ward, J.G. Fox, M.R. Anver, D.C. Haines, C.V. George, M.J. Collins Jr., P.L. Gorelick, K. Nagashima, M.A. Gonda, R.V. Gilden, Chronic active hepatitis and associated liver tumors in mice caused by a persistent bacterial infection with a novel Helicobacter species, J. Natl. Cancer Inst. 86 (16) (1994) 1222-1227.
- N. Leone, R. Pellicano, F. Brunello, M.A. Cutufia, M. Berrutti, S. Fagoonee, M. Rizzetto, A. Ponzetto, Helicobacter pylori seroprevalence in patients with cirrhosis of the liver and hepatocellular carcinoma, Cancer Detect. Prev. 27 (6) (2003) 494-497.
- M. Rocha, P. Avenaud, A. Menard, B. Le Bail, C. Balabaud, P. Bioulac-Sage, D. M. de Magalhaes Queiroz, F. Megraud, Association of Helicobacter species with hepatitis C cirrhosis with or without hepatocellular carcinoma, Gut 54 (3) (2005) 396-401.
- A. Garcia, Y. Feng, N.M. Parry, A. McCabe, M.W. Mobley, K. Lertpiriyapong, M.T. Whary, J.G. Fox, Helicobacter pylori infection does not promote hepatocellular cancer in a transgenic mouse model of hepatitis C virus pathogenesis, Gut Microbes 4 (6) (2013) 577-590.
- J.G. Fox, Y. Feng, E.J. Theve, A.R. Raczynski, J.L. Fiala, A.L. Doernte, M. Williams, J.L. McFaline, J.M. Essigmann, D.B. Schauer, Gut microbes define liver cancer risk in mice exposed to chemical and viral transgenic hepatocarcinogens, Gut 59 (1) (2010) 88-97.
- M. Hiroi, Y. Ohmori, Constitutive nuclear factor kappaB activity is required to elicit interferon-gamma-induced expression of chemokine CXC ligand 9 (CXCL9) and CXCL10 in human tumour cell lines, Biochem. J. 376 (Pt 2) (2003) 393-402.
- R.J. Cahill, C.J. Foltz, J.G. Fox, C.A. Dangler, F. Powrie, D.B. Schauer, Inflammatory bowel disease: an immunity-mediated condition triggered by bacterial infection with Helicobacter hepaticus, Infect. Immun. 65 (8) (1997) 3126-3131.
- Y. Huang, X.G. Fan, Z.M. Wang, J.H. Zhou, X.F. Tian, N. Li, Identification of helicobacter species in human liver samples from patients with primary hepatocellular carcinoma, J. Clin. Pathol. 57 (12) (2004) 1273-1277.
- H.O. Nilsson, J. Taneera, M. Castedal, E. Glatz, R. Olsson, T. Wadstrom, Identification of Helicobacter pylori and other Helicobacter species by PCR, hybridization, and partial DNA sequencing in human liver samples from patients with primary sclerosing cholangitis or primary biliary cirrhosis, J. Clin. Microbiol. 38 (3) (2000) 1072-1076.
- J.G. Fox, F.E. Dewhirst, Z. Shen, Y. Feng, N.S. Taylor, B.J. Paster, R.L. Ericson, C.N. Lau, P. Correa, J.C. Araya, Hepatic Helicobacter species identified in bile and gallbladder tissue from Chileans with chronic cholecystitis, Gastroenterology 114 (4) (1998) 755-763.
- M. Rowen, M. Myers, R.A. Williamson, Emphysematous gastritis in a leukemic child, Med. Pediatr. Oncol. 2 (4) (1976) 433-437.
- T. Poutahidis, K. Cappelle, T. Levkovich, C.W. Lee, M. Doulberis, Z. Ge, J.G. Fox, B.H. Horwitz, S.E. Erdman, Pathogenic intestinal bacteria enhance prostate cancer development via systemic activation of immune cells in mice, PLoS One 8 (8) (2013) e73933.
- Y. Chen, Z. Chen, R. Guo, N. Chen, H. Lu, S. Huang, J. Wang, L. Li, Correlation between gastrointestinal fungi and varying degrees of chronic hepatitis B virus infection, Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 70 (4) (2011) 492-498.
- H.H. Chou,W.H. Chien, L.L. Wu, C.H. Cheng, C.H. Chung, J.H. Horng, Y.H. Ni, H.T. Tseng, D. Wu, X. Lu, Age-related immune clearance of hepatitis B virus infection requires the establishment of gut microbiota, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 112 (7) (2015) 2175-2180.
- H. Lu, Z. Wu, W. Xu, J. Yang, Y. Chen, L. Li, Intestinal microbiota was assessed in cirrhotic patients with hepatitis B virus infection: intestinal microbiota of HBV cirrhotic patients, Microb. Ecol. 61 (3) (2011) 693-703.
- M. Xu, B. Wang, Y. Fu, Y. Chen, F. Yang, H. Lu, Y. Chen, J. Xu, L. Li, Changes of fecal Bifidobacterium species in adult patients with hepatitis B virus-induced chronic liver disease, Microb. Ecol. 63 (2) (2012) 304-313.
- D.K. Lee, J.Y. Kang, H.S. Shin, I.H. Park, N.J. Ha, Antiviral activity of bifidobacterium adolescentis SPM0212 against hepatitis B virus, Arch. Pharm. Res. 36 (12) (2013) 1525-1532.
- D.K. Lee, S. Jang,E.H. Baek,M.J. Kim,K.S. Lee,H.S. Shin, M.J. Chung,J.E. Kim, K.O. Lee, N.J. Ha, Lactic acid bacteria aff ect serum cholesterol levels, harmful fecal enzyme activity, and fecal water content, Lipids Health Dis. 8 (2009) 21.
- H.S. Shin, S.Y. Park,D.K. Lee, S.A. Kim, H.M. An, J.R. Kim, M.J. Kim, M.G. Cha, S.W. Lee, K.J. Kim, Hypocholesterolemic effect of sonication-killed Bifi dobacterium longum isolated from healthy adult Koreans in high cholesterol fed rats, Arch. Pharm. Res. 33 (9) (2010) 1425-1431.
- D.K. Lee, S.Y. Park, S. Jang, E.H. Baek, M.J. Kim, S.M. Huh,K.S. Choi, M.J. Chung, J.E. Kim, K.O. Lee, The combination of mixed lactic acid bacteria and dietary fiber lowers serum cholesterol levels and fecal harmful enzyme activities in rats, Arch. Pharm. Res. 34 (1) (2011) 23-29.
- Y.L. Lin, M.S. Shiao, C. Mettling, C.K. Chou, Cholesterol requirement of hepatitis B surface antigen (HBsAg) secretion, Virology 314 (1) (2003) 253-260.
- R.L. Arenson, S.J. Dwyer 3rd, H.K. Huang, H.L. Kundel, S.B. Seshadri, Computer applications and digital imaging, Radiology 178 (3) (1991) 913-914.
- C. Nardis, L. Mosca, P. Mastromarino, Vaginal microbiota and viral sexually transmitted diseases, Ann. Ig. 25 (5) (2013) 443-456.
- S.P. Voravuthikunchai, S. Bilasoi, O. Supamala, Antagonistic activity against pathogenic bacteria by human vaginal lactobacilli, Anaerobe 12 (5-6) (2006) 221-226.
- D.E. O'Hanlon, T.R. Moench, R.A. Cone, Vaginal pH and microbicidal lactic acid when lactobacilli dominate the microbiota, PLoS One 8 (11) (2013) e80074.
- D.E. O'Hanlon, T.R. Moench, R.A. Cone, In vaginal fluid, bacteria associated with bacterial vaginosis can be suppressed with lactic acid but not hydrogen peroxide, BMC Infect. Dis. 11 (2011) 200.
- H. Borgdorff, E. Tsivtsivadze, R. Verhelst, M. Marzorati, S. Jurriaans, G.F. Ndayisaba, F.H. Schuren, J.H. van de Wijgert, Lactobacillus-dominated cer- vicovaginal microbiota associated with reduced HIV/STI prevalence and genital HIV viral load in African women, ISME J. 8 (9) (2014) 1781-1793.
- E.R. Boskey, R.A. Cone, K.J. Whaley, T.R. Moench, Origins of vaginal acidity: high D/L lactate ratio is consistent with bacteria being the primary source, Hum. Reprod. 16 (9) (2001) 1809-1813.
- F. Atassi, D. Brassart, P. Grob, F. Graf, A.L. Servin, Lactobacillus strains isolated from the vaginal microbiota of healthy women inhibit Prevotella bivia and Gardnerella vaginalis in coculture and cell culture, FEMS Immunol. Med. Microbiol. 48 (3) (2006) 424-432.
- S.J. Klebanoff, S.L. Hillier, D.A. Eschenbach, A.M. Waltersdorph, Control of the microbial flora of the vagina by H2O2-generating lactobacilli, J. Infect. Dis. 164 (1) (1991) 94-100.
- B. Ma, L.J. Forney, J. Ravel, Vaginal microbiome: rethinking health and disease, Annu. Rev. Microbiol. 66 (2012) 371-389.
- Z. Ling, J. Kong, F. Liu, H. Zhu, X. Chen, Y. Wang, L. Li, K.E. Nelson, Y. Xia, C. Xiang, Molecular analysis of the diversity of vaginal microbiota associated with bacterial vaginosis, BMC Genomics 11 (2010) 488.
- M.N. Anahtar, E.H. Byrne, K.E. Doherty, B.A. Bowman, H.S. Yamamoto, M. Soumillon, N. Padavattan, N. Ismail, A. Moodley, M.E. Sabatini, Cervicovaginal bacteria are a major modulator of host inflammatory responses in the female genital tract, Immunity 42 (5) (2015) 965-976.
- R.M. Brotman, Vaginal microbiome and sexually transmitted infections: an epidemiologic perspective, J. Clin. Invest. 121 (12) (2011) 4610-4617.
- J.M. Walboomers, M.V. Jacobs, M.M. Manos,F.X. Bosch,J.A. Kummer, K.V. Shah, P.J. Snijders, J. Peto, C.J. Meijer, N. Munoz, Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide, J. Pathol. 189 (1) (1999) 12-19.
- F.X. Bosch, M.M. Manos, N. Munoz, M. Sherman, A.M. Jansen, J. Peto, M.H. Schiffman, V. Moreno, R. Kurman, K.V. Shah, Prevalence of human papillomavirus in cervical cancer: a worldwide perspective: international biological study on cervical cancer (IBSCC) Study Group, J. Natl. Cancer Inst. 87 (11) (1995) 796-802.
- M.E. McLaughlin-Drubin, J. Meyers, K. Munger, Cancer associated human papillomaviruses, Curr Opin Virol 2 (4) (2012) 459-466.
- A.J. Remmink, J.M. Walboomers, T.J. Helmerhorst, F.J. Voorhorst, L. Rozendaal, E.K. Risse, C.J. Meijer, P. Kenemans, The presence of persistent high-risk HPV genotypes in dysplastic cervical lesions is associated with progressive disease: natural history up to 36 months, Int. J. Cancer 61 (3) (1995) 306-311.
- H.C. Chen, M. Schiffman, C.Y. Lin, M.H. Pan, S.L. You, L.C. Chuang, C.Y. Hsieh, K.L. Liaw, A.W. Hsing, C.J. Chen, Persistence of type-specific human papillomavirus infection and increased long-term risk of cervical cancer, J. Natl. Cancer Inst. 103 (18) (2011) 1387-1396.
- K.S. Cuschieri, H.A. Cubie, M.W. Whitley, G. Gilkison, M.J. Arends, C. Graham, E. McGoogan, Persistent high risk HPV infection associated with development of cervical neoplasia in a prospective population study, J. Clin. Pathol. 58 (9) (2005) 946-950.
- C.A. Moody, L.A. Laimins, Human papillomavirus oncoproteins: pathways to transformation, Nat. Rev. Cancer 10 (8) (2010) 550-560.
- N. Shulzhenko, H. Lyng, G.F. Sanson, A. Morgun, Menage a trois: an evolutionary interplay between human papillomavirus, a tumor, and a woman, Trends Microbiol. 22 (6) (2014) 345-353.
- R.M. Brotman, M.D. Shardell, P. Gajer, J.K. Tracy, J.M. Zenilman, J. Ravel, P.E. Gravitt, Interplay between the temporal dynamics of the vaginal microbiota and human papillomavirus detection, J. Infect. Dis. 210 (11) (2014) 1723-1733.
- J.J. Platz-Christensen, E. Sundstrom, P.G. Larsson, Bacterial vaginosis and cervical intraepithelial neoplasia, Acta Obstet. Gynecol. Scand. 73 (7) (1994) 586-588.
- H.Y. Oh, B.S. Kim, S.S. Seo, J.S. Kong, J.K. Lee, S.Y. Park, K.M. Hong, H.K. Kim, M.K. Kim, The association of uterine cervical microbiota with an increased risk for cervical intraepithelial neoplasia in Korea, Clin. Microbiol. Infect. 21 (7) (2015) (674 e671-679).
- J. Si, H.J. You, J. Yu, J. Sung, G. Ko, Prevotella as a hub for vaginal microbiota under the influence of host genetics and their association with obesity, Cell Host Microbe 21 (1) (2017) 97-105.
- V. Pybus, A.B. Onderdonk, Evidence for a commensal, symbiotic relationship between Gardnerella vaginalis and Prevotella bivia involving ammonia: potential significance for bacterial vaginosis, J. Infect. Dis. 175 (2) (1997) 406-413.
- V. Pybus, A.B. Onderdonk, A commensal symbiosis between Prevotella bivia and Peptostreptococcus anaerobius involves amino acids: potential significance to the pathogenesis of bacterial vaginosis, FEMS Immunol. Med. Microbiol. 22 (4) (1998) 317-327.
- Z. Ling, X. Liu, X. Chen, H. Zhu, K.E. Nelson, Y. Xia, L. Li, C. Xiang, Diversity of cervicovaginal microbiota associated with female lower genital tract infections, Microb. Ecol. 61 (3) (2011) 704-714.
- J.E. Lee, S. Lee, H. Lee, Y.M. Song, K. Lee, M.J. Han, J. Sung, G. Ko, Association of the vaginal microbiota with human papillomavirus infection in a Korean twin cohort, PLoS One 8 (5) (2013) e63514.
- E.O. Dareng, B. Ma, A.O. Famooto, S.N. Akarolo-Anthony, R.A. Offiong, O. Olaniyan, P.S. Dakum, C.M. Wheeler, D. Fadrosh, H. Yang, Prevalent high-risk HPV infection and vaginal microbiota in Nigerian women, Epidemiol. Infect. 144 (1) (2016) 123-137.
- H. Mikamo, K. Izumi, K. Ito, K. Watanabe, K. Ueno, T. Tamaya, Internal bacterial flora of solid uterine cervical cancer, Kansenshogaku Zasshi 67 (11) (1993) 1057-1061.
- E. Samoff, E.H. Koumans, L.E. Markowitz, M. Sternberg, M.K. Sawyer, D. Swan, J.R. Papp, C.M. Black, E.R. Unger, Association of Chlamydia trachomatis with persistence of high-risk types of human papillomavirus in a cohort of female adolescents, Am. J. Epidemiol. 162 (7) (2005) 668-675.
- J.S. Smith, N. Munoz, R. Herrero, J. Eluf-Neto, C. Ngelangel, S. Franceschi, F.X. Bosch, J.M. Walboomers, R.W. Peeling, Evidence for Chlamydia trachomatis as a human papillomavirus cofactor in the etiology of invasive cervical cancer in Brazil and the Philippines, J. Infect. Dis. 185 (3) (2002) 324-331.
- T. Schlott, H. Eiffert, W. Bohne, J. Landgrebe, E. Brunner, B. Spielbauer, B. Knight, Chlamydia trachomatis modulates expression of tumor suppressor gene caveolin-1 and oncogene C-myc in the transformation zone of non-neoplastic cervical tissue, Gynecol. Oncol. 98 (3) (2005) 409-419.
- P. Paba, D. Bonifacio, L. Di Bonito, D. Ombres, C. Favalli, K. Syrjanen, M. Ciotti, Co-expression of HSV2 and Chlamydia trachomatis in HPV-positive cervical cancer and cervical intraepithelial neoplasia lesions is associated with aberrations in key intracellular pathways, Intervirology 51 (4) (2008) 230-234.
- F.X. Mbopi-Keou, L. Belec, C.G. Teo, C. Scully, S.R. Porter, Synergism between HIV and other viruses in the mouth, Lancet Infect. Dis. 2 (7) (2002) 416-424.
- L. Myer, L. Denny, R. Telerant, M. Souza, T.C. Wright Jr., L. Kuhn, Bacterial vaginosis and susceptibility to HIV infection in South African women: a nested case-control study, J. Infect. Dis. 192 (8) (2005) 1372-1380.
- J. Atashili, C. Poole, P.M. Ndumbe, A.A. Adimora, J.S. Smith, Bacterial vaginosis and HIV acquisition: a meta-analysis of published studies, AIDS 22 (12) (2008) 1493-1501.
- B.E. Sha, M.R. Zariffard, Q.J. Wang, H.Y. Chen, J. Bremer, M.H. Cohen, G.T. Spear, Female genital-tract HIV load correlates inversely with Lactobacillus species but positively with bacterial vaginosis and Mycoplasma hominis, J. Infect. Dis. 191 (1) (2005) 25-32.
- M. Aldunate, D. Tyssen, A. Johnson, T. Zakir, S. Sonza, T. Moench, R. Cone, G. Tachedjian, Vaginal concentrations of lactic acid potently inactivate HIV, J. Antimicrob. Chemother. 68 (9) (2013) 2015-2025.
- C. Gosmann, M.N. Anahtar, S.A. Handley, M. Farcasanu, G. Abu-Ali, B.A. Bowman, N. Padavattan, C. Desai, L. Droit, A. Moodley, Lactobacillus-Deficient cervi- covaginal bacterial communities are associated with increased HIV acquisition in young south african women, Immunity 46 (1) (2017) 29-37.
- J.H. van de Wijgert, H. Borgdorff, R. Verhelst, T. Crucitti, S. Francis, H. Verstraelen, V. Jespers, The vaginal microbiota: what have we learned after a decade of molecular characterization? PLoS One 9 (8) (2014) e105998.
- F.B. Hashemi, M. Ghassemi, S. Faro, A. Aroutcheva, G.T. Spear, Induction of human immunodeficiency virus type 1 expression by anaerobes associated with bacterial vaginosis, J. Infect. Dis. 181 (5) (2000) 1574-1580.
- S. Cu-Uvin, J.W. Hogan, A.M. Caliendo, J. Harwell, K.H. Mayer, C.C. Carpenter, H. I.V.E.R. Study, Association between bacterial vaginosis and expression of human immunodeficiency virus type 1 RNA in the female genital tract, Clin. Infect. Dis. 33 (6) (2001) 894-896.
- S.A. Williams, W.C. Greene, Host factors regulating post-integration latency of HIV, Trends Microbiol. 13 (4) (2005) 137-139.
- S.A. Williams, L.F. Chen, H. Kwon, C.M. Ruiz-Jarabo, E. Verdin, W.C. Greene, NF- kappaB p50 promotes HIV latency through HDAC recruitment and repression of transcriptional initiation, EMBO J. 25 (1) (2006) 139-149.
- G. Jiang, A. Espeseth, D.J. Hazuda, D.M. Margolis, c-Myc and Sp1 contribute to proviral latency by recruiting histone deacetylase 1 to the human immunodeficiency virus type 1 promoter, J. Virol. 81 (20) (2007) 10914-10923.
- K. Imai, K. Yamada, M. Tamura, K. Ochiai, T. Okamoto, Reactivation of latent HIV- 1 by a wide variety of butyric acid-producing bacteria, Cell. Mol. Life Sci. 69 (15) (2012) 2583-2592.
- K. Imai, K. Ochiai, T. Okamoto, Reactivation of latent HIV-1 infection by the periodontopathic bacterium Porphyromonas gingivalis involves histone modification, J. Immunol. 182 (6) (2009) 3688-3695.
- M.G. Riggs, R.G. Whittaker, J.R. Neumann, V.M. Ingram, n-Butyrate causes histone modification in HeLa and Friend erythroleukaemia cells, Nature 268 (5619) (1977) 462-464.
- J.K. Nicholson, E. Holmes, J. Kinross, R. Burcelin, G. Gibson, W. Jia, S. Pettersson, Host-gut microbiota metabolic interactions, Science 336 (6086) (2012) 1262-1267.
- V.H. Ferreira, A. Nazli, G. Khan, M.F. Mian, A.A. Ashkar, S. Gray-Owen, R. Kaul, C. Kaushic, Endometrial epithelial cell responses to coinfecting viral and bacterial pathogens in the genital tract can activate the HIV-1 LTR in an NF{kappa}B-and AP-1-dependent manner, J. Infect. Dis. 204 (2) (2011) 299-308.
- L.V. Torian, H.A. Makki, I.B. Menzies, C.S. Murrill, D.A. Benson, F.W. Schween, I. B. Weisfuse, High HIV seroprevalence associated with gonorrhea: new York City Department of Health, sexually transmitted disease clinics, 1990-1997, AIDS 14 (2) (2000) 189-195.
- R.J. Malott, B.O. Keller, R.G. Gaudet, S.E. McCaw, C.C. Lai, W.N. Dobson-Belaire, J. L. Hobbs, F. St Michael, A.D. Cox, Moraes TF et al: Neisseria gonorrhoeae-derived heptose elicits an innate immune response and drives HIV-1 expression, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S .A. 110 (25) (2013) 10234-10239.
- A. Chen, I.C. Boulton, J. Pongoski, A. Cochrane, S.D. Gray-Owen, Induction of HIV-1 long terminal repeat-mediated transcription by Neisseria gonorrhoeae, AIDS 17 (4) (2003) 625-628.
- J.O. Kistler, P. Arirachakaran, Y. Poovorawan, G. Dahlen, W.G. Wade, The oral microbiome in human immunodeficiency virus (HIV)-positive individuals, J. Med. Microbiol. 64 (9) (2015) 1094-1101.
- H. Tenenbaum, R. Elkaim, F. Cuisinier, M. Dahan, P. Zamanian, J.M. Lang, Prevalence of six periodontal pathogens detected by DNA probe method in HIV vs non-HIV periodontitis, Oral Dis. 3 (Suppl 1) (1997) S153-155.
- P.A. Murray, J.R. Winkler, W.J. Peros, C.K. French, J.A. Lippke, DNA probe detection of periodontal pathogens in HIV-associated periodontal lesions, Oral Microbiol. Immunol. 6 (1) (1991) 34-40.
- T.E. Rams, M. Andriolo Jr., D. Feik, S.N. Abel, T.M. McGivern, J. Slots, Microbiological study of HIV-related periodontitis, J. Periodontol. 62 (1) (1991) 74-81.
- M. Tezal, M.A. Sullivan, M.E. Reid, J.R. Marshall, A. Hyland, T. Loree, C. Lillis, L. Hauck, J. Wactawski-Wende, F.A. Scannapieco, Chronic periodontitis and the risk of tongue cancer, Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 133 (5) (2007) 450-454.
- M. Tezal, M.A. Sullivan, A. Hyland, J.R. Marshall, D. Stoler, M.E. Reid, T.R. Loree, N.R. Rigual, M. Merzianu, L. Hauck, Chronic periodontitis and the incidence of head and neck squamous cell carcinoma, Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 18 (9) (2009) 2406-2412.
- M. Tezal, S.G. Grossi, R.J. Genco, Is periodontitis associated with oral neoplasms? J. Periodontol. 76 (3) (2005) 406-410.
- M. Kruger, T. Hansen, A. Kasaj, M. Moergel, The correlation between chronic periodontitis and oral cancer, Case Rep. Dent. 2013 (2013) 262410.
- J. Ahn, S. Segers, R.B. Hayes, Periodontal disease, Porphyromonas gingivalis serum antibody levels and orodigestive cancer mortality, Carcinogenesis 33 (5) (2012) 1055-1058.
- N.H. Ha, B.H. Woo, D.J. Kim, E.S. Ha, J.I. Choi, S.J. Kim, B.S. Park, J.H. Lee, H. R. Park, Prolonged and repetitive exposure to Porphyromonas gingivalis increases aggressiveness of oral cancer cells by promoting acquisition of cancer stem cell properties, Tumour Biol. 36 (12) (2015) 9947-9960.
- S.M. Gondivkar, R.V. Parikh, A.R. Gadbail, V. Solanke, R. Chole, M. Mankar, S. Balsaraf, Involvement of viral factors with head and neck cancers, Oral Oncol. 48 (3) (2012) 195-199.
- S.R. da Silva, de Oliveira DE: HIV, EBV. and KSHV: viral cooperation in the pathogenesis of human malignancies, Cancer Lett. 305 (2) (2011) 175-185.
- H. Li, V. Chen, Y. Chen, J.C. Baumgartner, C.A. Machida, Herpesviruses in endodontic pathoses: association of Epstein-Barr virus with irreversible pulpitis and apical periodontitis, J. Endod. 35 (1) (2009) 23-29.
- A. Kubar, I. Saygun, A. Ozdemir, M. Yapar, J. Slots, Real-time polymerase chain reaction quantification of human cytomegalovirus and Epstein-Barr virus in periodontal pockets and the adjacent gingiva of periodontitis lesions, J. Periodontal Res. 40 (2) (2005) 97-104.
- M. Sabeti, Y. Valles, H. Nowzari, J.H. Simon, V. Kermani-Arab, J. Slots, Cytomegalovirus and Epstein-Barr virus DNA transcription in endodontic symptomatic lesions, Oral Microbiol. Immunol. 18 (2) (2003) 104-108.
- I. Saygun, A. Kubar, A. Ozdemir, M. Yapar, J. Slots, Herpesviral-bacterial interrelationships in aggressive periodontitis, J. Periodontal Res. 39 (4) (2004) 207-212.
- J. Slots, J.J. Kamma, C. Sugar, The herpesvirus-Porphyromonas gingivalis-peri- odontitis axis, J. Periodontal Res. 38 (3) (2003) 318-323.
- S. Thakker, S.C. Verma, Co-infections and pathogenesis of KSHV-Associated malignancies, Front. Microbiol. 7 (2016) 151.
- M. Michaelis, H.W. Doerr, J. Cinatl, The story of human cytomegalovirus and cancer: increasing evidence and open questions, Neoplasia 11 (1) (2009) 1-9.
- G. Herbein, A. Kumar, The oncogenic potential of human cytomegalovirus and breast cancer, Front. Oncol. 4 (2014) 230.
- S. Saravani, H. Kadeh, E. Miri-Moghaddam, A. Zekri, N. Sanadgol, A. Gholami, Human cytomegalovirus in oral squamous cell carcinoma in southeast of Iran, Jundishapur J. Microbiol. 8 (8) (2015) e21838.
- L.E. Cavallin, P. Goldschmidt-Clermont, E.A. Mesri, Molecular and cellular mechanisms of KSHV oncogenesis of Kaposi's sarcoma associated with HIV/AIDS, PLoS Pathog. 10 (7) (2014) e1004154.
- O. Radu, L. Pantanowitz, Kaposi sarcoma, Arch. Pathol. Lab. Med. 137 (2) (2013) 289-294.
- T.L. Morris, R.R. Arnold, J. Webster-Cyriaque, Signaling cascades triggered by bacterial metabolic end products during reactivation of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus, J. Virol. 81 (11) (2007) 6032-6042.
- Y.H. Ko, EBV and human cancer, Exp. Mol. Med. 47 (2015) e130.
- K. Imai, H. Inoue, M. Tamura, M.E. Cueno, H. Inoue, O. Takeichi, K. Kusama, I. Saito, K. Ochiai, The periodontal pathogen Porphyromonas gingivalis induces the Epstein-Barr virus lytic switch transactivator ZEBRA by histone modification, Biochimie 94 (3) (2012) 839-846.
- S. Spadavecchia, O. Gonzalez-Lopez, K.D. Carroll, D. Palmeri, D.M. Lukac, Convergence of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus reactivation with Epstein- Barr virus latency and cellular growth mediated by the notch signaling pathway in coinfected cells, J. Virol. 84 (20) (2010) 10488-10500.
- G. Kassiotis, Endogenous retroviruses and the development of cancer, J. Immunol. 192 (4) (2014) 1343-1349.
- E.S. Lander, L.M. Linton, B. Birren, C. Nusbaum, M.C. Zody, J. Baldwin, K. Devon, K. Dewar, M. Doyle, W. FitzHugh, Initial sequencing and analysis of the human genome, Nature 409 (6822) (2001) 860-921.
- E. Lee, R. Iskow, L. Yang, O. Gokcumen, P. Haseley, L.J. Luquette 3rd, J.G. Lohr, C.C. Harris, L. Ding, R.K. Wilson et al, Landscape of somatic retrotransposition in human cancers, Science 337 (6097) (2012) 967-971.
- G.R. Young, U. Eksmond, R. Salcedo, L. Alexopoulou, J.P. Stoye, G. Kassiotis, Resurrection of endogenous retroviruses in antibody-deficient mice, Nature 491 (7426) (2012) 774-778.
- G.R. Young, B. Mavrommatis, G. Kassiotis, Microarray analysis reveals global modulation of endogenous retroelement transcription by microbes, Retrovirology 11 (2014) 59.
- T. Hung, G.A. Pratt, B. Sundararaman, M.J. Townsend, C. Chaivorapol, T. Bhangale, R.R. Graham, W. Ortmann, L.A. Criswell, G.W. Yeo, The Ro60 autoantigen binds endogenous retroelements and regulates inflammatory gene expression, Science 350 (6259) (2015) 455-459.
- D. Roulois, H. Loo Yau, R. Singhania, Y. Wang, A. Danesh, S.Y. Shen, H. Han, G. Liang, P.A. Jones, T.J. Pugh, DNA-Demethylating agents target colorectal cancer cells by inducing viral mimicry by endogenous transcripts, Cell 162 (5) (2015) 961-973.
- K.B. Chiappinelli, P.L. Strissel, A. Desrichard, H. Li, C. Henke, B. Akman, A. Hein, N.S. Rote, L.M. Cope, A. Snyder, et al., Inhibiting DNA methylation causes an interferon response in cancer via dsRNA including endogenous retroviruses, Cell 164 (5) (2016) 1073.
- E. Cherkasova, Q. Weisman, R.W. Childs, Endogenous retroviruses as targets for antitumor immunity in renal cell cancer and other tumors, Front. Oncol. 3 (2013) 243.
- G. Danaei, S. Vander Hoorn, A.D. Lopez, C.J. Murray, M. Ezzati, Comparative Risk Assessment collaborating g: causes of cancer in the world: comparative risk assessment of nine behavioural and environmental risk factors, Lancet 366 (9499) (2005) 1784-1793.
- B. Vogelstein, K.W. Kinzler, Cancer genes and the pathways they control, Nat. Med. 10 (8) (2004) 789-799.
- C.J. Chen, K.Y. Liang, Y.S. Chang, Y.F. Wang, T. Hsieh, M.M. Hsu, J.Y. Chen, M.Y. Liu, Multiple risk factors of nasopharyngeal carcinoma: epstein-Barr virus, malarial infection, cigarette smoking and familial tendency, Anticancer Res. 10 (2B) (1990) 547-553.
- J. Wu, B.A. Peters, C. Dominianni, Y. Zhang, Z. Pei, L. Yang, Y. Ma, M.P. Purdue, E.J. Jacobs, S.M. Gapstur, Cigarette smoking and the oral microbiome in a large study of American adults, ISME J. 10 (10) (2016) 2435-2446.
- S.G. Grossi, J.J. Zambon, A.W. Ho, G. Koch, R.G. Dunford, E.E. Machtei, O.M. Norderyd, R.J. Genco, Assessment of risk for periodontal disease: i. Risk indicators for attachment loss, J. Periodontol. 65 (3) (1994) 260-267.
- L.A. Brinton, R.F. Hamman, G.R. Huggins, H.F. Lehman, R.S. Levine, K. Mallin, J.F. Fraumeni, Jr.: Sexual and reproductive risk factors for invasive squamous cell cervical cancer, J. Natl. Cancer Inst. 79 (1) (1987) 23-30.
- S. Smart, A. Singal, A. Mindel, Social and sexual risk factors for bacterial vaginosis, Sex Transm. Infect. 80 (1) (2004) 58-62.
- E. Filipp, P. Raczynski, A. El Midaoui, A. Pawlowska, U. Tarnowska-Madra, A. Scholz, K.T. Niemiec, J. Chamerski, Chlamydia trachomatis infection in sexually active adolescents and young women, Med. Wieku Rozwoj. 9 (1) (2005) 57-64.
- S.C. Chuang, C. La Vecchia, P. Boffetta, Liver cancer: descriptive epidemiology and risk factors other than HBV and HCV infection, Cancer Lett. 286 (1) (2009) 9-14.
- M. Million, M. Maraninchi, M. Henry, F. Armougom, H. Richet, P. Carrieri, R. Valero, D. Raccah, B. Vialettes, D. Raoult, Obesity-associated gut microbiota is enriched in Lactobacillus reuteri and depleted in Bifidobacterium animalis and Methanobrevibacter smithii, Int. J. Obesity (2005) 36 (6) (2012) 817-825.
- R. Greer, X. Dong, A. Morgun, N. Shulzhenko, Investigating a holobiont: microbiota perturbations and transkingdom networks, Gut Microbes 7 (2) (2016) 126-135.
- A. Sivan, L. Corrales, N. Hubert, J.B. Williams, K. Aquino-Michaels, Z.M. Earley, F.W. Benyamin, Y.M. Lei, B. Jabri, M.L. Alegre, Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy, Science 350 (6264) (2015) 1084-1089.
- A. Urruticoechea, R. Alemany, J. Balart, A. Villanueva, F. Vinals, G. Capella, Recent advances in cancer therapy: an overview, Curr. Pharm. Des. 16 (1) (2010) 3-10.
- L.E. Gaspar, M. Ding, A review of intensity-modulated radiation therapy, Curr. Oncol. Rep. 10 (4) (2008) 294-299.
- J.T. Schiller, D.R. Lowy, Vaccines to prevent infections by oncoviruses, Annu. Rev. Microbiol. 64 (2010) 23-41.
- I. Mellman, G. Coukos, G. Dranoff, Cancer immunotherapy comes of age, Nature 480 (7378) (2011) 480-489.
- A. Morgun, A. Dzutsev, X. Dong, R.L. Greer, D.J. Sexton, J. Ravel, M. Schuster, W. Hsiao, P. Matzinger, N. Shulzhenko, Uncovering effects of antibiotics on the host and microbiota using transkingdom gene networks, Gut 64 (11) (2015) 1732-1743.
- X. Dong, A. Yambartsev, S.A. Ramsey, L.D. Thomas, N. Shulzhenko, A. Morgun, Reverse enGENEering of regulatory networks from big data: a roadmap for biologists, Bioinform. Biol. Insights 9 (2015) 61-74.
- N. Segata, J. Izard, L. Waldron, D. Gevers, L. Miropolsky, W.S. Garrett, C. Huttenhower, Metagenomic biomarker discovery and explanation, Genome Biol. 12 (6) (2011) R60.
- A.L. Radtke, M.M. Herbst-Kralovetz, Culturing and applications of rotating wall vessel bioreactor derived 3D epithelial cell models, J. Vis. Exp. 62 (2012).
- S.Y. Doerflinger, A.L. Throop, M.M. Herbst-Kralovetz, Bacteria in the vaginal microbiome alter the innate immune response and barrier properties of the human vaginal epithelia in a species-specific manner, J. Infect. Dis. 209 (12) (2014) 1989-1999.
- B.E. Hjelm, A.N. Berta, C.A. Nickerson, C.J. Arntzen, M.M. Herbst-Kralovetz, Development and characterization of a three-dimensional organotypic human vaginal epithelial cell model, Biol. Reprod. 82 (3) (2010) 617-627.
- N. Li, D. Wang, Z. Sui, X. Qi, L. Ji, X. Wang, L. Yang, Development of an improved three-dimensional in vitro intestinal mucosa model for drug absorption evaluation, Tissue Eng. Part C Methods 19 (9) (2013) 708-719.
- Y. Chen, Y. Lin, K.M. Davis, Q. Wang, J. Rnjak-Kovacina, C. Li, R.R. Isberg, C.A. Kumamoto, J. Mecsas, D.L. Kaplan, Robust bioengineered 3D functional human intestinal epithelium, Sci. Rep. 5 (2015) 13708.
- C. Meyers, Organotypic (raft) epithelial tissue culture system for the differentiation-dependent replication of papillomavirus, Methods Cell Sci. 18 (3) (1996).
- J.S. Smith, C. Bosetti, N. Munoz, R. Herrero, F.X. Bosch, J. Eluf-Neto, C.J. Meijer, A.J. Van Den Brule, S. Franceschi, R.W. Peeling, Chlamydia trachomatis and invasive cervical cancer: a pooled analysis of the IARC multicentric case-control study, Int. J. Cancer 111 (3) (2004) 431-439.
- M.M. Madeleine, T. Anttila, S.M. Schwartz, P. Saikku, M. Leinonen, J.J. Carter, M. Wurscher, L.G. Johnson, D.A. Galloway, J.R. Daling, Risk of cervical cancer associated with Chlamydia trachomatis antibodies by histology, HPV type and HPV cofactors, Int. J. Cancer 120 (3) (2007) 650-655.
