Раннее снижение уровня ПСА - независимый прогностический фактор у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, получающих лечение ингибиторами сигнальных путей андрогеновых рецепторов нового поколения

European Journal of Cancer 61 (2016) 44e51; dx.doi.org

Alina Fuerea, Giulia Baciarello, Anna Patrikidou, Laurence Albiges, Christophe Massard, Mario Di Palma, Bernard Escudier, Karim Fizazi, Yohann Loriot

Отделение онкологии, Густав Русси, онкологический кампус, университет Париж-Сюд, Вильжюиф, Франция

Аннотация Предпосылки к проведению исследования: вопросы, связанные с наиболее оптимальным применением новых препаратов при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы (мКРРПЖ), все еще требуют разъяснения. Раннее снижение уровня простатического специфического антигена (ПСА), применяемое в качестве фармакодинамической конечной точки, может помочь на раннем этапе выявлять у пациентов устойчивость к новым ингибиторам сигнальных путей андрогеновых рецепторов. Цель исследования заключалась в том, чтобы определить клиническую значимость раннего снижения уровня ПСА во время терапии энзалутамидом, абиратерона ацетатом (АА) и ортеронелом при мКРРПЖ.

Методы: были изучены данные пациентов, участвовавших в клинических исследованиях. Уровень ПСА измеряли в начале исследования и через 28 дней после начала лечения. Раннее снижение уровня ПСА определялось как уменьшение показателя более чем на 50 % по сравнению с исходным уровнем в соответствии с критериями Второй рабочей группы по вопросам рака предстательной железы. Влияние клинических характеристик на ВБП по данным рентгенографического исследования (рВБП) и общей выживаемости (ОВ) оценивали с использованием модели Кокса.

Результаты: раннее снижение уровня ПСА, которое оценивали у 118 пациентов, получавших лечение в рамках клинических исследований, было связано с более продолжительной рВБП и ОВ (p <0,0001 в обоих случаях). Медиана рВБП составила 13,9 и 5,6 месяца (отношение рисков (ОР): 0,38, p <0,001) у пациентов с ранним снижением уровня ПСА и без него соответственно. Медиана ОВ составила 32,2 месяца у пациентов с ранним снижением уровня ПСА и 15,9 месяца у пациентов без раннего снижения уровня ПСА (ОР: 0,4, р <0,01). Раннее снижение уровня ПСА оставалось прогностическим фактором ОВ в многофакторном анализе (ОР: 0,5, p = 0,009), который включал валидированные прогностические факторы мКРРПЖ. Прогностическая значимость раннего снижения уровня ПСА в отношении рВБП и ОВ была подтверждена в независимой когорте, включавшей 95 пациентов, не участвовавших в исследовании и получавших терапию АА.

Выводы: раннее снижение уровня ПСА (EPR) является независимым прогностическим фактором у пациентов с мКРРПЖ, получающих лечение ингибиторами сигнальных путей андрогеновых рецепторов нового поколения, и может быть полезным инструментом при выборе схемы терапии в этой группе пациентов.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА Рак предстательной железы; ПСА; Энзалутамид; Абиратерон

1. Вводная информация

Рак предстательной железы (РПЖ) является наиболее распространенным видом рака у мужчин и третьей по частоте причиной смерти от рака [1-2]. Особенно важным представляется понимание и выявление предиктивных и прогностических факторов для разработки индивидуальных подходов к лечению и оценки предполагаемого благоприятного эффекта. Несмотря на попытки раннего выявления и очевидные сдвиги в исходном стадировании РПЖ в связи с широким применением скрининга на уровень простатического специфического антигена (ПСА), а также на достаточное и агрессивное применение гормональной терапии, у пациентов постепенно развивается устойчивость к антиандрогенной терапии (ААТ), а затем и рецидив. В отличие от других солидных опухолей, практически у всех пациентов с РПЖ изначально отмечается ответ на ААТ. Однако приобретение устойчивости, которая ведет к прогрессированию заболевания и метастазированию, практически неизбежно и требует изменения схемы лечения [3-4].

В изучении препаратов для лечения рака был совершен большой прорыв после открытия молекулярных изменений, в частности, мутаций генов семейства RAS, которые позволяют прогнозировать развитие устойчивости к ингибиторам рецептора эпидермального фактора роста при раке прямой кишки, амплификации и мутации ER, PR и ERBB2 при раке молочной железы и транслокации гена ALK при немелкоклеточном раке легкого [5]. В то время как молекулярные изменения при других вида рака обладают устойчивыми характеристиками и позволяют обращаться к гетерогенности заболевания при подборе терапии с учетом особенностей пациента, подход к лечению метастатического РПЖ всегда основан на лечении РМЖ как одиночного заболевания.

Еще пять лет назад единственной одобренной схемой лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (мКРРПЖ) была химиотерапия на основе доцетаксела, которая была связана лишь с незначительным улучшением показателей выживаемости [6]. Однако в последние десять лет применение различных видов лечения и препаратов, включая сипулейцел-Т, абиратерона ацетат (АА), энзалутамид, кабазитаксел и радий 223, позволило улучшить общую выживаемость (ОВ) у пациентов с мКРРПЖ. Было установлено, что ингибирование сигнальных путей андрогеновых рецепторов (АР) гормональными препаратами нового поколения, включая энзалутамид и АА, улучшает показатели ОВ у пациентов с мКРРПЖ, как получавших, так и не получавших химиотерапию [7-10]. Тем не менее, у одной трети пациентов, получающих абиратерон [8], 20–25 % пациентов, получающих энзалутамид [9], и 15 % пациентов, получающих ортеронел [11], в опубликованных исследованиях с последующим наблюдением пациентов с мКРРПЖ после терапии доцетакселом отмечалась первичная устойчивость к этим препаратам, обычно определявшаяся как прогрессирование заболевания в первые три месяца лечения [12].

Доля пациентов с пер первичной устойчивостью, развившейся до применения доцетаксела, была ниже 20 % для всех трех препаратов [7,10,13]. Вопрос о том, как нужно использовать эти препараты, чтобы достичь оптимальные результаты, все еще не до конца изучен и остается основной темой исследований. Поэтому особое значение имеет быстрое выявление пациентов, которые не ответят на эти методы терапии. Авторы предполагают, что очень раннее снижение уровня ПСА поможет выявить пациентов, у которых с наибольшей вероятностью будут достигнуты благоприятные результаты и более продолжительная выживаемость при использовании ингибиторов сигнальных путей андрогеновых рецепторов.

2. Пациенты и методы

Отбор пациентов для основной когорты проводили с использованием клинических баз данных института Густава Русси, включающих информацию об участниках шести проспективных клинических исследованиях III фазы по оценке применения трех ингибиторов оси АР — энзалутамида, АА и ортеронела. Когорта включала пациентов, участвовавших в следующих исследованиях: AFFIRM (энзалутамид после применения доцетаксела) [9], PREVAIL (энзалутамид перед применением доцетаксела) [7], COU-301 (AA после применения доцетаксела) [8], COU-302 (AA перед применением доцетаксела) [10], C21004 (ортеронел перед применением доцетаксела) [11] и C21005 (ортеронел после применения доцетаксела) [13]. После подписания информированного согласия приступали к применению стандартных доз препаратов: AA в дозе 1000 мг один раз в сутки в сочетании с преднизоном (10 мг), энзалутамид в дозе 160 мг один раз в сутки и ортеронел в дозе 400 мг два раза в сутки в сочетании с преднизоном в дозе 5 мг два раза в сутки. Во всех случаях пациенты продолжали получать терапию агонистами лютеинизирующего гормона, которую они получали до начала применения препаратов нового поколения. Состояние пациентов оценивали следующим образом: клиническая оценка (день 28 (д28)), биологическая оценка в д8 (AFFIRM), д15 (COU-301), д21 (COU-302), д28 (AFFIRM, PREVAIL, COU-301, C21004 и C21005) и затем три раза в месяц до начала прогрессирования заболевания. Сканирование костей скелета и компьютерную томографию органов грудной клетки, брюшной полости и таза проводили каждые четыре месяца. Наблюдение продолжали до смертельного исхода, утраты связи с пациентом или отзыва информированного согласия.

Помимо этого, в анализ включили другую когорту пациентов, получавших АА вне этих клинических исследований. Пациенты получали те же дозы препаратов, клиническую и биологическую оценку в период терапии выполняли в д8, д15 (не на регулярной основе), д28 и затем три раза в месяц. Повторную оценку стадии заболевания по данным КТ органов грудной клетки, брюшной полости и таза выполняли при наличии клинических показаний и по решению лечащего врача-онколога.

2.1. Сбор данных

Для того чтобы создать отдельную базу данных, провели сбор клинических и биологических параметров из баз данных клинических исследований и соответствующих записей в историях болезни пациентов. Таким же образом провели сбор данных пациентов, получавших терапию АА вне клинических исследований.

В качестве суррогатных биомаркеров выживаемости без прогрессирования по данным рентгенографического исследования (рВБП) и ОВ применяли показатели ПСА, полученные на исходном уровне и в д8, д15 и д28. Пациентов, которые получали лечение новыми ингибиторами сигнальных путей АР, не включали в поиск, чтобы не допустить случаев перекрестной устойчивости.

Основная цель данного исследования заключается в том, чтобы выявить возможные связи между ранним снижением ПСА (EPR) (снижение не менее чем на 30 % и не менее чем на 50 % в д28) и рВБП и ОВ.

2.2. Статистический анализ

Прогрессирование определялось как биохимическое (повышение уровня ПСА выше кастрационного уровня тестостерона), рентгенографическое и клиническое прогрессирование заболевания или их совокупность. В соответствии с критериями Второй рабочей группы по вопросам рака предстательной железы (PCWG2) изменение уровня ПСА определялось как снижение не менее чем на 30 % и не менее чем на 50 % относительно исходного уровня [14]. После обзора имеющихся данных по кинетике ПСА, собранных во всех упомянутых исследованиях, для оценки снижения уровня ПСА выбрали временную точку д28 (± 7 дней) после начала лечения.

Была выполнена оценка непрерывных переменных и относительных частот дискретных переменных для значений медианы. ОВ рассчитывали с момента начала терапии гормональными препаратами нового поколения до смертельного исхода или утраты связи с пациентом для последующего наблюдения. ВБП по данным рентгенографического исследования рассчитывали с момента начала терапии гормональными препаратами нового поколения до даты начала прогрессирования заболевания, определявшегося в соответствии с критериями PCWG2. Кривые выживаемости и прогрессирования рассчитывали по методу Каплана-Мейера. Влияние характеристик пациентов, особенностей опухоли и лечения на рВБП и ОВ оценивали в модели Кокса. Следующие факторы оценивали как прогностические в одно- и многофакторном анализе: EPR, наличие боли, функциональный статус по критериям Восточной объединенной онкологической группы (ECOG), уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), щелочной фосфатазы (ЩФ), гемоглобина, альбумина, наличие висцеральных метастазов и уровень ПСА.

Был выполнен повторный анализ данных независимой когорты пациентов, получавших АА вне исследований, которую считали валидационной популяцией.

3. Результаты

3.1. Основная когорта

Основная когорта включала 118 пациентов, из которых 69 пациентов (59 %) получали энзалутамид, 31 пациент (26 %) получал АА, и 18 пациентов (15 %) получали ортеронел. Характеристики пациентов обобщены в таблице 1. Девяносто пациентов (76 %) ранее получали лечение доцетакселом (от 3 до 21 цикла доцетаксела каждые три недели), всем пациентам проводилась медикаментозная кастрация по стандартной схеме.

Клинические исходы у пациентов из когорты исследования приведены в таблице 2. В целом в анализ эффективности были включены данные 116 пациентов, два пациента досрочно прекратили участие в исследовании в связи с ранним клиническим прогрессированием заболевания до измерения уровня ПСА. Медиана снижения ПСА в дни 8/15, 28 и через три месяца составила 49 %, 40,5 % и 26 % соответственно. Медиана рВБП составила 7,5 месяца, медиана ОВ — 23,8 месяца.

Снижение ПСА не менее чем на 30 % относительно исходного уровня в любой момент времени наблюдалось у 65 пациентов (56 %), в то время как снижение ПСА не менее чем на 50 % было зарегистрировано у 48 пациентов (41 %).

Результаты однофакторного анализа свидетельствуют о существенных различиях между медианой рВБП и ОВ у пациентов с EPR ≥ 30 % и ≥ 50 % (таблица 3). У пациентов с EPR ≥ 30 % отмечалось более существенное статистически значимое увеличение медианы рВБП (12,4 по сравнению с 3,7 месяца, отношение рисков (ОР): 0,37, p = 2 × 10^-7) (рисунок 1A). Аналогичным образом, у пациентов с EPR ≥ 50 % и EPR < 50 % медиана рВБП составила 13,9 месяца и 5,6 месяца соответственно (ОР: 0,38, p = 8 × 10^-7) (рисунок 1B). В анализе ОВ были получены аналогичные результаты (рисунок 1C, D).

Был выполнен многофакторный анализ, включавший следующие параметры: EPR (не менее 50 % в сравнении со значениями ниже 50 %), боль (отсутствие или наличие), ФС по критериям ECOG (0 в сравнении с 1–2), ЛДГ (нормальный уровень (НЛ) в сравнении со значениями выше верхней границы нормы (ВГН), ЩФ (НУ в сравнении со значениями выше ВГН)), уровень гемоглобина (НУ в сравнении со значениями ниже нижней границы нормы (НГН)), уровень альбумина (НУ в сравнении со значениями ниже НГН), висцеральные метастазы (отсутствие или наличие) и уровень ПСА в сыворотке крови на исходном уровне (ниже медианы в сравнении со значениями не ниже медианы). Результаты анализа указывают на то, что значения EPR ≥ 50 % являются статистически значимым фактором рВБП (ОР: 0,33, 95 % доверительный интервал (ДИ): 0,2–0,5, p = 7 × 10^-6) и ОВ (ОР: 0,5, 95 % ДИ: 0,3–0,8, p = 0,009). В многофакторном анализе единственным другим статистически значимым фактором рВБП был исходный уровень альбумина (ОР: 3,8, 95 % ДИ: 1,9–7,8, p = 0,0001). Что касается ОВ, в многофакторном анализе дополнительными статистически значимыми факторами были уровень альбумина (ОР: 2,7, 95 % ДИ: 1,3–5,6, p = 0,008) и наличие висцеральных метастазов (ОР: 2,1, 95 % ДИ: 1,1–3,9, p = 0,02). Остальные оцененные факторы (наличие боли, уровень ЛДГ, ЩФ, гемоглобина и ПСА) не имели статистической значимости для ВБП или ОВ. Результаты многофакторного анализа обобщены в таблице 4.

3.2. Валидационная когорта

Группа включала 92 пациента, получавших АА вне клинических исследований. Клинические исходы у пациентов в этой когорте описаны в таблице 5. Значения EPR ≥ 50 % были статистически значимым фактором как для ВБП, так и для ОВ. В частности, медиана ВБП составила 7,9 месяца у пациентов с EPR ≥ 50 % и 4,6 месяца у пациентов с EPR < 50 % (ОР: 0,5, p = 0,004). Медиана ОВ не была достигнута у пациентов с EPR ≥ 50 % и составила 16,1 месяца у пациентов с EPR < 50 % (ОР: 0,35, p = 0,002) (таблица 5).

Наконец, была выполнена оценка прогностической ценности EPR у пациентов, для которых данный фактор мог бы иметь особую важность, в частности, в тех случаях, когда уровень ПСА не повышался по сравнению с исходным уровнем. Мы объединили данные пациентов из когорты клинического исследования и когорты подтверждения. Среди 147 пациентов, у которых удалось оценить уровень ПСА на 28-й день и он не был повышен относительно исходного уровня, раннее уровень ПСА снизился не менее чем на 30 % (медиана ОВ: 17,4 месяца, 95 % ДИ: 12,3–26,9 в сравнении с 27,8 месяца, 95 % ДИ: 23,8–33,6 месяца; ОР: 0,59, p = 0,03) и раннее снижение уровня ПСА не менее чем на 50 % (медиана ОВ: 15,2 месяца; 95 % ДИ: 12,3–21,4 месяца по сравнению с 32,2 месяца, 95 % ДИ: 26,6–41,6 месяца; ОР: 0,40; p = 2 × 10^-5) были статистически значимо связаны с ОВ.

4. Обсуждение

Выявление пациентов с ранними признаками устойчивости к лечению может оказать влияние на результаты клинической практики.

Понимание механизмов развития устойчивости может помочь в разработке новых препаратов или комбинаций препаратов. Благодаря выявлению пациентов с ранней устойчивостью можно предотвратить применение дорогих препаратов без необходимости и развитие токсичности, связанной с лечением. Кроме того, в развивающихся странах обеспечение доступности и высокая стоимость этих препаратов могут представлять собой существенную нагрузку для экономики [15].

Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что раннее снижение уровня ПСА связано с рВБП и ОВ у пациентов, получающих лечение ингибиторами АР нового поколения. Клиническое применение EPR позволит выявлять пациентов из группы риска с ранними признаками устойчивости к терапии. Для этих пациентов может оказаться эффективным раннее изменение схемы лечения, например, применение комбинированной терапии, включающей препараты с разными механизмами действия, или ранний переход на такие действующие вещества. Аналогичную тактику успешно применяют у пациентов из группы высокого риска с герминогенными опухолями [16].

Для более эффективного ведения таргетной терапии и достижения оптимального ответа на лечение необходимо разработать прогностические биомаркеры мКРРПЖ. Недавно было опубликовано исследование, схожее с тем, что было проведено нами, в ходе которого изучали клинические исходы 57 пациентов, получавших АА и энзулатамид после химиотерапии на основе доцетаксела. Уровни ПСА в течение первого месяца лечения являлись прогностическим фактором первичной устойчивости к ингибиторам сигнальных путей андрогенов следующего поколения [17]. В данном исследовании с помощью однофакторного анализа в группе применения АА не удалось выявить прогностические факторы развития первичной устойчивости, в то время как в группе применения энзалутамида с помощью такого же анализа было выявлено несколько факторов, прогнозирующих развитие первичной устойчивости к препарату (наличие метастазов на момент постановки диагноза, предшествующая терапия кабазитакселом, наличие боли на исходном уровне и EPR ≥ 50 %); однако ни один из прогностических факторов не было подтвержден по результатам многофакторного анализа. При повторном анализе данных всех пациентов было установлено, что значения EPR ≥ 50 % были подтверждены как статистически значимые по результатам многофакторного анализа. Данные, полученные в когорте исследования, напротив, были подкреплены данными, собранными в когорте подтверждения, в которой применяли АА. Недавно было установлено, что повышенный уровень ЛДГ, низкий функциональный статус по критериям ECOG, наличие метастазов в печени, низкий уровень альбумина, повышенный уровень ЩФ и непродолжительное время с начала андрогенной депривационной терапии до начала применения препарата были связаны с неблагоприятными исходами при лечении абиратероном в рамках исследования COU-AA-301 [18]. Также были разработаны модели для прогнозирования ОВ у пациентов, получающих первую линию химиотерапии, в том числе у пациентов, данные которых использовали в многофакторном анализе (включая ФС по критериям ECOG, локализацию метастазов, уровень ЛДГ, применение опиоидных анальгетиков, уровни альбумина, гемоглобина, ПСА и ЩФ) [19].

На данный момент не установлено, какой именно воспроизводимый молекулярный биомаркер связан с клиническими исходами у пациентов, получающих абиратерон или энзалутамид, поэтому в клинической практике н один из этих биомаркеров не применяют.

В ходе недавно проведенного исследования была подтверждена связь между выявленным альтернативным сплайсингом АР (AR-V7) в циркулирующих опухолевых клетках (ЦОК) с устойчивостью к абиратерону и энзалутамиду у пациентов с мКРРПЖ, указывая на то, что AR-V7 можно применять в качестве биомаркера для прогнозирования устойчивости к новым препаратами на основе ингибирования сигнальных путей АР. Однако в этом небольшом исследовании принимал участие только 31 пациент в каждой группе, и для подтверждения предварительных результатов требуется более крупная когорта [20]. Результаты другого исследования указывают на то, что высокая гетерогенность подтипов ЦОК может быть причиной развития устойчивости к ингибиторам сигнальных путей АР [21].

Также ведется изучение других возможных биомаркеров для разработки гормональных препаратов нового поколения, однако спрогнозировать ответ на лечение и клиническую пользу пока не удается: оценка по шкале Глисона не является прогностическим фактором ответа на лечение АА [22], и с помощью транслокации TMPRSS2-ERG также не удалось спрогнозировать ответ на терапию абиратероном в ходе базового исследования [23]. Кроме того, как при раке с транслокацией ERG, так и при раке дикого типа наблюдалось статистически значимое увеличение рВБП на фоне терапии АА и преднизоном в исследовании COU-AA-302 [24]. Исходный уровень андрогена в сыворотке был прогностическим фактором увеличения выживаемости, но не ответа на лечение у пациентов, получавших абиратерон [25]. В проблеме первичной устойчивости к гормональным препаратам нового поколения вызывает интерес тот факт, что она фактически отражает ситуацию с приобретенной устойчивостью к гормональным препаратам первой линии [26]. В этом контексте тщательный анализ функционирования сигнальных путей АР в ЦОК мог бы помочь в разработке гормональных препаратов нового поколения для второй линии терапии [27]. Помимо определения объективных биомаркеров, которые могли бы применяться в клинической практике, необходимо изучить дополнительные временные периоды до развития событий конечной точки ОВ для ускорения разработки препаратов. В этом контексте в ходе исследования COU-302 было установлено, что рВБП тесно связана с ОВ у пациентов с мКРРПЖ, что подтверждает целесообразность использования рВБП в качестве промежуточной конечной точки в исследованиях мКРРПЖ [28].

Данное исследование имеет следующие ограничения: это ретроспективное одноцентровое исследование, для которого не было предусмотрено подтверждение результатов в когортах других центров; отсутствуют способы сверки результатов нашего исследования и результатов исследований в международных когортах (исследования AFFIRM, PREVAIL, COU-AA301 и COU-AA302), так как уровни ПСА записывались только в течение первого месяца; кроме того, до начала участия в нашем исследовании не проводилась биопсия, поэтому связь с результатами молекулярного исследования не установлена.

5. Выводы

Раннее снижение ПСА в первый месяц лечение может быть прогностическим фактором клинического исхода у пациентов с мКРРПЖ, получающих терапию ингибиторами сигнальных путей андрогеновых рецепторов нового поколения, и может быть полезным инструментом при выборе схемы лечения таких пациентов. Необходимо продолжить изучение тактики раннего изменения схемы лечения, включая назначение комбинированных препаратов пациентам, у которых применение ингибиторов сигнальных путей андрогеновых рецепторов не привело к существенному снижению ПСА в первый месяц лечения.

Список литературы

1. Siegel R, Ma J, Zou Z, Jemal A. Cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin 2014;64:9e29.
2. Ferlay J, Steliarova-Foucher E, Lortet-Tieulent J, et al. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012. Eur J Cancer 2013;49:1374e403. 
3. Fitzpatrick JM, Bellmunt J, Fizazi K, et al. Optimal management of metastatic castration-resistant prostate cancer: highlights from a European Expert Consensus Panel. Eur J Cancer 2014;50: 1617e27.
4. Horwich A, Hugosson J, de Reijke T, et al. Prostate cancer: ESMO Consensus Conference Guidelines 2012. Ann Oncol 2013; 24:1141e62.
5. Ferté C, André F, Soria JC. Molecular circuits of solid tumors: prognostic and predictive tools for bedside use. Nat Rev Clin Oncol 2010;7:367e80.
6. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351:1502e12. 
7. Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med 2014;371:424e33. 
8. Fizazi K, Scher HI, Molina A, et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2012;13:983e92
9. Scher HI, Fizazi K, Saad F, Taplin ME, Sternberg CN, Miller K, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012;367:1187e97.
10. Ryan CJ, Smith MR, Fizazi K, Saad F, Mulders PF, Sternberg CN, et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo- controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2015;16:152e60.
11. Fizazi K, Jones R, Oudard S, Efstathiou E, Saad F, de Wit R, et al. Phase III, randomized, double-blind, multicenter trial comparing orteronel (TAK-700) plus prednisone with placebo plus prednisone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer that has progressed during or after docetaxelbased therapy: ELM-PC 5. J Clin Oncol 2015;33:723e31.
12. Efstathiou E, Titus M, Tsavachidou D, Tzelepi V, Wen S, Hoang A, et al. Effects of abiraterone acetate on androgen signaling in castrate-resistant prostate cancer in bone. J Clin Oncol 2012;30:637e43.
13. Saad F, Fizazi K, Jinga V, Efstathiou E, Fong PC, Hart LL, et al. Orteronel plus prednisone in patients with chemotherapy-naive metastatic castration-resistant prostate cancer (ELM-PC 4): a double-blind, multicentre, phase 3, randomised, placebo- controlled trial. Lancet Oncol 2015;16:338e48.
14. Scher HI, Halabi S, Tannock I, et al. Design and end points of clinical trials for patients with progressive prostate cancer and castrate levels of testosterone: recommendations of the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group. J Clin Oncol 2008;26: 1148e59. 
15. Gillessen S, Omlin A, Attard G, et al. Management of patients with advanced prostate cancer: recommendations ofthe St Gallen Advanced Prostate Cancer Consensus Conference (APCCC) 2015. Ann Oncol 2015;26:1589e604.
16. Fizazi K, Pagliaro L, Laplanche A, Fléchon A, Mardiak J, Geoffrois L, et al. Personalised chemotherapy based on tumour marker decline in poor prognosis germ-cell tumours (GETUG 13): a phase 3, multicentre, randomised trial. Lancet Oncol 2014; 15:1442e50.
17. Caffo O, Veccia A, Maines F, Bonetta A, Spizzo G, Galligioni E. Potential value of rapid prostate-specific antigen decline in identifying primary resistance to abiraterone acetate and enzalutamide. Future Oncol 2014;10:985e93
18. Chi KN, Kheoh T, Ryan CJ, Molina A, Bellmunt J, Vogelzang NJ, et al. A prognostic index model for predicting overall survival in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer treated with abiraterone acetate after docetaxel. Ann Oncol 2016;27:454e60.
19. Halabi S, Lin CY, Kelly WK, Fizazi KS, Moul JW, Kaplan EB. Updated prognostic model for predicting overall survival in first- line chemotherapy for patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2014;32:671e7.
20. Antonarakis ES, Lu C, Wang H, et al. AR-V7 and resistance to enzalutamide and abiraterone in prostate cancer. N Engl J Med 2014;371:1028e38.
21. Scher Howard I, Graf Ryon, Louw Jessica, Jendrisak Adam, Johnson Ann, Greene Stephanie, et al. Single CTC characterization to identify phenotypic and genomic heterogeneity as a mechanism of resistance to AR signaling directed therapies (AR Tx) in mCRPC patients. J Clin Oncol 2016;34 (suppl 2S; abstr 163).
22. Fizazi K, Flaig TW, Stöckle M, Scher HI, de Bono JS, Rathkopf DE, et al. Does Gleason score at initial diagnosis predict efficacy of abiraterone acetate therapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer? An analysis of abiraterone acetate phase III trials. Ann Oncol 2016;27(4):699e705.
23. Danila DC, Anand A, Sung CC, Heller G, Leversha MA, Cao L, et al. TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer patients treated with abiraterone acetate. Eur Urol 2011; 60:897e904.
24. Attard G, de Bono JS, Logothetis CJ, Fizazi K, Mukherjee SD, Joshua AM, et al. Improvements in radiographic progression-free survival stratified by ERG gene status in metastatic castrationresistant prostate cancer patients treated with abiraterone acetate. Clin Cancer Res 2015;21:1621e7.
25. Ryan CJ, Molina A, Li J, et al. Serum androgens as prognostic biomarkers in castration-resistant prostate cancer: results from an analysis of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2013;31: 2791e8. 
26. Loriot Y,Eymard JC, Patrikidou A,Ileana E,Massard C,Albiges L, et al. Prior long response to androgen deprivation predicts response to next-generation androgen receptor axis targeted drugs in castration resistant prostate cancer. Eur J Cancer 2015;51:1946e52.
27. Miyamoto DT, Lee RJ, Stott SL, et al. Androgen receptor signaling in circulating tumor cells as a marker of hormonally responsive prostate cancer. Cancer Discov 2012;2:995e1003. 
28. Morris MJ, Molina A, Small EJ, de Bono JS, Logothetis CJ, Fizazi K, et al. Radiographic progression-free survival as a response biomarker in metastatic castration-resistant prostate cancer: COU-AA-302 results. J Clin Oncol 2015;33:1356e63.