3055
16 Октября 2020
Доступно на www.sciencedirect.com
Домашняя страница журнала: www.europeanurology.com
Henrik Grönberg, Martin Eklund, Wolfgang Picker, Markus Aly, Fredrik Jäderling, Jan Adolfsson, Martin Landquist, Erik Skaaheim Haug, Peter Ström, Stefan Carlsson, Tobias Nordström
Аннотация.
Предпосылки: для уменьшения количества случаев гипердиагностики и применяющихся диагностических процедур необходима более специфическая диагностика рака предстательной железы.
Цель: оценить эффективность использования диагностической панели биомаркеров крови в сочетании с прицельной биопсией на...
Домашняя страница журнала: www.europeanurology.com
Henrik Grönberg, Martin Eklund, Wolfgang Picker, Markus Aly, Fredrik Jäderling, Jan Adolfsson, Martin Landquist, Erik Skaaheim Haug, Peter Ström, Stefan Carlsson, Tobias Nordström
Аннотация.
Предпосылки: для уменьшения количества случаев гипердиагностики и применяющихся диагностических процедур необходима более специфическая диагностика рака предстательной железы.
Цель: оценить эффективность использования диагностической панели биомаркеров крови в сочетании с прицельной биопсией на...
Доступно на www.sciencedirect.com
Домашняя страница журнала: www.europeanurology.com
Henrik Grönberg, Martin Eklund, Wolfgang Picker, Markus Aly, Fredrik Jäderling, Jan Adolfsson, Martin Landquist, Erik Skaaheim Haug, Peter Ström, Stefan Carlsson, Tobias Nordström
Аннотация.
Предпосылки: для уменьшения количества случаев гипердиагностики и применяющихся диагностических процедур необходима более специфическая диагностика рака предстательной железы.
Цель: оценить эффективность использования диагностической панели биомаркеров крови в сочетании с прицельной биопсией на основе данных магнитно-резонансной томографии (МРТ) для выявления рака предстательной железы.
Дизайн, условия проведения и участники исследования: мы использовали проспективное многоцентровое исследование с парным сравнением результатов. В течение 2016–2017 гг. в исследовании приняли участие 532 мужчины в возрасте 45–74 лет, направленные на обследование по поводу рака предстательной железы.
Процедуры: у участников проводили забор крови для выполнения теста Stockholm-3, включающего определение биомаркеров, генетических полиморфизмов и клинических показателей крови; МРТ 1,5 T; систематическую биопсию предстательной железы и прицельную биопсию пораженных участков на основании данных МРТ с использованием системы оценки данных и составления заключения при интерпретации МРТ предстательной железы (Prostate Imaging Reporting and Data System), версия 2 ≥ 3.
Оценка результатов и статистический анализ: в качестве основного показателя использовали количество выявленных раковых заболеваний предстательной железы, для которых определялась градация опухоли (Гр), и количество выполненных биопсий с использованием показателя относительной чувствительности (RS).
Результаты и ограничения: среднее содержание простатического специфического антигена составляло 6,3 нг/мл, а средний возраст участников – 63,9 года. Во время проведения прицельной и систематической биопсии было выявлено 170 и 162 опухоли с Гр≥2, соответственно (RS 1,05; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,96–1,14). Если сравнивать с систематической биопсией у всех мужчин, то, как и предполагалось по результатам теста Stockholm-3, при проведении прицельной и систематической биопсии только у мужчин с риском заболевания раком c Гр≥2 больше 10% биопсия потребовалась лишь в 62% случаев (95% ДИ 58–66) и выявила 58% (95% ДИ 48–70) случаев опухолей с Гр 1, обнаружив при этом повышенную чувствительность при выявлении опухолей с Гр≥2 (RS 1.10; 95% ДИ 1.02–1.17). Проведение у мужчин с повышенным риском рака по результатам теста Stockholm-3 только прицельной биопсии незначительно повлияло на эти результаты. При проведении прицельной и систематической биопсии у мужчин с повышенным риском рака простаты, обнаруженным по результатам теста Stockholm-3, по сравнению с проведением исследования у всех мужчин, показатель выявления опухолей с Гр≥2 несколько снизился (RS 0.92; 95% ДИ 0.88–0.95). К числу ограничений относится отсутствие сведений об истинной распространенности заболевания.
Выводы: полученные результаты подтверждают возможность использования подходов, объединяющих анализ крови Stockholm-3 и прицельную биопсию на основе данных МРТ, для информационного обеспечения принятия решений о проведении биопсии.
Обобщенная информация о пациентах: в исследовании участвовали 532 мужчины, направленные на обследование по поводу рака предстательной железы. У всех осуществлялся забор крови, а также проводилась как традиционная биопсия, так и прицельная с магнитно-резонансной томографией. Исследование показало, что проведение прицельной биопсии только у мужчин с повышенным риском развития рака предстательной железы, установленным по данным теста Stockholm-3, позволяет сократить количество биопсий и снизить гипердиагностику, сохранив при этом частоту выявления высокодифференцированных раковых заболеваний.
Ключевые слова: рак предстательной железы, опухоли предстательной железы, биомаркеры, тест Stockholm-3, биопсия предстательной железы, магнитно-резонансная томография.
1. Введение
Было установлено, что выявление мужчин с повышенным риском наличия клинически значимого рака предстательной железы (кзРПЖ) на основании определения простатического специфического антигена (ПСА) с последующей систематической биопсией ПЖ позволяет снизить смертность от РПЖ [1, 2]. Однако как оценка ПСА, так и традиционно используемая систематическая биопсия (СБ) под контролем трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ) показали низкую чувствительность и специфичность [3, 4]. Это стало причиной большого количества случаев гипердиагностики и избыточной терапии [1, 5], а также неверного указания градации опухолей, о чем говорит большая частота случаев пересмотра степени тяжести заболевания после радикальной простатэктомии [6]. Таким образом, и диагностика, и лечение часто были основаны на информации, не отражающей тяжести заболевания.
С целью повышения эффективности стратификации риска для выявления мужчин с РПЖ были предложены системы оценки вероятности заболевания, основанные на анализах крови, таких как Индекс здоровья простаты (PHI), 4KScore и Stockholm-3 (STHLM-3), а также методики расчета риска, базирующиеся, например, на данных Европейского рандомизированного исследования результатов скрининга рака предстательной железы (ERSPC) [7–11]. Тест STHLM-3 включает определение клинических показателей крови, содержания белка, а также оценку генетических факторов. Было показано, что его применение позволяет снизить гипердиагностику и сократить количество биопсий ПЖ при сохранении чувствительности при выявлении кзРПЖ [10, 12].
Для повышения эффективности выявления поражений ПЖ в качестве альтернативного подхода стали применять магнитно-резонансную томографию (МРТ), показавшую высокую чувствительность при обнаружении клинически значимых заболеваний [3]. Также есть данные, что применение МРТ позволяет снизить число выявленных случаев заболевания с низкой степенью риска и избежать проведения биопсии у мужчин, у которых МРТ не обнаружило признаков РПЖ [13]. Это стало поводом использовать в диагностике МРТ-обследование с последующей прицельной биопсией (ПБ), что привело к показанному в многочисленных исследованиях небольшому повышению эффективности обнаружения значимого рака ПЖ и уменьшению количества обнаружения незначимого рака по сравнению с СБ [14–16].
Мы исследовали возможность улучшения качества диагностики путем применения анализа крови STHLM-3 в сочетании с МРТ-ПБ, что проявлялось бы в уменьшении количества биопсий у мужчин и выявленных опухолей с градацией (Гр) 1 при условии сохранения чувствительности диагностики для выявления мужчин с опухолями ПЖ с Гр ≥2 [17].
2. Пациенты и методы
Структура исследования
Для оценки эффективности применения теста STHLM-3 в сочетании с МРТ-обследованием было проведено проспективное многоцентровое исследование с парным сравнением результатов, зарегистрированное как NCT02788825 (ClinicalTrials.gov). Пациентов отбирали в течение 12 месяцев, начиная с 12.05.2016, в трех центрах – в Стокгольме (Швеция), в Осло и Тёнсберге (Норвегия). В исследование включали мужчин в возрасте 45–75 лет, направленных в один из этих центров для диагностики РПЖ (биопсия ПЖ или предшествующее биопсии МРТ-исследование). Участников исследования подвергали забору крови, МРТ и комбинированной процедуре биопсии. Центры, где проводилось исследование, имели значительный опыт проведения биопсии с наложением данных МРТ и ТРУЗИ (в Осло > 1000 процедур и в Тёнсберге > 1000 процедур), а также небольшой опыт в Стокгольме, где МРТ/ТРУЗИ наложение начали применять лишь за 4 мес. до начала исследования.
Было проведено сравнение эффективности ПБ на основе наложения данных МРТ и ТРУЗИ и/или СБ в сочетании с проведением теста STHLM-3 и самостоятельно.
Рисунок 1. Диагностические подходы для выявления рака предстательной железы, эффективность которых оценивали в данном исследовании. МРТ - магнитно-резонансная томография
Основным оцениваемым результатом было выявление рака ПЖ с использованием систематической или прицельной биопсии (т.е. считали, что у мужчины выявлена опухоль с Гр ≥2, если она обнаруживалась с помощью СБ или ПБ). Стандартный тест STHLM-3 включает определение возраста, содержания свободного и общего ПСА, калликреин-подобной пептидазы 2 (hK2), микросеминопротеина бета (MSMB), макрофаг–ингибирующего цитокина-1 (MIC1), пальцевое ректальное исследование (ПРИ), полигенную оценку риска, анализ однонуклеотидных замен (SNP) гена HOXB13 и определение объема ПЖ (с помощью МРТ в этом исследовании). Резуль-татом теста является оценка относительного риска рака ПЖ с Гр ≥2 [10].
Изначально установлено, что мужчины с неполными данными МРТ-обследования или СБ исключались из исследования. Мужчин с неполными данными теста STHLM-3 (n = 51) также ис-ключали. Это касалось в основном пациентов из Норвегии, и было обусловлено деградацией проб для анализа при длительной транспортировке.
Основным критерием кзРПЖ являлась градация опухоли ≥2; были проведены анализы с использованием альтернативных критериев кзРПЖ, результаты которых представлены в табл. 1. Все участники дали письменное согласие. Региональные комитеты по этике в Стокгольме и Осло разрешили проведение исследования (2016/392-31 и 2016/684).
Процедуры
Магнитно-резонансная томография
МРТ проводили с использованием стандартного протокола (Приложение, табл. 1) в соответствии с Рекомендациями Европейского общества радиологии, за исключением отказа от использования динамического контрастного усиления для упрощения протокола и сокращения времени сбора данных. Использовали магнитное поле с напряженностью 1,5 Т без эндоректальной катушки. Были получены T1- и T2-взвешенные изображения; диффузионно-взвешенные изображения; ДВИ при b 100, 450, и 800 с картами измеряемого коэффициента диффузии (ИКД); и отдельно при b 1500. Участники получали указание воздержаться от половой жизни в течение 3 дней до МРТ. За несколько часов до обследования им вводили микроклизму («Микролакс»), а непосредственно перед обследованием – внутримышечно глюкагон (1 мг) или «Бускопан». Время сбора данных для последовательностей МРТ составило 16 мин. на участника.
Описание результатов МРТ выполняли в соответствии с системой оценки данных и составле-ния заключения при интерпретации МРТ предстательной железы, версия 2 (PI-RADS v2), при этом для последующей ПБ отмечали до трех мест поражения с градацией PI-RADS ≥3 и давали описание выявленных при МРТ поражений [18]. У тридцати пациентов без каких-либо поражений с градацией PI-RADS ≥3 были обнаружены диффузионные изменения на МРТ, поэтому их считали нуждающимися в проведении СБ. В каждом центре все полученные МРТ просматривали один или два опытных урорадиолога. Вариабельность интерпретации данных МРТ оценивали с использованием многомерной регрессии, а для небольшой серии была проведена перекрестная проверка слепым методом.
Таблица 1. Сравнение результатов прицельной биопсии на основании данных МРТ и систематической биопсии предстательной железы с использованием различных критериев значимого рака предстательной железы.
СБ - систематическая биопсия; ДИ - доверительный интервал; Гр - градация; МРТ - магнитно-резонансная томография.
Рак был выявлен у 532 мужчин, направленных на обследование по поводу рака предстательной железы. Относительную чувствительность рассчитывали как количество раковых заболеваний, выявленных с помощью исследуемого подхода (т.е. МРТ / прицельной и систематической биопсии), деленное на количество раковых заболеваний, выявленных с использованием сравниваемого подхода – систематической биопсии.
Анализ крови
Забор крови проводили после включения в исследование перед процедурой биопсии. Использовали пробирки с ЭДТА (2 × 4 мл) и с гепарином лития (1 × 4 мл). Для получения плазмы одну из пробирок с ЭДТА и пробирку с гепарином лития центрифугировали 10 мин. при 2000 g. Все пробирки замораживали при -20°C и передавали в биобанк (KI Biobank) Каролинского Института, после чего проводили анализ в лаборатории Каролинского университета в Стокгольме. Результаты анализа STHLM-3 передавали урологам и патологам после маскировки персональных данных. Тест STHLM-3 доступен для использования в клинических исследованиях в качестве собственного теста, разработанного лабораторией (laboratory-developed test), его стоимость в настоящее время составляет 250-300 евро.
Биопсия предстательной железы
Все участники подверглись комбинированной процедуре биопсии с двумя-тремя ПБ на каждое отмеченное поражение с использованием данных МРТ, после чего тот же уролог проводил 10-12 систематических биопсий ПЖ. Чтобы свести к минимуму ухудшение качества изображения из-за кровотечений после биопсии, ПБ выполняли перед СБ.
Прицельные биопсии проводили с использованием систем Koelis (Koelis Inc., Осло, Норвегия), Artemis (Eigen Inc., Тёрнсберг, Норвегия) и BioJet (D & K Technologies GmbH, Стокгольм, Швеция).
Биоптат фиксировали в формалине в отдельном контейнере, градацию опухоли определяли в соответствии с дополненными рекомендациями Международного общества урологической патологии 2014 г. [19].
Патогистологические исследования проводились урологами и патологами на месте в соответствующем центре (SiV Tønsberg, Unilabs Stockholm, Oslo University Hospital).
Статистические методы
Оценку результатов теста STHLM-3 рассчитывали с использованием модели, основанной на данных диагностического исследования STHLM-3 с участием 59 тыс. мужчин [10]. Изначально определяли, что анализ считается положительным, если STHLM-3 >10% риска наличия опухоли с градацией ≥2.
Относительную чувствительность (RS) рассчитывали как чувствительность при выявлении рака с использованием одного диагностического подхода относительно чувствительности референтного метода. Анализ подгрупп по основному оцениваемому результату проводили на месте в соответствующем центре исследования (Приложение, табл. 2 и 3).
В качестве доверительного интервала (ДИ) использовали двусторонние 95% эмпирические бутстреп-интервалы на основании 1000 бутстреп-выборок. Анализ чувствительности с использованием оценки теста STHLM-3 для подстановки вместо отсутствующих данных биопсии не оказал существенного влияния на полученные результаты (Приложение, табл. 4). Анализ проводился с использованием статистического программного обеспечения R 3.2.5.
Таблица 2. Сведения об участниках исследования STHLM-3 MРТ
IQR - межквартильный размах; МРТ - магнитно-резонансная томография; PI-RADS - система сбора и обработки данных изображений предстательной железы версия 2; ПСА - простатический специфический антиген; SD - стандартное отклонение; STHLM-3 - тест Stockholm-3; ПЖ – предстательная железа.
a Тест Stockholm3 позволяет определить процентную вероятность риска рака с градацией по шкале Глисона ≥7.
Размер выборки
Расчет мощности для этого проспективного исследования был основан на опубликованных ранее данных о распространенности опухолей с Гр ≥2 при проведении СБ [10] у 60–80% мужчин с PI-RADS ≥3 по данным МРТ обследования, а также оценках эффекта, указывающих на увеличение числа случаев выявления промежуточного / высокого риска рака при ПБ по сравнению с СБ (40% по сравнению с 35%) [15]. Все расчеты проводились для мощности 80% и значимости 5% (двусторонние), что дало минимальный размер выборки 500 участников с полными данными. После достижения этого числа включение данных в анализ прекращали. В окончательный набор данных вошли также конечные данные участников, поступивших и после этого момента.
3. Результаты
В общей сложности данные теста STHLM-3, МРТ-обследования и биопсии предстательной железы были получены для 532 участников. Демографические данные участников представлены в табл 2. Средний уровень ПСА составил 6,3 нг/мл (межквартильный интервал [IQR] 4,4 нг/мл), а средний риск по результатам теста STHLM-3 составил 17% (IQR 6–36%). Из всех участников 387 (73%) ранее не подвергались биопсии ПЖ. 204 (38%) мужчины имели риск развития рака ПЖ с Гр ≥2 меньше 10% по оценке теста STHLM-3.
Результаты МРТ
У 19% (103/532) всей выборки и у 11% (35/327; р <0,01) мужчин с положительным результатом теста STHLM-3 (риск >10%) при МРТ обследовании не отмечалось поражения с градацией PI-RADS ≥3 и, следовательно, не проводилась ПБ. Мужчины с положительным результатом теста STHLM-3 имели более значительные первичные поражения (то есть поражения с наивысшим показателем PI-RADS) по сравнению с мужчинами с отрицательным результатом теста STHLM-3 (непараметрическое сравнение среднего объема поражения: 2,5 по сравнению с 0,9 см3, р <0,05).
Сравнение ПБ и СБ
При проведении МРТ с прицельной биопсией у 532 мужчин было выявлено 170 случаев рака с Гр ≥2, а при систематической биопсии – 162 случая (RS 1,05; ДИ 95%, 0,96–1,14). ПБ в сочетании с СБ выявила 194 случая рака с Гр ≥2 (рис. 2 и табл. 1). Показатели выявления альтернативных критериев значимого рака приведены в табл. 1. ПБ выявила 83 случая рака с Гр 1, а СБ – 101 случай (RS 0,82; Ди 95%, 0,69–0,96). По сравнению с проведением только СБ, при использовании подхода с проведением только ПБ число биопсий снизилось на 13% (95% ДИ 10–16).
Один из 35 и трое из 33 мужчин с опухолями с Гр 3 и ≥4 по данным СБ по результатам ПБ имели доброкачественные изменения или рак с Гр 1. Для этих четырех мужчин оценка по шкале PI-RADS составляла 3 (n = 1), 4 (n = 2) и 5 (n = 1).
Из числа мужчин с доброкачественными изменениями или раком с Гр 1 по данным СБ у 10,4% (n = 32/308) ПБ выявила рак с более высокой градацией (Гр 2 [n = 20], Гр 3 [n = 6], Гр ≥4 [ n = 6]).
Сравнение разных подходов к отбору мужчин для биопсии предстательной железы
Подходы, использованные для выявления рака, показаны на рис. 1 и в табл. 3. О проведении СБ только у мужчин с положительным результатом теста STHLM-3 сообщалось ранее [10]. По сравнению с выполнением СБ у всех мужчин, этот подход показал приемлемую чувствительность при выявлении рака с Гр ≥2 (RS 0,94; 95% ДИ 0,90–0,97), снижение выявления опухолей с Гр 1 на 30% (RS 95% ДИ 21–39) и уменьшение количества проведенных биопсий на 38% (RS 95% ДИ 34–43).
Рисунок 2. Число выявленных случаев рака предстательной железы и выполненных биопсий для каждого из диагностических подходов среди 532 мужчин, направленных на клиническое обследование по поводу рака предстательной железы: Гр - градация по классификации ISUP; МРТ - магнитно-резонансная томография; PI-RADS - система оценки данных и составления заключения при интерпретации МРТ предстательной железы
По сравнению с проведением СБ у всех мужчин, при проведении МРТ/ПБ в сочетании с СБ только у мужчин с повышенным риском по результатам теста STHLM-3 количество выявленных случаев рака с Гр ≥2 возросло на 10% (n = 178 по ср. с 162; 95% ДИ 1,03– 1,18), количество случаев рака с Гр 1 составило 58% (95% ДИ 0,48–0,68), а количество биопсий снизилось на 38% (табл. 3). При отборе мужчин для проведения МРТ/ПБ в сочетании с СБ на основании результатов теста STHLM-3 количество выявленных случаев рака с Гр ≥2 было несколько ниже (RS 0,92; 95% ДИ 0,88–0,95) по сравнению с МРТ/ПБ в сочетании с СБ для всех мужчин. В случае применения подхода, включавшего только МРТ/ПБ для мужчин с положительным результатом теста STHLM-3, чувствительность при выявлении рака ПЖ с Гр ≥2 практически не отличалась от таковой при использовании СБ (RS 0,98, 95% ДИ 0,89–1,07), однако количество выявленных опухолей с Гр 1 уменьшилось на 46% (95% ДИ 33–56), а число проведенных биопсий ПЖ сократилось на 42% (95% ДИ 38–47) (табл. 3).
Исключение из анализа 27% мужчин с биопсией ПЖ в анамнезе не оказало существенного влияния на эти результаты. Прогностическая ценность отрицательного результата при проведении ПБ или СБ в случае использования в качестве основного оцениваемого результата любых опухолей с Гр ≥2 составила 92% для теста STHLM-3 (отрицательный: ≤10%), 93% для МРТ обследования (отрицательный: оценка PI-RADS ≤2) и 99%, если оба теста были отрицательны.
4. Обсуждение
Мы провели проспективное клиническое исследование с использованием попарного сравнения для определения эффективности использования биомаркеров и ПБ на основе МРТ для выявления рака ПЖ у мужчин, направленных на обследование в три разных центра в Швеции и Норвегии. С использованием имеющихся в этих центрах систем МРТ/ТРУЗИ наложения мы обнаружили, что подход, предполагавший использование только биомаркеров, а также подход с проведением ПБ и использованием результатов теста STHLM-3 для улучшения стратификации риска или без него, превосходят по своим показателям применяемую в настоящее время практику проведения биопсии без МРТ-обследования. В случае использования подхода, сочетавшего анализ крови STHLM-3 и МРТ/ПБ, выявление рака с Гр 1 и количество необходимых биопсий было сокращено почти вдвое без снижения чувствительности при выявлении опухолей с Гр ≥2 по сравнению с применением СБ.
Прицельная биопсия в диагностировании рака предстательной железы
В результате проведения только ПБ у мужчин из этой группы с выявленными при помощи МРТ повреждениями чувствительность по отношению к кзРПЖ была несколько выше, а количество выявленных опухолей с Гр 1 несколько ниже по сравнению с проведением СБ у всех мужчин, кроме того, примерно каждый пятый смог избежать проведения биопсии.
Недавнее исследование PROMIS, где в качестве референтного подхода использовали сатурационную картирующую биопсию, показало, что чувствительность МРТ при выявлении клинически значимого рака составляет 93% [3]. Несколько других исследований обнаружили, что по сравнению с СБ прицельная биопсия поражений на основе данных МРТ с несколько большей вероятностью выявляет значимый рак ПЖ и с меньшей – незначимый рак ПЖ.
Эффект, связанный с уменьшением количества биопсий и случаев гипердиагностики, был бы значительнее, если бы пациентам, у которых МРТ не обнаружило поражений, не рекомендовали проходить биопсию. Доля таких мужчин зависит от распространенности рака и контингента и колеблется от относительно низких 19% в исследуемой группе до приблизительно 50% при глобальном скрининге [20]. Прогностическое значение отрицательных результатов МРТ зависит и от распространенности заболевания [21]. Если рассматривать экономические аспекты, то было показано, что дополнительные расходы на проведение МРТ компенсируются за счет снижения затрат на лечение благодаря уменьшению количества диагнозов незначимого рака и лучшей оценки агрессивности опухоли. Однако это соотношение зависит еще от распространенности заболевания, что подчеркивает важность отбора пациентов [22]. Тем не менее, экономический эффект от использования МРТ в сочетании с тестом STHLM-3 неизвестен и будет исследован в дальнейшем. Наконец, после начала использования прицельной биопсии ПЖ ожидается постепенное повышение эффективности ее применения благодаря накоплению опыта [23]. Это подтверждается тем фактом, что центр в Стокгольме, сотрудники которого обладали меньшим опытом, в нашем исследовании характеризовался меньшей чувствительностью при выявлении рака с Гр ≥2 по сравнению с норвежскими центрами (Приложение, табл. 2).
STHLM3 тест в диагностировании рака предстательной железы
В подтверждение предыдущих исследований [10, 13] мы показали, что диагностический подход, основанный на использовании биомаркеров, и предполагавший проведение СБ только у мужчин с повышенной оценкой риска по результатам теста STHLM-3, позволяет снизить общее количество проведенных биопсий, уменьшить количество выявленных опухолей с Гр 1 и обеспечивает эффективное выявление рака с Гр ≥2. Хорошо известно о недостаточной прогностической эффективности ПСА для выявления рака ПЖ, поэтому для обоснования принятия решений о необходимости проведения биопсии ПЖ было предложено несколько других методов прогноза риска заболевания, в числе которых традиционные калькуляторы риска, например, ERSPC, и подходы, основанные на анализе крови – PHI и 4KScore [7–11]. Тот факт, что в этом многоцентровом клиническом исследовании у 31% участников, не имевших биопсии в анамнезе, риск заболевания раком с Гр ≥2 был менее 10%, что предсказывали также результаты теста STHLM-3, свидетельствует о необходимости повышения эффективности отбора мужчин для клинического обследования по поводу рака предстательной железы.
Оценка эффективности комбинированного использования биомаркеров и МРТ для выявления рака предстательной железы
Предыдущие публикации показывают, что основанный на определении уровня калликреина тест PHI, используемый самостоятельно или в сочетании с оценкой объема предстательной железы (плотность PHI), может дополнить результаты МРТ при проведении диагностики рака предстательной железы [24–26]. Кроме того, М. Фенстермакер и его коллеги [27] показали существование связи между уровнем PCA3 в моче, результатами МРТ и выявлением рака с использованием ПБ. Мы провели оценку комбинированного подхода, при котором МРТ с последующей ПБ подозрительных поражений в сочетании с СБ или без нее подвергаются только мужчины с повышенным риском рака предстательной железы по результатам теста STHLM-3. По нашим данным, такой комбинированный подход без проведения СБ способен значительно уменьшить гипердиагностику, снизив на 46% количество выявленных случаев рака с Гр 1 и сократив число биопсий на 42%, но не оказывая влияния на чувствительность при выявлении значимого рака, по сравнению с СБ, используемой в клинической практике. Альтернативный подход, предполагавший проведение СБ и ПБ у мужчин с повышенным риском рака по результатам теста STHLM-3, позволил выявить несколько больше случаев рака с Гр ≥2 за счет чуть большего числа выявленных опухолей с Гр 1 и количества проведенных биопсий. Использование теста STHLM-3 в сочетании с ПБ вместе с СБ или только с ПБ по своим результатам превосходит самостоятельное применение как теста STHLM-3, так и ПБ.
Это исследование имеет ограничения. В настоящее время проводится проверка теста STHLM-3 за пределами Скандинавии. Хотя ранее было показано, что ПБ уменьшает количество ошибок при классификации заболевания [14], в отсутствие образцов ткани после простатэктомии истинная распространенность заболевания неизвестна. Это практическое исследование, выполненное в клинических условиях, охватывает данные, полученные из нескольких клинических подразделений (урологии / радиологии / патологии / биобанка / лаборатории) в сложной логистической цепочке. Хотя качество данных постоянно контролировалось, некоторые конечные данные отсутствуют. В случае результатов оценки биомаркеров несколько образцов оказались недостаточно качественными для анализа из-за длительной транспортировки из Норвегии в Швецию. Мужчины подвергались биопсии в каждом центре в соответствии с местной клинической практикой, т.е. в Стокгольме и Тёнсберге СБ проводили у всех мужчин, тогда как в Осло мужчины, у которых МРТ не обнаружило поражений, не подвергались биопсии. Поэтому в таблицах приложения приведены показатели для каждого центра в отдельности. Кроме того, мы провели анализ чувствительности, подставляя вместо недостающих данных биопсии результаты теста STHLM-3, как описано в подразделе Статистические методы. Это оказало весьма незначительное влияние на оценку чувствительности, что свидетельствует об определенной надежности полученных результатов.
5. Выводы
Для прохождения обследования по поводу рака предстательной железы направляют большое количество мужчин с низким риском рака с Гр ≥2. Современная модель прогнозирования риска заболевания может заметно уменьшить число мужчин из этой группы, чтобы отказаться от проведения биопсии и сократить количество случаев диагностирования незначимого рака предстательной железы по сравнению с проведением СБ у всех мужчин. У мужчин, направленных на обследование по поводу рака предстательной железы, стратификация риска с помощью теста STHLM-3 в сочетании с МРТ и ПБ самостоятельно или с применением СБ может примерно вдвое уменьшить количество диагностированных опухолей с Гр 1 и биопсий предстательной железы без снижения чувствительности при выявлении рака с Гр ≥2.
Приложения к клиническому исследованию STHLM-3-МРТ
Приложение.Таблица 1
Приложение.Таблица 2
Приложение.Таблица 3
Приложение.Таблица 4
Список литературы
Домашняя страница журнала: www.europeanurology.com
Henrik Grönberg, Martin Eklund, Wolfgang Picker, Markus Aly, Fredrik Jäderling, Jan Adolfsson, Martin Landquist, Erik Skaaheim Haug, Peter Ström, Stefan Carlsson, Tobias Nordström
Аннотация.
Предпосылки: для уменьшения количества случаев гипердиагностики и применяющихся диагностических процедур необходима более специфическая диагностика рака предстательной железы.
Цель: оценить эффективность использования диагностической панели биомаркеров крови в сочетании с прицельной биопсией на основе данных магнитно-резонансной томографии (МРТ) для выявления рака предстательной железы.
Дизайн, условия проведения и участники исследования: мы использовали проспективное многоцентровое исследование с парным сравнением результатов. В течение 2016–2017 гг. в исследовании приняли участие 532 мужчины в возрасте 45–74 лет, направленные на обследование по поводу рака предстательной железы.
Процедуры: у участников проводили забор крови для выполнения теста Stockholm-3, включающего определение биомаркеров, генетических полиморфизмов и клинических показателей крови; МРТ 1,5 T; систематическую биопсию предстательной железы и прицельную биопсию пораженных участков на основании данных МРТ с использованием системы оценки данных и составления заключения при интерпретации МРТ предстательной железы (Prostate Imaging Reporting and Data System), версия 2 ≥ 3.
Оценка результатов и статистический анализ: в качестве основного показателя использовали количество выявленных раковых заболеваний предстательной железы, для которых определялась градация опухоли (Гр), и количество выполненных биопсий с использованием показателя относительной чувствительности (RS).
Результаты и ограничения: среднее содержание простатического специфического антигена составляло 6,3 нг/мл, а средний возраст участников – 63,9 года. Во время проведения прицельной и систематической биопсии было выявлено 170 и 162 опухоли с Гр≥2, соответственно (RS 1,05; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,96–1,14). Если сравнивать с систематической биопсией у всех мужчин, то, как и предполагалось по результатам теста Stockholm-3, при проведении прицельной и систематической биопсии только у мужчин с риском заболевания раком c Гр≥2 больше 10% биопсия потребовалась лишь в 62% случаев (95% ДИ 58–66) и выявила 58% (95% ДИ 48–70) случаев опухолей с Гр 1, обнаружив при этом повышенную чувствительность при выявлении опухолей с Гр≥2 (RS 1.10; 95% ДИ 1.02–1.17). Проведение у мужчин с повышенным риском рака по результатам теста Stockholm-3 только прицельной биопсии незначительно повлияло на эти результаты. При проведении прицельной и систематической биопсии у мужчин с повышенным риском рака простаты, обнаруженным по результатам теста Stockholm-3, по сравнению с проведением исследования у всех мужчин, показатель выявления опухолей с Гр≥2 несколько снизился (RS 0.92; 95% ДИ 0.88–0.95). К числу ограничений относится отсутствие сведений об истинной распространенности заболевания.
Выводы: полученные результаты подтверждают возможность использования подходов, объединяющих анализ крови Stockholm-3 и прицельную биопсию на основе данных МРТ, для информационного обеспечения принятия решений о проведении биопсии.
Обобщенная информация о пациентах: в исследовании участвовали 532 мужчины, направленные на обследование по поводу рака предстательной железы. У всех осуществлялся забор крови, а также проводилась как традиционная биопсия, так и прицельная с магнитно-резонансной томографией. Исследование показало, что проведение прицельной биопсии только у мужчин с повышенным риском развития рака предстательной железы, установленным по данным теста Stockholm-3, позволяет сократить количество биопсий и снизить гипердиагностику, сохранив при этом частоту выявления высокодифференцированных раковых заболеваний.
Ключевые слова: рак предстательной железы, опухоли предстательной железы, биомаркеры, тест Stockholm-3, биопсия предстательной железы, магнитно-резонансная томография.
1. Введение
Было установлено, что выявление мужчин с повышенным риском наличия клинически значимого рака предстательной железы (кзРПЖ) на основании определения простатического специфического антигена (ПСА) с последующей систематической биопсией ПЖ позволяет снизить смертность от РПЖ [1, 2]. Однако как оценка ПСА, так и традиционно используемая систематическая биопсия (СБ) под контролем трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ) показали низкую чувствительность и специфичность [3, 4]. Это стало причиной большого количества случаев гипердиагностики и избыточной терапии [1, 5], а также неверного указания градации опухолей, о чем говорит большая частота случаев пересмотра степени тяжести заболевания после радикальной простатэктомии [6]. Таким образом, и диагностика, и лечение часто были основаны на информации, не отражающей тяжести заболевания.
С целью повышения эффективности стратификации риска для выявления мужчин с РПЖ были предложены системы оценки вероятности заболевания, основанные на анализах крови, таких как Индекс здоровья простаты (PHI), 4KScore и Stockholm-3 (STHLM-3), а также методики расчета риска, базирующиеся, например, на данных Европейского рандомизированного исследования результатов скрининга рака предстательной железы (ERSPC) [7–11]. Тест STHLM-3 включает определение клинических показателей крови, содержания белка, а также оценку генетических факторов. Было показано, что его применение позволяет снизить гипердиагностику и сократить количество биопсий ПЖ при сохранении чувствительности при выявлении кзРПЖ [10, 12].
Для повышения эффективности выявления поражений ПЖ в качестве альтернативного подхода стали применять магнитно-резонансную томографию (МРТ), показавшую высокую чувствительность при обнаружении клинически значимых заболеваний [3]. Также есть данные, что применение МРТ позволяет снизить число выявленных случаев заболевания с низкой степенью риска и избежать проведения биопсии у мужчин, у которых МРТ не обнаружило признаков РПЖ [13]. Это стало поводом использовать в диагностике МРТ-обследование с последующей прицельной биопсией (ПБ), что привело к показанному в многочисленных исследованиях небольшому повышению эффективности обнаружения значимого рака ПЖ и уменьшению количества обнаружения незначимого рака по сравнению с СБ [14–16].
Мы исследовали возможность улучшения качества диагностики путем применения анализа крови STHLM-3 в сочетании с МРТ-ПБ, что проявлялось бы в уменьшении количества биопсий у мужчин и выявленных опухолей с градацией (Гр) 1 при условии сохранения чувствительности диагностики для выявления мужчин с опухолями ПЖ с Гр ≥2 [17].
2. Пациенты и методы
Структура исследования
Для оценки эффективности применения теста STHLM-3 в сочетании с МРТ-обследованием было проведено проспективное многоцентровое исследование с парным сравнением результатов, зарегистрированное как NCT02788825 (ClinicalTrials.gov). Пациентов отбирали в течение 12 месяцев, начиная с 12.05.2016, в трех центрах – в Стокгольме (Швеция), в Осло и Тёнсберге (Норвегия). В исследование включали мужчин в возрасте 45–75 лет, направленных в один из этих центров для диагностики РПЖ (биопсия ПЖ или предшествующее биопсии МРТ-исследование). Участников исследования подвергали забору крови, МРТ и комбинированной процедуре биопсии. Центры, где проводилось исследование, имели значительный опыт проведения биопсии с наложением данных МРТ и ТРУЗИ (в Осло > 1000 процедур и в Тёнсберге > 1000 процедур), а также небольшой опыт в Стокгольме, где МРТ/ТРУЗИ наложение начали применять лишь за 4 мес. до начала исследования.
Было проведено сравнение эффективности ПБ на основе наложения данных МРТ и ТРУЗИ и/или СБ в сочетании с проведением теста STHLM-3 и самостоятельно.
Рисунок 1. Диагностические подходы для выявления рака предстательной железы, эффективность которых оценивали в данном исследовании. МРТ - магнитно-резонансная томография
Основным оцениваемым результатом было выявление рака ПЖ с использованием систематической или прицельной биопсии (т.е. считали, что у мужчины выявлена опухоль с Гр ≥2, если она обнаруживалась с помощью СБ или ПБ). Стандартный тест STHLM-3 включает определение возраста, содержания свободного и общего ПСА, калликреин-подобной пептидазы 2 (hK2), микросеминопротеина бета (MSMB), макрофаг–ингибирующего цитокина-1 (MIC1), пальцевое ректальное исследование (ПРИ), полигенную оценку риска, анализ однонуклеотидных замен (SNP) гена HOXB13 и определение объема ПЖ (с помощью МРТ в этом исследовании). Резуль-татом теста является оценка относительного риска рака ПЖ с Гр ≥2 [10].
Изначально установлено, что мужчины с неполными данными МРТ-обследования или СБ исключались из исследования. Мужчин с неполными данными теста STHLM-3 (n = 51) также ис-ключали. Это касалось в основном пациентов из Норвегии, и было обусловлено деградацией проб для анализа при длительной транспортировке.
Основным критерием кзРПЖ являлась градация опухоли ≥2; были проведены анализы с использованием альтернативных критериев кзРПЖ, результаты которых представлены в табл. 1. Все участники дали письменное согласие. Региональные комитеты по этике в Стокгольме и Осло разрешили проведение исследования (2016/392-31 и 2016/684).
Процедуры
Магнитно-резонансная томография
МРТ проводили с использованием стандартного протокола (Приложение, табл. 1) в соответствии с Рекомендациями Европейского общества радиологии, за исключением отказа от использования динамического контрастного усиления для упрощения протокола и сокращения времени сбора данных. Использовали магнитное поле с напряженностью 1,5 Т без эндоректальной катушки. Были получены T1- и T2-взвешенные изображения; диффузионно-взвешенные изображения; ДВИ при b 100, 450, и 800 с картами измеряемого коэффициента диффузии (ИКД); и отдельно при b 1500. Участники получали указание воздержаться от половой жизни в течение 3 дней до МРТ. За несколько часов до обследования им вводили микроклизму («Микролакс»), а непосредственно перед обследованием – внутримышечно глюкагон (1 мг) или «Бускопан». Время сбора данных для последовательностей МРТ составило 16 мин. на участника.
Описание результатов МРТ выполняли в соответствии с системой оценки данных и составле-ния заключения при интерпретации МРТ предстательной железы, версия 2 (PI-RADS v2), при этом для последующей ПБ отмечали до трех мест поражения с градацией PI-RADS ≥3 и давали описание выявленных при МРТ поражений [18]. У тридцати пациентов без каких-либо поражений с градацией PI-RADS ≥3 были обнаружены диффузионные изменения на МРТ, поэтому их считали нуждающимися в проведении СБ. В каждом центре все полученные МРТ просматривали один или два опытных урорадиолога. Вариабельность интерпретации данных МРТ оценивали с использованием многомерной регрессии, а для небольшой серии была проведена перекрестная проверка слепым методом.
Таблица 1. Сравнение результатов прицельной биопсии на основании данных МРТ и систематической биопсии предстательной железы с использованием различных критериев значимого рака предстательной железы.
| Рак, выявленный у 532 мужчин по результатам биопсии | |||||
| Градация |
Систематическая биопсия n |
МРТ/прицельная и системат.биопсия | МРТ/прицельная биопсия | ||
| n | RS по сравнению с СБ (ДИ 95%) | n | RS по сравнению с СБ (ДИ 95%) | ||
|
Гр 1 (шкала Глисона 6) (0.69–0.98) |
101 | 97 | 0,96 (0,86–1,07) | 83 | 0,82 |
|
Гр ≥2 (шкала Глисона ≥7) (0.96–1.15) |
162 | 194 | 1,20 (1,13–1,28) | 170 | 1,05 |
|
Гр ≥2 или рак ≥4 mm (0.96–1.14) |
218 | 246 | 1,13 (1,05–1,21) | 228 | 1,05 |
|
Гр ≥3 или рак ≥6 mm (0.95–1.18) |
187 | 205 | 1,10 (1,00–1,21) | 198 | 1,06 |
СБ - систематическая биопсия; ДИ - доверительный интервал; Гр - градация; МРТ - магнитно-резонансная томография.
Рак был выявлен у 532 мужчин, направленных на обследование по поводу рака предстательной железы. Относительную чувствительность рассчитывали как количество раковых заболеваний, выявленных с помощью исследуемого подхода (т.е. МРТ / прицельной и систематической биопсии), деленное на количество раковых заболеваний, выявленных с использованием сравниваемого подхода – систематической биопсии.
Анализ крови
Забор крови проводили после включения в исследование перед процедурой биопсии. Использовали пробирки с ЭДТА (2 × 4 мл) и с гепарином лития (1 × 4 мл). Для получения плазмы одну из пробирок с ЭДТА и пробирку с гепарином лития центрифугировали 10 мин. при 2000 g. Все пробирки замораживали при -20°C и передавали в биобанк (KI Biobank) Каролинского Института, после чего проводили анализ в лаборатории Каролинского университета в Стокгольме. Результаты анализа STHLM-3 передавали урологам и патологам после маскировки персональных данных. Тест STHLM-3 доступен для использования в клинических исследованиях в качестве собственного теста, разработанного лабораторией (laboratory-developed test), его стоимость в настоящее время составляет 250-300 евро.
Биопсия предстательной железы
Все участники подверглись комбинированной процедуре биопсии с двумя-тремя ПБ на каждое отмеченное поражение с использованием данных МРТ, после чего тот же уролог проводил 10-12 систематических биопсий ПЖ. Чтобы свести к минимуму ухудшение качества изображения из-за кровотечений после биопсии, ПБ выполняли перед СБ.
Прицельные биопсии проводили с использованием систем Koelis (Koelis Inc., Осло, Норвегия), Artemis (Eigen Inc., Тёрнсберг, Норвегия) и BioJet (D & K Technologies GmbH, Стокгольм, Швеция).
Биоптат фиксировали в формалине в отдельном контейнере, градацию опухоли определяли в соответствии с дополненными рекомендациями Международного общества урологической патологии 2014 г. [19].
Патогистологические исследования проводились урологами и патологами на месте в соответствующем центре (SiV Tønsberg, Unilabs Stockholm, Oslo University Hospital).
Статистические методы
Оценку результатов теста STHLM-3 рассчитывали с использованием модели, основанной на данных диагностического исследования STHLM-3 с участием 59 тыс. мужчин [10]. Изначально определяли, что анализ считается положительным, если STHLM-3 >10% риска наличия опухоли с градацией ≥2.
Относительную чувствительность (RS) рассчитывали как чувствительность при выявлении рака с использованием одного диагностического подхода относительно чувствительности референтного метода. Анализ подгрупп по основному оцениваемому результату проводили на месте в соответствующем центре исследования (Приложение, табл. 2 и 3).
В качестве доверительного интервала (ДИ) использовали двусторонние 95% эмпирические бутстреп-интервалы на основании 1000 бутстреп-выборок. Анализ чувствительности с использованием оценки теста STHLM-3 для подстановки вместо отсутствующих данных биопсии не оказал существенного влияния на полученные результаты (Приложение, табл. 4). Анализ проводился с использованием статистического программного обеспечения R 3.2.5.
Таблица 2. Сведения об участниках исследования STHLM-3 MРТ
| Стокгольм | Осло | Тёнсберг | |
| Участники, n | 160 | 236 | 136 |
| Возраст (лет), среднее значение (SD) | 63 (6,2) | 65 (7,8) | 64 (6,8) |
| ПСА (нг/мл), среднее значение (IQR) | 6,2 (4,8–8,2) | 6,0 (4,0–9,0) | 7,1 (4,7–11) |
| Stockholm-3a (%), среднее значение (IQR) | 8,0 (4–20) | 22 (9–48) | 20 (7–49) |
| Объем ПЖ (cc), среднее значение (IQR) | 51 (38–70) | 42 (32–54) | 44 (33–55) |
| Биопсия ПЖ в прошлом (%) | 49 | 23 | 8,1 |
| PI-RADS, n (%) | |||
| ≤2 | 65 (40) | 2 (1) | 36 (26) |
| 3 | 65 (41) | 98 (41) | 32 (24) |
| 4 | 18 (11) | 66 (28) | 37 (27) |
| 5 | 12 (8) | 70 (30) | 31 (23) |
| Число поражений на МРТ, среднее значение (SD) | 0,8 (0,7) | 1,7 (0,8) | 0,9 (0,7) |
| Градация, n (%) | |||
| 1 (шкала Глисона 6) | 18 (11) | 55 (23) | 24 (18) |
| 2 (шкала Глисона 3 + 4) | 20 (12) | 62 (27) | 20 (15) |
| 3 (шкала Глисона 4 + 3) | 9 (6) | 25 (11) | 11 (8) |
| ≥4 (шкала Глисона ≥ 4 + 4) | 4 (3) | 20 (9) | 22 (16) |
IQR - межквартильный размах; МРТ - магнитно-резонансная томография; PI-RADS - система сбора и обработки данных изображений предстательной железы версия 2; ПСА - простатический специфический антиген; SD - стандартное отклонение; STHLM-3 - тест Stockholm-3; ПЖ – предстательная железа.
a Тест Stockholm3 позволяет определить процентную вероятность риска рака с градацией по шкале Глисона ≥7.
Размер выборки
Расчет мощности для этого проспективного исследования был основан на опубликованных ранее данных о распространенности опухолей с Гр ≥2 при проведении СБ [10] у 60–80% мужчин с PI-RADS ≥3 по данным МРТ обследования, а также оценках эффекта, указывающих на увеличение числа случаев выявления промежуточного / высокого риска рака при ПБ по сравнению с СБ (40% по сравнению с 35%) [15]. Все расчеты проводились для мощности 80% и значимости 5% (двусторонние), что дало минимальный размер выборки 500 участников с полными данными. После достижения этого числа включение данных в анализ прекращали. В окончательный набор данных вошли также конечные данные участников, поступивших и после этого момента.
3. Результаты
В общей сложности данные теста STHLM-3, МРТ-обследования и биопсии предстательной железы были получены для 532 участников. Демографические данные участников представлены в табл 2. Средний уровень ПСА составил 6,3 нг/мл (межквартильный интервал [IQR] 4,4 нг/мл), а средний риск по результатам теста STHLM-3 составил 17% (IQR 6–36%). Из всех участников 387 (73%) ранее не подвергались биопсии ПЖ. 204 (38%) мужчины имели риск развития рака ПЖ с Гр ≥2 меньше 10% по оценке теста STHLM-3.
Результаты МРТ
У 19% (103/532) всей выборки и у 11% (35/327; р <0,01) мужчин с положительным результатом теста STHLM-3 (риск >10%) при МРТ обследовании не отмечалось поражения с градацией PI-RADS ≥3 и, следовательно, не проводилась ПБ. Мужчины с положительным результатом теста STHLM-3 имели более значительные первичные поражения (то есть поражения с наивысшим показателем PI-RADS) по сравнению с мужчинами с отрицательным результатом теста STHLM-3 (непараметрическое сравнение среднего объема поражения: 2,5 по сравнению с 0,9 см3, р <0,05).
Сравнение ПБ и СБ
При проведении МРТ с прицельной биопсией у 532 мужчин было выявлено 170 случаев рака с Гр ≥2, а при систематической биопсии – 162 случая (RS 1,05; ДИ 95%, 0,96–1,14). ПБ в сочетании с СБ выявила 194 случая рака с Гр ≥2 (рис. 2 и табл. 1). Показатели выявления альтернативных критериев значимого рака приведены в табл. 1. ПБ выявила 83 случая рака с Гр 1, а СБ – 101 случай (RS 0,82; Ди 95%, 0,69–0,96). По сравнению с проведением только СБ, при использовании подхода с проведением только ПБ число биопсий снизилось на 13% (95% ДИ 10–16).
Один из 35 и трое из 33 мужчин с опухолями с Гр 3 и ≥4 по данным СБ по результатам ПБ имели доброкачественные изменения или рак с Гр 1. Для этих четырех мужчин оценка по шкале PI-RADS составляла 3 (n = 1), 4 (n = 2) и 5 (n = 1).
Из числа мужчин с доброкачественными изменениями или раком с Гр 1 по данным СБ у 10,4% (n = 32/308) ПБ выявила рак с более высокой градацией (Гр 2 [n = 20], Гр 3 [n = 6], Гр ≥4 [ n = 6]).
Сравнение разных подходов к отбору мужчин для биопсии предстательной железы
Подходы, использованные для выявления рака, показаны на рис. 1 и в табл. 3. О проведении СБ только у мужчин с положительным результатом теста STHLM-3 сообщалось ранее [10]. По сравнению с выполнением СБ у всех мужчин, этот подход показал приемлемую чувствительность при выявлении рака с Гр ≥2 (RS 0,94; 95% ДИ 0,90–0,97), снижение выявления опухолей с Гр 1 на 30% (RS 95% ДИ 21–39) и уменьшение количества проведенных биопсий на 38% (RS 95% ДИ 34–43).
Рисунок 2. Число выявленных случаев рака предстательной железы и выполненных биопсий для каждого из диагностических подходов среди 532 мужчин, направленных на клиническое обследование по поводу рака предстательной железы: Гр - градация по классификации ISUP; МРТ - магнитно-резонансная томография; PI-RADS - система оценки данных и составления заключения при интерпретации МРТ предстательной железы
По сравнению с проведением СБ у всех мужчин, при проведении МРТ/ПБ в сочетании с СБ только у мужчин с повышенным риском по результатам теста STHLM-3 количество выявленных случаев рака с Гр ≥2 возросло на 10% (n = 178 по ср. с 162; 95% ДИ 1,03– 1,18), количество случаев рака с Гр 1 составило 58% (95% ДИ 0,48–0,68), а количество биопсий снизилось на 38% (табл. 3). При отборе мужчин для проведения МРТ/ПБ в сочетании с СБ на основании результатов теста STHLM-3 количество выявленных случаев рака с Гр ≥2 было несколько ниже (RS 0,92; 95% ДИ 0,88–0,95) по сравнению с МРТ/ПБ в сочетании с СБ для всех мужчин. В случае применения подхода, включавшего только МРТ/ПБ для мужчин с положительным результатом теста STHLM-3, чувствительность при выявлении рака ПЖ с Гр ≥2 практически не отличалась от таковой при использовании СБ (RS 0,98, 95% ДИ 0,89–1,07), однако количество выявленных опухолей с Гр 1 уменьшилось на 46% (95% ДИ 33–56), а число проведенных биопсий ПЖ сократилось на 42% (95% ДИ 38–47) (табл. 3).
Исключение из анализа 27% мужчин с биопсией ПЖ в анамнезе не оказало существенного влияния на эти результаты. Прогностическая ценность отрицательного результата при проведении ПБ или СБ в случае использования в качестве основного оцениваемого результата любых опухолей с Гр ≥2 составила 92% для теста STHLM-3 (отрицательный: ≤10%), 93% для МРТ обследования (отрицательный: оценка PI-RADS ≤2) и 99%, если оба теста были отрицательны.
4. Обсуждение
Мы провели проспективное клиническое исследование с использованием попарного сравнения для определения эффективности использования биомаркеров и ПБ на основе МРТ для выявления рака ПЖ у мужчин, направленных на обследование в три разных центра в Швеции и Норвегии. С использованием имеющихся в этих центрах систем МРТ/ТРУЗИ наложения мы обнаружили, что подход, предполагавший использование только биомаркеров, а также подход с проведением ПБ и использованием результатов теста STHLM-3 для улучшения стратификации риска или без него, превосходят по своим показателям применяемую в настоящее время практику проведения биопсии без МРТ-обследования. В случае использования подхода, сочетавшего анализ крови STHLM-3 и МРТ/ПБ, выявление рака с Гр 1 и количество необходимых биопсий было сокращено почти вдвое без снижения чувствительности при выявлении опухолей с Гр ≥2 по сравнению с применением СБ.
Прицельная биопсия в диагностировании рака предстательной железы
В результате проведения только ПБ у мужчин из этой группы с выявленными при помощи МРТ повреждениями чувствительность по отношению к кзРПЖ была несколько выше, а количество выявленных опухолей с Гр 1 несколько ниже по сравнению с проведением СБ у всех мужчин, кроме того, примерно каждый пятый смог избежать проведения биопсии.
Недавнее исследование PROMIS, где в качестве референтного подхода использовали сатурационную картирующую биопсию, показало, что чувствительность МРТ при выявлении клинически значимого рака составляет 93% [3]. Несколько других исследований обнаружили, что по сравнению с СБ прицельная биопсия поражений на основе данных МРТ с несколько большей вероятностью выявляет значимый рак ПЖ и с меньшей – незначимый рак ПЖ.
Эффект, связанный с уменьшением количества биопсий и случаев гипердиагностики, был бы значительнее, если бы пациентам, у которых МРТ не обнаружило поражений, не рекомендовали проходить биопсию. Доля таких мужчин зависит от распространенности рака и контингента и колеблется от относительно низких 19% в исследуемой группе до приблизительно 50% при глобальном скрининге [20]. Прогностическое значение отрицательных результатов МРТ зависит и от распространенности заболевания [21]. Если рассматривать экономические аспекты, то было показано, что дополнительные расходы на проведение МРТ компенсируются за счет снижения затрат на лечение благодаря уменьшению количества диагнозов незначимого рака и лучшей оценки агрессивности опухоли. Однако это соотношение зависит еще от распространенности заболевания, что подчеркивает важность отбора пациентов [22]. Тем не менее, экономический эффект от использования МРТ в сочетании с тестом STHLM-3 неизвестен и будет исследован в дальнейшем. Наконец, после начала использования прицельной биопсии ПЖ ожидается постепенное повышение эффективности ее применения благодаря накоплению опыта [23]. Это подтверждается тем фактом, что центр в Стокгольме, сотрудники которого обладали меньшим опытом, в нашем исследовании характеризовался меньшей чувствительностью при выявлении рака с Гр ≥2 по сравнению с норвежскими центрами (Приложение, табл. 2).
STHLM3 тест в диагностировании рака предстательной железы
В подтверждение предыдущих исследований [10, 13] мы показали, что диагностический подход, основанный на использовании биомаркеров, и предполагавший проведение СБ только у мужчин с повышенной оценкой риска по результатам теста STHLM-3, позволяет снизить общее количество проведенных биопсий, уменьшить количество выявленных опухолей с Гр 1 и обеспечивает эффективное выявление рака с Гр ≥2. Хорошо известно о недостаточной прогностической эффективности ПСА для выявления рака ПЖ, поэтому для обоснования принятия решений о необходимости проведения биопсии ПЖ было предложено несколько других методов прогноза риска заболевания, в числе которых традиционные калькуляторы риска, например, ERSPC, и подходы, основанные на анализе крови – PHI и 4KScore [7–11]. Тот факт, что в этом многоцентровом клиническом исследовании у 31% участников, не имевших биопсии в анамнезе, риск заболевания раком с Гр ≥2 был менее 10%, что предсказывали также результаты теста STHLM-3, свидетельствует о необходимости повышения эффективности отбора мужчин для клинического обследования по поводу рака предстательной железы.
Оценка эффективности комбинированного использования биомаркеров и МРТ для выявления рака предстательной железы
Предыдущие публикации показывают, что основанный на определении уровня калликреина тест PHI, используемый самостоятельно или в сочетании с оценкой объема предстательной железы (плотность PHI), может дополнить результаты МРТ при проведении диагностики рака предстательной железы [24–26]. Кроме того, М. Фенстермакер и его коллеги [27] показали существование связи между уровнем PCA3 в моче, результатами МРТ и выявлением рака с использованием ПБ. Мы провели оценку комбинированного подхода, при котором МРТ с последующей ПБ подозрительных поражений в сочетании с СБ или без нее подвергаются только мужчины с повышенным риском рака предстательной железы по результатам теста STHLM-3. По нашим данным, такой комбинированный подход без проведения СБ способен значительно уменьшить гипердиагностику, снизив на 46% количество выявленных случаев рака с Гр 1 и сократив число биопсий на 42%, но не оказывая влияния на чувствительность при выявлении значимого рака, по сравнению с СБ, используемой в клинической практике. Альтернативный подход, предполагавший проведение СБ и ПБ у мужчин с повышенным риском рака по результатам теста STHLM-3, позволил выявить несколько больше случаев рака с Гр ≥2 за счет чуть большего числа выявленных опухолей с Гр 1 и количества проведенных биопсий. Использование теста STHLM-3 в сочетании с ПБ вместе с СБ или только с ПБ по своим результатам превосходит самостоятельное применение как теста STHLM-3, так и ПБ.
Это исследование имеет ограничения. В настоящее время проводится проверка теста STHLM-3 за пределами Скандинавии. Хотя ранее было показано, что ПБ уменьшает количество ошибок при классификации заболевания [14], в отсутствие образцов ткани после простатэктомии истинная распространенность заболевания неизвестна. Это практическое исследование, выполненное в клинических условиях, охватывает данные, полученные из нескольких клинических подразделений (урологии / радиологии / патологии / биобанка / лаборатории) в сложной логистической цепочке. Хотя качество данных постоянно контролировалось, некоторые конечные данные отсутствуют. В случае результатов оценки биомаркеров несколько образцов оказались недостаточно качественными для анализа из-за длительной транспортировки из Норвегии в Швецию. Мужчины подвергались биопсии в каждом центре в соответствии с местной клинической практикой, т.е. в Стокгольме и Тёнсберге СБ проводили у всех мужчин, тогда как в Осло мужчины, у которых МРТ не обнаружило поражений, не подвергались биопсии. Поэтому в таблицах приложения приведены показатели для каждого центра в отдельности. Кроме того, мы провели анализ чувствительности, подставляя вместо недостающих данных биопсии результаты теста STHLM-3, как описано в подразделе Статистические методы. Это оказало весьма незначительное влияние на оценку чувствительности, что свидетельствует об определенной надежности полученных результатов.
5. Выводы
Для прохождения обследования по поводу рака предстательной железы направляют большое количество мужчин с низким риском рака с Гр ≥2. Современная модель прогнозирования риска заболевания может заметно уменьшить число мужчин из этой группы, чтобы отказаться от проведения биопсии и сократить количество случаев диагностирования незначимого рака предстательной железы по сравнению с проведением СБ у всех мужчин. У мужчин, направленных на обследование по поводу рака предстательной железы, стратификация риска с помощью теста STHLM-3 в сочетании с МРТ и ПБ самостоятельно или с применением СБ может примерно вдвое уменьшить количество диагностированных опухолей с Гр 1 и биопсий предстательной железы без снижения чувствительности при выявлении рака с Гр ≥2.
Приложения к клиническому исследованию STHLM-3-МРТ
Приложение.Таблица 1
Приложение.Таблица 2
Приложение.Таблица 3
Приложение.Таблица 4
Список литературы
- Schröder F.H., Hugosson J., Roobol M.J., et al. Screening and prostate cancer mortality: results of the European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) at 13 years of follow-up. Lancet 2014;384:2027–35.
- Stattin P., Carlsson S., Holmström B., et al. Prostate cancer mortality in areas with high and low prostate cancer incidence. J Natl Cancer Inst 2014;106:dju007-7.
- Ahmed H.U., El-Shater Bosaily A., Brown L.C., et al. Diagnostic accuracy of multi-parametric MRI and TRUS biopsy in prostate cancer (PROMIS): a paired validating confirmatory study. Lancet 2017;389:815–22.
- Thompson I.M., Pauler D.K., Goodman P.J., et al. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level. N Engl J Med 2004;350:2239–46.
- Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2015. CA Cancer J Clin 2015;65:5–29.
- Epstein J.I., Feng Z., Trock B.J., Pierorazio P.M. Upgrading and down- grading of prostate cancer from biopsy to radical prostatectomy: incidence and predictive factors using the modified Gleason grading system and factoring in tertiary grades. Eur Urol 2012;61:1019–24.
- Lazzeri M., Haese A., la Taille de A., et al. Serum isoform [-2]proPSA derivatives significantly improve prediction of prostate cancer at initial biopsy in a total PSA range of 2-10 ng/ml: a multicentric European study. Eur Urol 2013;63:986–94.
- Loeb S., Shin S.S., Broyles D.L., et al. Prostate Health Index improves multivariable risk prediction of aggressive prostate cancer. BJU Int 2017;120:61–8.
- Bryant R.J., Sjoberg D.D., Vickers A.J., et al. Predicting high-grade cancer at ten-core prostate biopsy using four kallikrein markers measured in blood in the ProtecT study. J Natl Cancer Inst 2015;107, djv095-5.
- Grönberg H., Adolfsson J., Aly M., et al. Prostate cancer screening in men aged 50-69 years (STHLM3): a prospective population-based diagnostic study. Lancet Oncol 2015;16:1667–76.
- Poyet C., Nieboer D., Bhindi B., et al. Prostate cancer risk prediction using the novel versions of the European Randomised Study for Screening of Prostate Cancer (ERSPC) and Prostate Cancer Pre-vention Trial (PCPT) risk calculators: independent validation and comparison in a contemporary European cohort. BJU Int 2016;117:401–8.
- Eklund M., Nordström T., Aly M., et al. The Stockholm-3 (STHLM3) model can improve prostate cancer diagnostics in men aged 50-69 yr compared with current prostate cancer testing. Eur Urol Fo-cus. In press. doi.org.
- Turkbey B., Brown A.M., Sankineni S., Wood B.J., Pinto P.A., Choyke P.L. Multiparametric pros-tate magnetic resonance imaging in the evaluation of prostate cancer. CA Cancer J Clin 2016;66:326–36.
- Siddiqui M.M., Rais-Bahrami S., Turkbey B., et al. Comparison of MR/ ultrasound fusion-guided biopsy with ultrasound-guided biopsy for the diagnosis of prostate cancer. JAMA 2015;313:390–7.
- Pokorny M.R., De Rooij M., Duncan E., et al. Prospective study of diagnostic accuracy comparing prostate cancer detection by transrectal ultrasound-guided biopsy versus magnetic resonance (MR) imaging with subsequent MR-guided biopsy in men without previ- ous prostate biopsies. Eur Urol 2014;66:22–9.
- Wegelin O., van Melick H.H.E., Hooft L., et al. Comparing three different techniques for magnetic resonance imaging-targeted prostate biopsies: a systematic review of in-bore versus magnetic reso-nance imaging-transrectal ultrasound fusion versus cognitive registration. Is there a preferred tech-nique? Eur Urol 2017;71:517–31.
- Nordström T., Picker W., Aly M., et al. Detection of prostate cancer using a multistep approach with prostate-specific antigen, the Stockholm 3 test, and targeted biopsies: the STHLM3 MRI project. Eur Urol Focus 2017;3:526–8.
- Barentsz J.O., Weinreb J.C., Verma S., et al. Synopsis of the PI-RADS v2 guidelines for multipar-ametric prostate magnetic resonance imaging and recommendations for use. Eur Urol 2015;69:41–9.
- Epstein J.I., Egevad L., Amin M.B., et al. The 2014 International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason Grading of Prostatic Carcinoma: definition of grading patterns and pro- posal for a new grading system. Am J Surg Pathol 2016;40:244–52.
- Grenabo Bergdahl A., Wilderäng U., Aus G., et al. Role of magnetic resonance imaging in prostate cancer screening: a pilot study within the Göteborg randomised screening trial. Eur Urol 2015;70:566–73.
- Moldovan P.C., Van den Broeck T., Sylvester R., et al. What is the negative predictive value of multiparametric magnetic resonance imaging in excluding prostate cancer at biopsy?. A systematic review and metaanalysis from the European Association of Urology Prostate Cancer Guidelines Panel. Eur Urol 2017;72:250–66.
- De Rooij M., Crienen S., Witjes J.A., Barentsz J.O., Rovers M.M., Grutters J.P.C. Costeffectiveness of magnetic resonance (MR) imaging and MR-guided targeted biopsy versus system-atic transrectal ultra- sound-guided biopsy in diagnosing prostate cancer: a modelling study from a health care perspective. Eur Urol 2014;66:430–6.
- Gaziev G., Wadhwa K., Barrett T., et al. Defining the learning curve for multiparametric magnetic resonance imaging (MRI) of the prostate using MRI-transrectal ultrasonography (TRUS) fusion-guided transperineal prostate biopsies as a validation tool. BJU Int 2016;117:80–6.
- Druskin S.C., Tosoian J.J., Young A., et al. Incorporating prostate health index density, MRI, and prior negative biopsy status to improve the detection of clinically significant prostate cancer. BJU Int 2018;121:619–26.
- Gnanapragasam V.J., Burling K., George A., et al. The Prostate Health Index adds predictive value to multi-parametric MRI in detecting significant prostate cancers in a repeat biopsy population. Sci Rep 2016;6:35364.
- Tosoian J.J., Druskin S.C., Andreas D., et al. Use of the Prostate Health Index for detection of prostate cancer: results from a large academic practice. Prostate Cancer Prostatic Dis 2017;20:228–33.
- Fenstermaker M., Mendhiratta N., Bjurlin M.A., et al. Risk stratification by urinary prostate cancer gene 3 testing before magnetic resonance imaging-ultrasound fusion-targeted prostate biopsy among men with no history of biopsy. Urology 2017;99:174–9.
