Официальная позиция Европейской ассоциации урологии по поводу роли уролога в лечении мужского гипогонадизма и терапии тестостероном

Vincenzo Mirone, Frans Debruyne, Gert Dohle, Andrea Salonia, Nikolaos Sofikitis, Paolo Verze, Mikkel Fode, Christopher Chapple, от имени рабочей группы URO-TRAM

Тестостерон - важнейший половой гормон, определяющий здоровье и развитие мужчин всех возрастов. Низкий уровень андрогенов в утробе может приводить к аномалиям гениталий, а изменения уровня андрогенов в детстве влияют на развитие в пубертатном периоде. Низкий уровень андрогенов в постпубертатный период и во взрослом возрасте может ухудшать качество жизни (например, приводить к снижению либидо, сексуальной дисфункции), а также влиять на настроение, познавательные функции [1], на физиологию (например, приводить к бесплодию, низкой мышечной массе, низкой минерализации костей [остеопения или остеопороз]) и отрицательно сказываться на метаболизме (изменения в метаболизме жиров, мышечной силе, физической активности и функциональном статусе). Этим эффектам подвержены все мужчины, поэтому эти эффекты представляют интерес для урологов. В то время как для лечения позднего гипогонадизма можно использовать заместительную терапию тестостероном (ТТ), показания к ТТ и риски лечения все еще требуют более полного изучения [2–10]. Для того чтобы определить роль и ответственность уролога, Европейская ассоциация урологии рассмотрела доступные данные и сформулировала официальную позицию. Проблемные вопросы, которые возникают в повседневной урологической практике, включают эректильную дисфункцию (ЭД), симптомы нижних мочевыводящих путей (СНМП), рак предстательной железы (РПЖ), мужское бесплодие и потенциальные риски, связанные с ТТ. Урологи должны обладать навыками для обнаружения, диагностирования и лечения заболеваний, связанных с мужским гипогонадизмом. Они должны быть осведомлены о показаниях и противопоказаниях к терапии ТТ.

1. Либидо и эректильная дисфункция

Симптомы сексуальной дисфункции являются наиболее сильными предсказательными факторами потенциального мужского гипогонадизма: 23–26% мужчин с сексуальной дисфункцией гипогонадны [11]. У гипогонадных мужчин ТТ усиливает сексуальное влечение [12]. Аналогичным образом тестостерон играет важную роль в физиологии эрекции и ЭД [1, 2]. Нехватка андрогенов приводит к нарушениям в релаксации гладкой мускулатуры пещеристого тела (corpora cavernosa), адекватные уровни тестостерона в кровотоке необходимы для восстановления пенильной эрекций у гипогонадных мужчин. Опубликованные данные свидетельствуют о положительном влиянии ТТ на эректильную функцию и мужское сексуальное поведение; однако существуют некоторые расхождения в опубликованных результатах рандомизированных исследований [2, 12].

Тестостерон вносит вклад в реализацию сексуальной функции, участвуя во множестве молекулярных процессов. (1) Тестостерон стимулирует продукцию NO-синтазы, что приводит к релаксации гладкой мускулатуры (посредством NO/гуанозинмонофосфатного сигнального пути). (2) Тестостерон устанавливает и поддерживает структурную и функциональную целостность пениса. (3) Тестостерон играет основную роль в развитии, поддержании, функционировании и пластичности пещеристого нерва и тазовых ганглий [13]. ТТ благоприятно влияет на ЭД в силу своего сосудорасширяющего эффекта (а именно, регулирования автономной нервной системы) и восстановления нормальной сосудистой функции [14]. Тестостерон может помочь сохранить сексуальную функцию посредством защиты тканей от повреждений при старении и диабете. Более того, тестостерон способствует ингибированию фосфодиэстеразы типа 5 (PDE5), поддерживая таким образом уровень PDE5 в плазме в пределах нормы [2, 13, 15]. Также тестостерон может влиять на сексуальное влечение.

В целом, судя по имеющимся данным, ТТ оказывает положительное влияние на мужскую сексуальную функцию при гипогонадизме [16]; роль ТТ у мужчин, гипогонадность которых точно не установлена, не выяснена. Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) показали, что ТТ улучшает сексуальное возбуждение, интерес и влечение [17]. В двух крупных РКИ ТТ положительно сказывалась лишь на эректильной функции у гипогонадных мужчин с ЭД [18, 19].

2. Симптомы нижних мочевыводящих путей

СНМП представляли относительное противопоказание для ТТ, потому что предполагалось, что тестостерон может обострить симптомы, стимулировав рост предстательной железы [7, 8]. В недавнем систематическом обзоре проанализированы данные пациентов с СНМП средней степени тяжести, которых рандомизировали в группы, получавшие ТТ или не подвергавшиеся лечению в 14 исследованиях (n = 2029) [7]. Анализ не обнаружил статистически значимых различий по международной шкале симптомов нарушений простаты (IPSS, International Prostate Symptom Score) по сравнению с исходными показателями в течение среднего периода наблюдения 34,4 месяца. Более того, неэкспериментальные (наблюдательные) исследования обнаружили, что длительная терапия тестостероном может приводить к снижению IPSS при незначительном увеличении объема простаты [20]. Данных по ТТ у мужчин с тяжелыми СНМП (IPSS > 19) не обнаружено.

3. Рак предстательной железы

Исторически терапия тестостероном была противопоказана при наличии ранее диагностированного или текущего РПЖ [20]. Однако взаимосвязь между РПЖ и ТТ не ясна. Недавние опубликованные данные не обнаружили связи между высоким собственным уровнем тестостерона и РПЖ [9, 10], в то время как низкий уровень тестостерона коррелирует с более высоким индексом Глисона (Gleason score) рака и плохим прогнозом [9, 10, 21]. Недавние данные наблюдательных или контролируемых исследований среди гипогонадных мужчин без РПЖ и после лечения ТТ не подтвердили более высокого риска развития рака простаты [9, 10]. Аналогичное отсутствие более высокого риска РПЖ было обнаружено при исследованиях среди мужчин, получающих ТТ после радикального лечения РПЖ низкой степени риска [10, 21]. Основная критика по-прежнему связана с коротким периодом наблюдения в упомянутых исследованиях, что позже ограничивает возможность обнаружения впервые выявляемого или рецидивирующего рака простаты. Исследований, в которых бы ТТ использовали для лечения пациентов РПЖ с высокой степенью риска, не проводилось. Количество сообщений о ТТ мужчин, находящихся под активным экспериментальным наблюдением, слишком небольшое, чтобы можно было делать значимые заключения.

4. Мужская фертильность

ТТ снижает продукцию эндогенного тестостерона посредством отрицательной обратной связи по гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси и приводит к гипосперматогенезу и даже азооспермии [1]. Кроме того, снижение/подавление интратестикулярного тестостерона вследствие ТТ приводит к неспособности круглых сперматид завершить процесс элонгации, что в результате приводит к откреплению круглых сперматид от сперматогенного эпителия [22]. Общий уровень восстановления сперматогенеза после ТТ часто бывает удовлетворительным, но зависит от этнической принадлежности и предварительного лечения или параметров проводимой терапии. Все мужчины возвращаются к исходным показателям до лечения в течение 24 месяцев [2, 5]. Более высокие уровни восстановления могут быть обнаружены у пациентов старшего возраста при менее продолжительном лечении, при использовании препаратов тестостерона короткого действия, при более высоких исходных концентрациях спермы, более быстром подавлении сперматогенеза и более низкой исходной концентрации лютеинизирующего гормона в крови [2, 23]. Мужчины, стремящиеся стать отцами, или несостоявшиеся родители либо не должны подвергаться ТТ, либо должны быть осведомлены о том, что сперма восстанавливается в течение 6–24 месяцев после лечения.

6. Риски, связанные с терапией тестостероном

Существует несколько соображений, о которых стоит помнить. (1) Возможная связь между ТТ и сердечно-сосудистыми заболеваниями (CCЗ) противоречива [2–4, 24]. На основании пяти когортных исследований и двух метаанализов Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) США потребовало, чтобы препараты тестостерона имели предупреждение о возможном риске ССЗ [25]. Между тем, Европейское медицинское агентство сделало вывод о том, что свидетельства о более высоком риске ССЗ при ТТ противоречивы [26]. Некоторые исследования даже указывают на то, что ТТ имеет защитный эффект. Крупномасштабные продолжительные рандомизированные контролируемые исследования необходимы для того, чтобы определенно оценить ТТ с точки зрения возможности ССЗ. (2) Поскольку андрогенные препараты стимулируют эритропоэз, гемоглобин и гематокрит должны измеряться до и в процессе ТТ во избежание избыточного стимулирования эритропоэза и рисков тромбозов. (3) Рак молочной железы представляет собой абсолютное противопоказание, поскольку андрогены родственны эстрогенам и могут стимулировать рецептор эстрогена (РЭ) - положительные виды рака.

6. Выводы

В связи с увеличивающимся вниманием к мужскому здоровью Европейская ассоциация урологов сформулировала следующие утверждения.

• Тестостерон является важнейшим половым гормоном, связанным с физиологическим развитием мужского пола на протяжении всех стадий развития. Он приводит к целостности и поддерживает функционирование нескольких систем и органов (включая мужскую сексуальную и репродуктивную системы, эритропоэз, а также метаболизм костей, липидов и глюкозы).
• Ожирение и общее плохое состояние здоровья являются основными причинами позднего мужского гипогонадизма. Похудание и здоровый образ жизни являются важными рекомендациями мужчинам, страдающим гипогонадизмом, поскольку они приводят к нормализации уровня тестостерона и снижению связанных с этим рисков для здоровья.
• Дефицит тестостерона связан с несколькими признаками и симптомами, потенциально затрагивая каждого мужчину в части его сложения и мужественности, и поэтому представляет интерес для урологов. По этой причине урологи придают значение знаниям, дополнительному образованию, а также отдельной практике в этой узкой области.
• ТТ должна назначаться только мужчинам с симптомами, у которых дефицит гормона подтвержден лабораторными тестами. Уровень тестостерона должен постоянно отслеживаться во время лечения, равно как и гемоглобин, гематокрит, уровень специфического антигена простаты (САП) и функционирование печени.
• Тестостерон благотворно влияет на сексуальную функцию; ТТ может усилить эффект монотерапии ингибиторами PDE5 у мужчин с поздним гипогонадизмом.
• ТТ может быть назначена пациентам с СНМП умеренной/средней степени. Для назначения ТТ пациентам с тяжелыми СНМП необходимы дальнейшие исследования. В случае пациентов со значительным увеличением предстательной железы и значительным уровнем остаточной мочи в мочевом пузыре следует назначать ТТ с осторожностью.
• Мужчины, желающие сохранить фертильность, должны быть проинформированы о том, что ТТ может приводить к нарушениям фертильности, от олигозооспермии до азооспермии. Поэтому ТТ не должна применятся у гипогонадных (нефертильных) мужчин, которые активно желают зачать детей или пройти лечение бесплодия.
• Имеющиеся данные не являются достаточными свидетельствами наличия взаимосвязи между ТТ и более высоким риском развития рака предстательной железы. Тем не менее, достаточные по своей статистической силе исследования с продолжительным периодом наблюдения необходимы для того, чтобы сделать определенные выводы. Определение САП и цифровое обследование ректильности должны быть предложены мужчинам старше 45 лет прежде, чем начата ТТ, вместе с беседой о потенциальных выгодах и рисках в соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации урологов по РПЖ. ТТ может быть назначена только гипогонадным пациентам после радикального лечения РПЖ низкой степени риска под строжайшим наблюдением и по истечении достаточного времени. Текущий РПЖ по-прежнему следует считать противопоказанием ТТ.
• Карцинома молочной железы является абсолютным противопоказанием для ТТ.
• Пациенты с ССЗ во время ТТ должны регулярно проходить тщательное клиническое обследование. ТТ противопоказана мужчинам с серьезной хронической сердечной недостаточностью (уровня 4 и выше по шкале Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA)).
• У мужчин с повышенным гематокритом (> 0,54%) ТТ противопоказана; по возможности этот диагноз должен быть устранен до ТТ.

Эти противопоказания рассмотрены более подробно в рекомендациях Европейской ассоциации урологов по гипогонадизму 2016 года [1].

Ссылки

1. Dohle G, Arver S, Bettocchi C, Jones T, Kliesch S, Punab M. EAU guidelines on male hypogonadism. Arnhem, The Netherlands: European Association of Urology; 2016 
2. Khera M, Adaikan G, Buvat J, et al. Diagnosis and treatment of testosterone deficiency: recommendations from the Fourth International Consultation for Sexual Medicine (ICSM 2015). J Sex Med 2016;13:1787–804.
3. Onasanya O, Iyer G, Lucas E, Lin D, Singh S, Alexander GC. Association between exogenous testosterone and cardiovascular events: an overview of systematic reviews. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:943–56.
4. Kloner RA, Carson 3rd C, Dobs A, Kopecky S, Mohler 3rd ER. Testosterone and cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2016; 67:545–57.
5. Corona G, Giagulli VA, Maseroli E, et al. Therapy of endocrine disease: testosterone supplementation and body composition: results from a meta-analysis study. Eur J Endocrinol 2016;174: R99–116.
6. Gaffney CD, Pagano MJ, Kuker AP, Stember DS, Stahl PJ. Osteoporosis and low bone mineral density in men with testosterone deficiency syndrome. Sex Med Rev 2015;3:298–315.
7. Kohn TP, Mata DA, Ramasamy R, Lipshultz LI. Effects of testosterone replacement therapy on lower urinary tract symptoms: a system- atic review and meta-analysis. Eur Urol 2016;69:1083–90.
8. Kathrins M, Doersch K, Nimeh T, Canto A, Niederberger C, Seftel A. The relationship between testosterone-replacement therapy and lower urinary tract symptoms: a systematic review. Urology 2016; 88:22–32.
9. Boyle P, Koechlin A, Bota M, et al. Endogenous and exogenous testosterone and the risk of prostate cancer and increased prostate-specific antigen (PSA) level: a meta-analysis. BJU Int 2016;118:731–41.
10. Kaplan AL, Hu JC, Morgentaler A, Mulhall JP, Schulman CC, Montorsi F. Testosterone therapy in men with prostate cancer. Eur Urol 2016;69:894–903.
11. Isidori AM, Buvat J, Corona G, et al. A critical analysis of the role of testosterone in erectile function: from pathophysiology to treatment— a systematic review. Eur Urol 2014;65:99–112.
12. Corona G, Isidori AM, Aversa A, Burnett AL, Maggi M. Endocrinologic control of men’s sexual desire and arousal/erection. J Sex Med 2016;13:317–37.
13. Podlasek CA, Mulhall J, Davies K, et al. Translational perspective on the role of testosterone in sexual function and dysfunction. J Sex Med 2016;13:1183–98.
14. Kelly DM, Jones TH. Testosterone: a vascular hormone in health and disease. J Endocrinol 2013;217:R47–71.
15. Aversa A, Francomano D, Lenzi A. Does testosterone supplementation increase PDE5-inhibitor responses in difficult-to-treat erectile dysfunction patients? Expert Opin Pharmacother 2015;16:625–8.
16. Corona G, Isidori AM, Buvat J, et al. Testosterone supplementation and sexual function: a meta-analysis study. J Sex Med 2014;11: 1577–92.
17. Brock G, Brock G, Heiselman D, et al. Effect of testosterone solution 2% on testosterone concentration, sex drive and energy in hypogo- nadal men: results of a placebo controlled study. J Urol 2016;195: 699–705.
18. Snyder PJ, Ellenberg SS, Farrar JT. Testosterone treatment in older men. N Engl J Med 2016;375:90.
19. Hackett G, Cole N, Saghir A, Jones P, Strange RC, Ramachandran S. Testosterone undecanoate improves sexual function in men with type 2 diabetes and severe hypogonadism: results from a 30-week randomized placebo-controlled study. BJU Int 2016;118:804–13.
20. Yassin D-J, El Douaihy Y, Yassin AA, Kashanian J, Shabsigh R, Hammerer PG. Lower urinary tract symptoms improve with tes-tosterone replacement therapy in men with late-onset hypogonad-ism: 5-year prospective, observational and longitudinal registry study. World J Urol 2014;32:1049–54.
21. Khera M, Crawford D, Morales A, Salonia A, Morgentaler A. A new era of testosterone and prostate cancer: from physiology to clinical implications. Eur Urol 2014;65:115–23.
22. Sofikitis N, Ono K, Yamamoto Y, Papadopoulos H, Miyagawa I. Influence of the male reproductive tract on the reproductive potential of round spermatids abnormally released from the seminiferous epithelium. Hum Reprod 1999;14:1998–2006.
23. Liu PY, Swerdloff RS, Christenson PD, Handelsman DJ, Wang C. Rate, extent, and modifiers of spermatogenic recovery after hormonal male contraception: an integrated analysis. Lancet 2006;367: 1412–20.
24. Corona G, Maseroli E, Rastrelli G, et al. Cardiovascular risk associated with testosterone-boosting medications: a systematic review and meta-analysis. Expert Opin Drug Saf 2014;13:1327–51.
25. US Food and Drug Administration. FDA drug safety communication: FDA cautions about using testosterone products for low testosterone due to aging; requires labeling change to inform of possible increased risk of heart attack and stroke with use.
26. European Medicines Agency. PRAC review does not confirm increase in heart problems with testosterone medicines. EMA/611318/2014. www.ema.europa.eu