Молекулярные маркеры рака: руководство по обнаружению и лечению рака

Meera Nair, Sardul Singh Sandhu, Anil Kumar Sharma

Аннотация. Рак возникает в результате нарушений на молекулярном уровне, которые приводят к специфическим мутациям. Успехи молекулярной биологии дали толчок исследованиям рака и поискам маркеров с прогностическим и предиктивным значением. Были открыты различные молекулярные маркеры, которые помогают обнаружить онкологические заболевания на ранних стадиях и снизить смертность от рака. Благодаря новейшим достижениям в онкологии были открыты биомаркеры рака, которые обеспечивают раннее обнаружение и таргетную терапию опухолей. В данной статье представлен подробный обзор различных молекулярных маркеров, используемых при диагностике, составлении прогноза и лечении рака.

Ключевые слова: биомаркеры, молекулярные маркеры, персонализованная медицина рака, геномика, NGS.

1. Введение

Онкологические заболевания – ведущая причина смертности в экономически развитых странах, а также вторая по частоте причина смертности в развивающихся странах [1], что объясняется все большим распространением образа жизни, повышающего риск развития рака. Население во всех странах стареет, а развивающиеся страны продолжают модернизироваться, поэтому заболеваемость и смертность от рака повышаются. Наиболее частой причиной смерти от онкологических заболеваний каждый год являются рак легких, рак печени, колоректальный рак и рак молочных желез. Рак представляет собой сложное заболевание, которое возникает в результате превращения нормальных клеток в опухолевые из-за генетических нарушений. Это происходит в результате совместного действия генетических факторов и факторов внешней среды (физических, химических и биологических канцерогенов). Рак возникает при нарушениях в различных комбинациях генов: мутациях, гиперэкспрессиях, делециях. В процессе канцерогенеза происходят мутации в генах, в результате чего нарушается нормальный клеточный цикл, и клетки начинают делиться неконтролируемым образом. Для раковых клеток характерны два основных свойства:

а) они делятся без каких-либо ограничений, присущих нормальным клеткам,
б) они захватывают и колонизируют территории, в норме принадлежащие другим клеткам.

Многие годы ученые бьются над разрешением загадки зарождения злокачественных опухолей. Накоплено много результатов, и многие из них применяются в клинической практике, однако многое о механизмах развития рака нам все еще предстоит узнать [2]. В последние годы были получены перспективные результаты использования различных биомаркеров для создания прогнозов относительно прогрессирования онкологических заболеваний. Успехи молекулярных методов, геномики и новейших методов исследований дали возможность разработать надежные инновационные биомаркеры [3]. Эти успехи позволили расширить арсенал средств для борьбы с раком. Эта статья посвящена молекулярным маркерам, которые можно использовать для диагностики и составления прогноза при раке.

2. Биомаркеры: понимание природы рака

Биомаркеры позволяют изучить процесс образования опухоли с самого начала, благодаря чему их можно использовать для скрининга. Биологические жидкости (слюна, кровь) можно использовать как для клинических, так и для молекулярных тестов. В соответствии с определением ВОЗ, биомаркером считается вещество, структура или процесс, который поддается измерению, и с помощью которого можно прогнозировать развитие заболевания или его исход [4]. В настоящее время измерение экспрессии генов используется для классификации пациентов и их заболеваний с помощью биологических образцов, надежных экспериментальных методик и статистических методов анализа. Все это помогает обосновывать клинические решения. Благодаря анализу биомаркеров можно получить полную информацию о ранних стадиях роста опухоли, обнаружить опухоль на ранних стадиях и подобрать правильное лечение. Наличие или отсутствие специфичного биомаркера позволяет выбрать схему лечения для конкретного пациента. Биомаркеры успешно используются для диагностики рака, прогнозирования и оценки эффективности лекарственной и других видов терапии, а также для подтверждения ремиссии. Различные биомаркеры используются для обнаружения, диагностики и прогнозирования исходов при онкологических заболеваниях.

На основании анализа актуальных научных и медицинских источников можно сделать вывод о том, что биомаркерные белки и метаболиты недостаточно эффективны при обнаружении рака на поздних стадиях, сопровождающихся низкой выживаемостью [5]. Инновационные технологии молекулярной биологии и генетики дают надежду на решение этой проблемы, поскольку благодаря им становится возможным обнаружение рака на самых ранних стадиях канцерогенеза.

Последние успехи в разработке молекулярных маркеров для скрининга рака были достигнуты благодаря геномике, поскольку канцерогенный процесс запускают генетические мутации и эпигенетические нарушения. Благодаря новым технологиям стали возможны высокопроизводительные измерения ДНК. Проводятся исследования биомаркеров, в которых изучаются мутации и данные об экспрессии генов. В результате этих исследований накапливаются данные, полезные для открытия биомаркеров.

Выявление мутаций – золотой стандарт диагностики рака, поэтому молекулярные тесты при солидных опухолях все прочнее входят в клиническую практику. Данные об опухолях и персонализированных методах лечения позволяют предсказывать резистентность. Молекулярные методы исследования значительно углубили наши знания об опухолях мозга: драйверные мутации в IDH1, хромосомные нарушения и эпигенетические явления в ДНК привели к разработке рутинных молекулярных тестов при раке мозга [5]. Для обнаружения рака молочных желез в клинической практике используется молекулярный биомаркер HER2 (ERB2), член семейства рецепторов эпидермального рецептора фактора роста (EGFR) [6].

3. Молекулярные маркеры: гигантский скачок

Молекулярные маркеры – это особые фрагменты ДНК, которые помогают обнаружить нарушения в последовательностях генов, уровнях их экспрессии, а также структуре и функциях кодируемых ими белков. Благодаря методам геномики становятся возможными всесторонние исследования рака и изучение опухолей на молекулярном уровне. Теперь можно создавать лекарства, действующие на определенные молекулы. Недавние исследования, сделанные исследовательскими проектами Международного консорциума по изучению генома рака (ICGC) и Атласа генома рака (TCGA), делают молекулярные маркеры платформой для изучения различных типов рака путем секвенирования сотен опухолей [3].

Для разработки молекулярного маркера рака необходимо хорошее понимание типа генов, участвующих в развитии рака. Процесс изучения генов рака требует наличия молекулярных препаратов и биомаркеров, в результате чего будут создаваться препараты для лечения конкретной опухоли [7]. Недавно было показано, что внедрение данных широкомасштабного определения молекулярного профиля в клиническую практику позволяет добиться статистически значимого улучшения точности прогнозов для определенных пациентов с раком [8]. Молекулярные методы изменили наше понимание рака и классификацию раковых опухолей, основанную на микроскопическом исследовании [5]. В настоящее время молекулярный анализ рака молочной железы проводят путем составления так называемых «молекулярных портретов», которые используются для выделения различных подтипов этого вида рака.

Благодаря секвенированию нового поколения удалось повысить чувствительность панелей онкогенов и сохранить их высокую специфичность. Перспективные результаты и высокую чувствительность (хоть и низкую специфичность) показали тесты, направленные на оценку набора экспрессирующихся генов.

4. Разработка молекулярных маркеров

Существует три основных типа биомаркеров: прогностические, предиктивные и диагностические. Прогностические маркеры помогают оценить эффективность лечения рака по стандартным схемам. Благодаря этим маркерам можно предсказать ход заболевания и ответ на терапевтическое вмешательство среди пациентов со сходными характеристиками. Примерами таких маркеров являются бетатубулин (используется при немелкоклеточном раке легких), BRCA1 (при раке молочной железы, немелкоклеточном раке легких), CA19-9 (при раке поджелудочной железы).

С помощью предиктивных маркеров можно оценить пользу от определенного клинического вмешательства (одного или нескольких), а также чувствительность или резистентность к определенному виду терапии. Примерами таких маркеров являются EGFR1 (при немелкоклеточном раке легких, колоректальном раке); ER (при раке молочной железы).

Диагностические маркеры показывают, есть ли у пациента специфическое заболевания. При этом оценивается чувствительность или резистентность к определенному воздействию. Примерами таких маркеров являются A15-3 (при раке молочной железы), CA-125 (при раке яичников).

При разработке молекулярных маркеров обычно используют секвенирование ДНК с анализом последовательности полного генома. Наиболее экономически целесообразным становится метод секвенирования экзома. Однин из основных барьеров на пути к прогрессу – идентификация биологических индикаторов (биомаркеров) рака, с помощью которых можно предсказывать, кто из пациентов получит пользу от конкретной таргетной терапии.

Сравнение и оценку молекулярных маркеров рака проводят путем секвенирования в стволовых клетках рака и циркулирующих опухолевых клетках. Кроме того, молекулярные маркеры оценивают на их пригодность для использования в клинической практике, в которой, благодаря успехам молекулярных методик, можно изучать опухоли на молекулярном уровне. Эта отрасль науки делает революцию в лечении рака и дает надежду на использование биомаркеров при других заболеваниях. Существуют различные молекулярные методики, с помощью которых можно разрабатывать молекулярные маркеры, которые помогут в мониторинге и выявлении заболевания на ранних стадиях. Видов онкологических заболеваний очень много, поэтому в этом обзоре уделяется внимание наиболее частым видам рака.

5. Рак щитовидной железы

Случаи рака щитовидной железы составляют около 3,8% от всех новых случаев онкологических заболеваний. Частота возникновения этого вида рака за последние десятилетия увеличилась. Рак щитовидной железы – самый частый вид злокачественных новообразований эндокринной системы: в 2016 году было зарегистрировано 64 330 новых случаев [9]. Существует четыре типа рака щитовидной железы: папиллярный, фолликулярный, медуллярный и анапластический. Исследования показали, что для двух основных видов рака щитовидной железы (папиллярной и фолликулярной карциномы) характерны точечные мутации в генах BRAF и RAS, а также перестановки в генах RET/PTC и PAX8/PPARy [10]. Для изучения злокачественных новообразований щитовидной железы используются различные молекулярные тесты (ThyGenX thyroid oncogene panel, ThyraMIR, ThyroSeq test, ThyroSeq v2), которые помогают избежать диагностических хирургических процедур. При этом используется обнаружение мутаций или изучение экспрессии генов на уровне транскрипции (мРНК) и посттрансляционном уровне (микроРНК).

В большинстве злокачественных опухолей щитовидной железы обнаруживаются соматические точечные мутации (BRAF) или перестановки (RET/PTC или TRK), которые активирует митогенактивируемую протеинкиназу (MAPK) и фосфатидилинозитол-3-киназу/протеинкиназу В [11]. В большинстве хорошо дифференцированных злокачественных опухолей щитовидной железы обнаруживается единичная точечная мутация или хромосомная перестановка. В более агрессивных опухолях могут присутствовать два и более типа мутаций [12]. Точечные мутации (например, BRAF V600E) обладают высокой специфичностью, в то время как мутации генов семейства RAS обнаруживаются и в доброкачественных опухолях, что ограничивает их диагностическую специфичность. В слабо дифференцированных злокачественных опухолях щитовидной железы чаще встречаются генетические нарушения в сигнальном пути PI3K/AKT [13]. Мутации в генах TP53 и CTNNB1 приводят к возникновению анапластических карцином [14]. Другой тип хромосомных перестановок при папиллярном раке щитовидной железы – перестановка в протоонкогенах TRK [10]. В таблице 1 представлены некоторые биомаркеры, используемые для обнаружения рака щитовидной железы.

Таблица 1. Биомаркеры при раке щитовидной железы

6. Рак мочевого пузыря

Рак мочевого пузыря представляет собой второй по частоте рак органов мочеполового тракта. Примерно у 80% пациентов с первичным раком мочевого пузыря опухоль имеет низкую степень злокачественности и ограничена поверхностным слоем слизистой. В большинстве случаев при лечении применяют первичную трансуретральную резекцию и направленное внутрипузырное введение иммунотерапии или химиотерапии [23]. Рак мочевого пузыря диагностируется с помощью цистоскопии и цитологии мочи при обследовании из-за наличия крови в моче [24]. Цистоскопия – инвазивный метод обследования, для которого нужна высокая квалификация врача. Цистоскопия обладает высокой чувствительностью, за исключением случаев карциномы in situ [25]. Цитологическое исследование мочи обладает высокой специфичностью (90-96%), но при этом низкой чувствительностью, особенно в случае папиллярного типа рака низкой степени злокачественности [26]. Рак мочевого пузыря делится на подтипы: поверхностный и мышечно-инвазивный. При раке мочевого пузыря происходят изменения на уровне ДНК. Нарушения на молекулярном уровне приводят к генетическим нарушениям, таким как точечные мутации, вставки/делеции, транслокации, а также потеря аллелей, в результате чего нарушается синтез определенных белков. Считается, что в возникновении и прогрессировании рака мочевого пузыря у человека важную роль играет ген H-ras, который представляет собой активный онкоген [23]. Исследования мутаций генов семейства ras показали, что у 20% пациентов с раком мочевого пузыря наблюдаются нарушения в кодонах 12 и 61 гена H-ras. Гиперэкспрессия гена c-myc связана с более высокой степенью злокачественности рака мочевого пузыря. Хорошо изучен протоонкоген HER2/neu, который играет важную роль в развитии многих опу-холей, в том числе рака молочной железы, предстательной железы и мочевого пузыря [23]. Было показано, что в прогрессировании опухоли играет роль хромо-сомная нестабильность и анеуплоидия. В аналогичном исследовании Sokolova et al. [27] с помощью девяти генетических маркеров для обнаружения уротелиальной карциномы была показана полисомия в хромосомах 3, 7 и 17 и делеция в участке 9p21, что позволило обнаружить рецидивы уротелиальной карциномы в 95% случаев. Было открыто множество потенциальных маркеров, при этом FDA одобрило следующие: BTA (Bladder Tumor Antigen) stat*, BTA TRAK*, NMP22 (Nuclear matrix protein)/BladderChek* и UroVysion™ для диагностики и последующего наблюдения, а также ImmunoCyt™/uCyt™ для последующего наблюдения. Прочие перспективные изученные маркеры включают в себя BLCA-4, CYFRA 21-1, Survivin, UBC™ и DD23 [24]. Исследования показали, что цистоскопия в сочетании с определением маркера NPM-22 улучшает эффективность обнаружения рецидивов рака мочевого пузыря. Laudadio et al. В своем исследовании [28] сравнивали диагностическую чувствительность метода флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) с биопсией и цитологическим анализом. Метод FISH продемонстрировал высокую чувствительность при обнаружении новых случаев и рецидивов переходно-клеточного рака. В таблице 2 и таблице 3 представлены методы исследования и биомаркеры, используемые для диагностики рака мочевого пузыря.

Таблица 2. Тесты, используемые при раке мочевого пузыря

Таблица 3. Существующие и потенциальные биомаркеры при раке мочевого пузыря

Таблица 4. Стадии злокачественных опухолей яичников (FIGO)

7. Рак яичников

Для рака яичников характерна самая высокая смертность среди всех видов рака женской репродуктивной системы. Из-за отсутствия характерных симптомов и надежных биомаркеров заболевание часто обнаруживается только на поздних стадиях. Рак яичников составляет около 3% всех случаев рака у женщин в США. Это седьмой по частоте вид рака у женщин в мире. Исследования показали, что при диагностировании рака яичников на ранних стадиях выживаемость пациенток превышает 90%, поэтому очень важно обнаруживать заболевание на стадиях I/II.

Для определения стадии рака яичников во время хирургической операции используют классификацию Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO) (таблица 4), которая основана на объеме опухоли и степени ее распространенности [45].

При диагностике рака яичников используют клинический осмотр, УЗИ, компьютерную томографию и определение уровней маркера СА125 в сыворотке. Стадию заболевания определяют во время операции и в ходе послеоперационного исследования вырезанных тканей.

Несмотря на успехи в развитии диагностики рака яичников, из-за отсутствия очевидных специфичных симптомов в начале заболевания в большинстве случаев рак яичников чаще всего обнаруживается только на поздних стадиях [46]. В процессе прогрессирования рак яичников проявляется разнообразным образом с морфологической, клинической и генетической точки зрения. Такие прогностические факторы, как возраст пациентки на момент постановки диагноза, стадия заболевания, гистологический подтип, стадия опухоли, а также мутации в гене BRCA1 позволяют прогнозировать клинический исход и прямо коррелируют с выживаемостью [47].

В последнее время было открыто более 200 молекулярных маркеров для диагностики рака яичников. Среди данных маркеров нужно упомянуть бета-2-микроглобулин (B2M), который продемонстрировал 87% чувствительность [48]. Было открыто большое количество маркеров рака яичников, но ни один из них не был одобрен для применения в клинической практике. В основном это объясняется отсутствием воспроизводимости вследствие отсутствия доступа к популяциям пациенток, необходимым для проведения экспериментальных исследований [49]. Изучение прогностических маркеров крайне важно, поскольку оно позволят выделять пациенток с раком яичников с высоким риском прогрессирования и назначать наиболее подходящие схемы лечения [50]. В таблице 5 представлены различные биомаркеры, используемые для диагностики рака яичников.

Таблица 5. Биомаркеры рака яичников

8. Рак шейки матки

Рак шейки матки является вторым по частоте видом рака у женщин во всем мире. Он составляет 9,8% от всех случаев рака. Кроме того, из всех видов рака рак шейки матки легче всего предупредить [70]. Этот вид рака начинается в шейке матке (нижней части матки, где она соединяется с верхней частью влагалища). Результаты эпидемиологических исследований показывают, что почти все случаи рака шейки матки связаны с хронической инфекцией определенными штаммами вируса папилломы человека (ВПЧ), которые приводят к развитию преинвазивной интраэпителиальной неоплазии шейки матки (дисплазия шейки матки, CIN) и инвазивной карциномы шейки матки [71]. Обнаружение определенных типов ВПЧ является полезным маркером при диагностике рака шейки матки. Согласно оценкам, более чем в 75% случаев рак шейки матки представляет собой плоскоклеточную карциному [71] (таблица 6 и таблица 7).

В работе Lazo [72] был подробно описан патогенез рака шейки матки и показаны изменения в участках 3p, 6p и 11q при преинвазивных изменениях высокой степени. Микросателлитная нестабильность играет незначительную роль и обнаруживается только в 7% опухолей. Таким образом, для развития опухоли необходимы последовательное возникновение и закрепление генетических нарушений [71].

Таблица 6. Клеточные тесты, используемые для обнаружения рака шейки матки

Таблица 7. Биомаркеры рака шейки матки

9. Рак молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) – самая частая причина смерти от онкологических заболеваний в мире. Благодаря передовым отраслям науки (геномике, протеомике) были разработаны биомаркеры рака молочной железы, которые позволяют лучше исследовать, диагностировать и составлять прогноз при данном заболевании [84]. Смертность от рецидивов РМЖ высокая, поэтому для классификации, составления прогноза заболевания и выбора схем лечения используются различные молекулярные маркеры (таблица 8). РМЖ затрагивает около 12% женщин во всем мире; 14% всех смертей от онкологических заболеваний вызваны этим видом рака [85]. РМЖ делят на четыре основных подтипа: люминальный А, люминальный В, HER2-положительный и базальный [85]. При изучении рака молочной железы используют методы визуализации. Они позволяют проводить идентификацию, мониторинг и лечение опухолей, помогая врачу определить биологические свойства опухоли и выбрать эффективное лечение [5]. Рак молочной железы хорошо поддается лечению на ранних стадиях, поэтому использование маркеров играет важную роль в увеличении выживаемости пациенток, классификации видов рака, связи с клиническим исходом и ответом на лечение [4]. Благодаря инновационным методам геномики и протеомики удалось открыть специфические биомаркеры рака с прогностической или предиктивной ценностью. Такие тесты на экспрессию генов, как Oncotype DX*, Mammaprint*, PAM 50, EndoPredict (EP), Breast Cancer Index (BCI), Genomic Grade Index (GGI), обладают предикторной ценностью у пациенток с ранними стадиями рака молочной железы. В них используются методики qRT-PCR, ДНК-микрочип [4, 85]. В таблице 8 представлены некоторые биомаркеры, используемые для диагностики и определения прогноза при РМЖ.

Таблица 8. Биомаркеры рака молочной железы

10. Рак предстательной железы

Рак предстательной железы представляет собой самый частый вид рака у мужчин. В большинстве случаев для него характерно агрессивное течение и отсутствие выраженных клинических симптомов. Рак предстательной железы считается вторым по частоте смертности онкологическим заболеванием. Число мужчин с не выявленным раком предстательной железы значительно превышает число мужчин с этим диагнозом и число мужчин, умерших от этого заболевания [99].

Процесс постановки диагноза в случае рака предстательной железы достаточно сложен, поскольку при этом используется биопсия тканей предстательной железы, но для нее характерна недостаточность выборки образцов. Поэтому для выявления клинически значимого рака предстательной железы необходимы новые биомаркеры (таблица 9). Другой причиной необходимости внедрения новых биомаркеров для диагностики и выбора лечения рака предстательной железы является значительная вариабельность при выборе стадии по Gleason между разными патологоанатомами [99, 100]. Таким образом, биомаркеры станут связующим звеном между клиницистами и лечащим врачом и будут помогать в выборе наиболее подходящее лечение. Молекулярные маркеры, отражающие биологические свойства опухоли, помогут врачам делать выбор между активным наблюдением и выжидательной тактикой без лечения [100].

Таблица 9. Биомаркеры рака простаты (используемые и актуальные)

11. Колоректальный рак

Несмотря на значительный прогресс в диагностике и лечении колоректального рака, более трети пациентов с этим видом рака умирают, в основном из-за метастазов [117]. Золотым стандартом в оценке рисков и выборе стратегии лечения является определение стадии заболевания с клинической и патологической точки зрения с помощью молекулярных маркеров. Необходимыми условиями развития колоректального рака являются хромосомная нестабильность, дефекты репарации неспаренных оснований ДНК, эпигенетический сайленсинг вследствии аберрантного метилирования промоторов, дефектов эксцизионной репараций оснований ДНК и активации онкогенных сигнальных путей. Ключевую роль в снижении заболеваемости и смертности от колоректального рака играет широкомасштабный организованный скрининг с использованием высокочувствительных и специфичных методов, благодаря которым можно обнаруживать злокачественные новообразования на ранних стадиях и повышать выживаемость пациентов [118]. В таблице 10 представлены молекулярные маркеры, используемые для обнаружения колоректального рака.

Для определения прогноза при колоректальном раке использовались различные потенциальные молекулярные маркеры. Результаты многих опубликованных исследований имеют свои ограничения, поскольку они были получены в ретроспективных и ранних поисковых анализах, и изученные в них биомаркеры хоть и представляют собой потенциальный интерес, но не были внедрены в клиническую практику [119]. Для изучения колоректального рака используют различные скрининговые исследования: колоноскопию, гибкую сигмоидоскопию, ирригоскопию с двойным контрастированием, КТ-колонографию, тест на кровь в кале и анализ на ДНК в кале [119].

Таблица 10. Биомаркеры колоректального рака

12. Персонализированная медицина: будущее в лечении рака

Персонализованная медицина – инновационная отрасль медицины, в которой лечение подбирают исходя из генетических особенностей пациента и ответа опухоли на определенный вид терапии. Можно сказать, что при использовании такого подхода лечение подбирают индивидуально - исходя из его молекулярных и генетических характеристик пациента. Сейчас пациент получает лечение по стандартной схеме, включающей в себя специфичные персонализированные препараты, подходящие для его опухоли [137].

Персонализированный подход осуществляется с помощью уникальных генетических и молекулярных биомаркеров, поскольку эпигенетические особенности и микроокружение играет важную роль в итоговом проявлении злокачественного процесса [138].

Современные технологии (например, секвенирование нового поколения) позволяют идентифицировать различные мутации, что дает возможность вплотную приблизиться к мечте каждого онколога – персонализированной терапии рака. Опухоль можно оценивать на молекулярном и клеточном уровне и в соответствии с полученными результатами назначать пациенту лечение [5, 100].

Во всем мире исследователи определяют характерные особенности конкретных видов опухолей и показывают значительную гетерогенность внутри одного типа опухоли. Очевидна фундаментальная роль генов в надлежащем функционировании организма, поскольку нарушения в генах (мутации, транслокации, амплификация) приводят к синтезу неправильного белка и, в конечном итоге, к раку.

13. Перспективы и проблемы

Поиск молекулярных маркеров для предупреждения и раннего обнаружения рака – сложная задача, требующая систематического и научно обоснованного подхода. Обнаружить и понять механизмы прогрессирования злокачественных опухо-лей, а также оценивать прогноз заболевания поможет междисциплинарный подход, включающий различные научные дисциплины - от биохимии до информатики. Благодаря достижениям науки возникают новые вопросы, которые нужно решать на законодательном уровне. Одной из основных проблем является необходимость управления большими массивами данных, полученных в исследованиях. Для их хранения, обработки и интерпретации требуются значительные вычислительные мощности. Данные можно найти в различных базах данных, например, ClinGen и ClinVar Национального центра биотехнологической информации (NCBI).

Разработка и внедрение в клиническую практику молекулярных маркеров позволит лучше классифицировать опухоли, что принесет большую пользу пациентам и облегчит работу хирургам, а также снизит затраты на здравоохранение, избавляя пациентов от ненужных хирургических процедур. Необходимы исследования с участием ученых из разных отраслей науки: разработчиков лекарств и биомаркеров, клиницистов, биологов, биостатистиков и IT-специалистов. Только так можно разработать необходимые биомаркеры, которые улучшат исход заболевания и помогут врачу принимать решения в клинической практике.

Благодарность

Мы приносим извинения авторам, чьи работы мы не смогли процитировать из-за ограниченного объема статьи. Благодарим директора C.S.R.D. за предоставлен-ные технические возможности.

Литература

[1] World Health Organization, The Global Burden of Disease, (2004) Update. Geneva, 
[2] B.K. Dunn, P.D. Wagner, D. Anderson, P. Greenwald, Molecular markers for early detection, Semin. Oncol. 37 (3) (2010) 224-242, dx.doi.org. semi-noncol.2010.05.007.
[3] P.C. Boutros, The path to routine use of genomic biomarkers in the cancer clinic, Genome Res. 25 (10) (2015) 1508-1513.
[4] K. Strimbu, J.A. Tavel, What are biomarkers? Curr. Opin. HIV AIDS 5 (6) (2010) 463-466, dx.doi.org.
[5] M. Nair, S.S. Sandhu, A.K. Sharma, Prognostic and predictive biomarkers in can-cer, Curr. Cancer Drug Targets 14 (5) (2014) 477-504, dx.doi.org.
[6] B.K.B. Hirata, J.M.M. Oda, R.L. Guembarovski, C.B. Ariza, C.E.C. de Oliveira, M.A.E. Watanabe, Molecular markers for breast cancer: prediction on tumor be-havior, Dis. Markers (2014), dx.doi.org Article ID 513158, 12 pages.
[7] P. Workman, E.O. Aboagye, F. Balkwill, A. Balmain, G. Bruder, D.J. Chaplin, et al., Guidelines for the welfare and use of animals in cancer research, Br. J. Cancer 102 (11) (2010) 1555-1577, dx.doi.org.
[8] R. Dienstmann, I.S. Jang, B. Bot, S. Friend, J. Guinney, Prospective: database of genomic biomarkers for cancer drugs and clinical targetability in solid tumors, Can-cer Discov. 5 (2) (2015) 118-123, dx.doi.org.
[9] Q.T. Nguyen, E.J. Lee, M.G. Huang, Y.I. Park, A. Khullar, R.A. Plodkowski, Diag-nosis and treatment of patients with thyroid cancer, Am. Health Drug Benefits 8 (1) (2015) 30-40.
[10] Y.E. Nikiforov, Molecular analysis of thyroid tumors, Mod. Pathol. 24 (2011) S34-S43, dx.doi.org.
[11] M. Xing, Molecular pathogenesis and mechanisms of thyroid cancer, Nat. Rev. Cancer 13 (3) (2013) 184-199, dx.doi.org.
[12] Cancer Genome Atlas Research Network, Integrated genomic characterization of papillary thyroid carcinoma, Cell 159 (3) (2014) 676-690, dx.doi.org.
[13] J.C. Ricarte-Filho, M. Ryder, D.A. Chitale, M. Rivera, A. Heguy, M. Ladanyi, et al., Mutational profile of advanced primary and metastatic radioactive iodine-re-fractory thyroid cancers reveals distinct pathogenetic roles for BRAF PIK3CA, and AKT1, Cancer Res. 69 (2009) 4885-4893, dx.doi.org.
[14] T. Kondo, S. Ezzat, S.L. Asa, Pathogenetic mechanisms in thyroid follicular-cell neoplasia, Nat. Rev. 6 (2006) 292-306.
[15] V. Trovisco, P. Soares, A. Preto, P. Castro, V. Maximo, M. Sobrinho-Simoes, Mo-lecular genetics of papillary thyroid carcinoma: great expectations, Arq. Bras. Endo-crinol. Metabol. 51 (5) (2007) 643-653.
[16] J.P. Russell, D.J. Powell, M. Cunnane, A. Greco, G. Portella, M. Santoro, A. Fusco, J.L. Rothstein, The TRK-T1 fusion protein induces neoplastic transformation of thyroid epithelium, Oncogene 19 (50) (2000) 5729-5735.
[17] R. Nagy, S. Ganapathi, I. Comeras, C. Peterson, M. Orloff, K. Porter, C. Eng, M.D. Ringel, R.T. Kloos, Frequency of germline PTEN mutations in differentiated thyroid cancer, Thyroid 21 (5) (2011) 505-510.
[18] R.1 Malaguarnera, V. Vella, R. Vigneri, F. Frasca, p53 family proteins in thyroid cancer, Endocr. Relat. Cancer 14 (1) (2007) 43-60.
[19] F. Giusti, A. Falchetti, F. Franceschelli, F. Marini, A. Tanini, M.L. Brandi, Thyroid cancer: current molecular perspectives, J. Oncol. 2010 (2010) 351679, http://dx.doi.org.
[20] G. Garcia-Rostan, R.L. Camp, A. Herrero, M.L. Carcangiu, D.L. Rimm, G. Tallini, Beta-catenin dysregulation in thyroid neoplasms: down-regulation, aberrant nu¬clear expression, and CTNNB1 exon 3 mutations are markers for aggressive tumor phe-notypes and poor prognosis, Am. J. Pathol. 158 (3) (2001) 987-996.
[21] M.A. Kato, T.J. Fahey, Molecular markers in thyroid cancer diagnostics, Surg. Clin. North Am. 89 (5) (2009) 1139-1155, dx.doi.org.
[22] K. Kartal, S. Onder, K. Kosemehmetoglu, S. Kilickap, Y.G. Tezel, V. Kaynaroglu, Methylation status of TSHr in well-differentiated thyroid cancer by using cytologic material, BMC Cancer 15 (2015) 824, dx.doi.org.
[23] S.G. Williams, M. Buscarini, J.P. Stein, Molecular markers for diagnosis, staging, and prognosis of bladder cancer, Oncology (Williston Park) 15 (11) (2001) 1461¬70, 1473-4, 1476; discussion 1476-84).
[24] J. Miremami, N. Kyprianou, The promise of novel molecular markers in bladder cancer, Int. J. Mol. Sci. 15 (12) (2014) 23897-23908, dx.doi.org.
[25] L.I. Budman, W. Kassouf, J.R. Steinberg, Biomarkers for detection and surveil-lance of bladder cancer, Can. Urol. Assoc. J. 2 (3) (2008) 212-221.
[26] P.S. Sullivan, J.B. Chan, M.R. Levin, J. Rao, Urine cytology and adjunct markers for detection and surveillance of bladder cancer, Am. J. Transl. Res. 2 (4) (2010) 412-440.
[27] I.A. Sokolova, K.C. Halling, R.B. Jenkins, H.M. Burkhardt, R.G. Meyer, S.A. Seelig, et al., The development of a multitarget, multicolor fluorescence in situ hy-bridization assay for the detection of urothelial carcinoma in urine, J. Mol. Diagn. 2 (3) (2000) 116-123.
[28] J. Laudadio, T.E. Keane, H.M. Reeves, S.J. Savage, R.S. Hoda, J.M. Lage, et al., Fluorescence in situ hybridization for detecting transitional cell carcinoma: im-plications for clinical practice, BJU Int. 96 (9) (2005) 1280-1285.
[29] S.K. Keesee, J.V. Briggman, G. Thill, Y.J. Wu, Utilization of nuclear matrix pro-teins for cancer diagnosis, Crit. Rev. Eukaryot. Gene Expr. 6 (2-3) (1996) 189-214.
[30] M. Miyake, S. Goodison, W. Rizwani, S. Ross, H. Bart Grossman, C.J. Rosser, Urinary BTA: indicator of bladder cancer or of hematuria, World J. Urol. 30 (6) (2012) 869-873.
[31] K.L. Greene, A. Berry, B.R. Konety, Diagnostic utility of the immunoCyt/uCyt test in bladder cancer, Rev Urol 8 (4) (2006) 190-197.
[32] D.M. Silverberg, Urothelial carcinoma of the upper urinary tract diagnosed via FGFR3 mutation detection in urine: a case report, BMC Urol. 12 (2012) 20, dx.doi.org.
[33] P. O'Sullivan, K. Sharples, M. Dalphin, P. Davidson, P. Gilling, L. Cambridge, A multigene urine test for the detection and stratification of bladder cancer in pa¬tients presenting with hematuria, J. Urol. 188 (3) (2012) 741-747.
[34] C.H. Bangma, S. Loeb, M. Busstra, X. Zhu, S. El Bouazzaoui, J. Refos, et al., Out-comes of a bladder cancer screening program using home hematuria testing and mo-lecular markers, Eur. Urol. 64 (2013) 41-47.
[35] O. Oge, N. Atsu, S. Kendi, H. Ozen, Evaluation of nuclear matrix protein 22 (NMP22) as a tumor marker in the detection of bladder cancer, Int. Urol. Nephrol. 32 (3) (2001) 367-370.
[36] M. Santoni, F. Catanzariti, D. Minardi, L. Burattini, M. Nabissi, G. Muzzonigro, et al., Pathogenic and diagnostic potential of BLCA-1 and BLCA-4 nuclear proteins in urothelial cell carcinoma of human bladder, Adv. Urol. 2012 (2012), dx.doi.org.
[37] Y. Allory, W. Beukers, A. Sagrera, M. Flandez, M. Marques, M. Marquez, et al., Telomerase reverse transcriptase promoter mutations in bladder cancer: high fre-quency across stages, detection in urine, and lack of association with outcome, Eur. Urol. 65 (2) (2014) 360-366, dx.doi.org.
[38] X. Li, T.W. Zhang, J.L. Tang, P.P. Fa, J.X. Lu, F.M. Qi, et al., Loss of STAG2 causes aneuploidy in normal human bladder cells, Genet. Mol. Res. 14 (1) (2015) 2638-2646, dx.doi.org.
[39] S.F. Shariat, R. Ashfaq, P.I. Karakiewicz, O. Saeedi, A.I. Sagalowsky, Y. Lotan, Survivin expression is associated with bladder cancer presence, stage, progression, and mortality, Cancer 109 (2007) 1106-1113.
[40] A. Mobley, S. Zhang, J. Bondaruk, Y. Wang, T. Majewski, N.P. Caraway, Aurora Kinase A is a biomarker for bladder cancer detection and contributes to its ag-gressive behavior, Sci. Rep. 7 (2017) 40714, dx.doi.org.
[41] P.K. Jaiswal, A. Goel, R.D. Mittal, Survivin: a molecular biomarker in cancer, In-dian J. Med. Res. 141 (4) (2015) 389-3967, dx.doi.org.
[42] C.C. Passerotti, M. Srougi, A.C. Bomfim, Testing for urinary hyaluronate im-proves detection and grading of transitional cell carcinoma, Urol. Oncol. 29 (6) (2009) 710-715.
[43] F.G. Perabo, R.H. Mattes, A. Wirger, G. Steiner, S. Kamp, D. Schmidt, etal., Solu-ble fas and fas-ligand in bladder cancer in vitro and in vivo, Urol. Oncol. 6 (4) (2001) 163-169.
[44] D. Golijanin, Y. Sherman, A. Shapiro, D. Pode, Detection of bladder tumors by immunostaining of the Lewis X antigen in cells from voided urine, Urology 46 (1995) 173-177.
[45] C. Le Page, D.G. Huntsman, D.M. Provencher, A.M. Mes-Masson, Predictive and prognostic protein biomarkers in epithelial ovarian cancer: recommendation for fu-ture studies, Cancers 2 (2010) 913-954, dx.doi.org.
[46] American Cancer Society, Cancer Facts & Figs. 2013, American Cancer Society, Atlanta, Ga, USA, 2013.
[47] C.H. Holschneider, J.S. Berek, Ovarian cancer: epidemiology, biology, and prog-nostic factors, Semin. Surg. Oncol. 19 (1) (2000) 3-10.
[48] K.S. Suh, S.W. Park, A. Castro, H. Patel, P. Blake, M. Liang, et al., Ovarian cancer biomarkers for molecular biosensors and translational medicine, Expert Rev. Mol. Diagn. 10 (8) (2010) 1069-1083, dx.doi.org.
[49] L.J. Villarreal-Gomez, I.E. Soria-Mercado, M. Hernandez-Gomez, R.G. Giraldi, De-tection of molecular markers of cancer through the use of biosensors, Biol. Med. (Aligarh) S2 (2015), dx.doi.org.
[50] A. Karapetsas, A. Giannakakis, D. Dangaj, E. Lanitis, S. Kynigopoulos, M. Lam-bropoulou, et al., Overexpression of GPC6 and TMEM132D in early stage ovarian cancer correlates with CD8+ T-lymphocyte infiltration and increased patient surviv-al, BioMed Res. Int. 2015 (2015), dx.doi.org.
[51] P. de Graeff, A.P. Crijns, S. de Jong, M. Boezen, W.J. Post, E.G. de Vries, et al., Modest effect of p53, EGFR and HER-2/neu on prognosis in epithelial ovarian can-cer: a meta-analysis, Br. J. Cancer 101 (2009) 149-159.
[52] M. Kobel, S.E. Kalloger, N. Boyd, S. McKinney, E. Mehl, C. Palmer, et al., Ovari-an carcinoma subtypes are different diseases: implications for biomarker studies, PLoS Med. 5 (2008) e232.
[53] M. Reitmaier, C. Rudlowski, S. Biesterfeld, W. Rath, W. Schroder, Comparative studies on the biological significance of the marker for proliferation Ki-67-Antigen and PCNA in primary ovarian carcinoma, Zentralbl. Gynakol. 122 (2000) 361-367.
[54] M.J. Costa, C.L. Hansen, J.A. Holden, D. Guinee Jr., Topoisomerase II alpha: prognostic predictor and cell cycle marker in surface epithelial neoplasms of the ova-ry and peritoneum, Int. J. Gynecol. Pathol. 19 (2000) 248-257.
[55] B. Davidson, B. Risberg, A. Berner, J.M. Nesland, C.G. Trope, G.B. Kristensen, et al., Expression of cell cycle proteins in ovarian carcinoma cells in serous effu- sions-biological and prognostic implications, Gynecol. Oncol. 83 (2001) 249-256.
[56] J.M. Lancaster, R. Sayer, C. Blanchette, B. Calingaert, R. Whitaker, J. Schildkraut, et al., High expression of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand is associated with favorable ovarian cancer survival, Clin. Cancer Res. 9 (2) (2003) 762-766.
[57] S. Munakata, T. Enomoto, M. Tsujimoto, Y. Otsuki, H. Miwa, H. Kanno, et al., Expressions of Fas ligand and other apoptosis-related genes and their prognostic significance in epithelial ovarian neoplasms, Br. J. Cancer 82 (2000) 1446-1452.
[58] Y. Mano, Y. Kikuchi, K. Yamamoto, T. Kita, J. Hirata, T. Tode, et al., Bcl-2 as a predictor of chemosensitivity and prognosis in primary epithelial ovarian cancer, Eur. J. Cancer 35 (1999) 1214-1219.
[59] J. de la Torre, A. Gil-Moreno, A. Garcia, F. Rojo, J. Xercavins, E. Salido, et al., Expression of DNA damage checkpoint protein Hus1 in epithelial ovarian tumors correlates with prognostic markers, Int. J. Gynecol. Pathol. 27 (2008) 24-32.
[60] L. Kleinberg, H.P. Dong, A. Holth, B. Risberg, C.G. Trope, J.M. Nesland, et al., Cleaved caspase-3 and nuclear factor-kappaB p65 are prognostic factors in meta-static serous ovarian carcinoma, Hum. Pathol. 40 (2009) 795-806.
[61] L. Kleinberg, V.A. Florenes, I. Silins, K. Haug, C.G. Trope, J.M. Nesland, et al., Nuclear expression of survivin is associated with improved survival in metastatic ovarian carcinoma, Cancer 109 (2007) 228-238.
[62] J. Weberpals, K. Garbuio, A. O'Brien, K. Clark-Knowles, S. Doucette, O. Antoni-ouk, et al., The DNA repair proteins BRCA1 and ERCC1 as predictive markers in sporadic ovarian cancer, Int. J. Cancer 124 (2009) 806-815.
[63] H. Brustmann, Poly(adenosine diphosphate-ribose) polymerase expression in se-rous ovarian carcinoma: correlation with p53, MIB-1, and outcome, Int. J. Gynecol. Pathol. 26 (2007) 147-153.
[64] C. Taskiran, O. Erdem, A. Onan, O. Arisoy, A. Acar, C. Vural, M. Erdem, O. Ataoglu, H. Guner, The prognostic value of endoglin (CD105) expression in ovarian carcinoma, Int. J. Gynecol. Cancer 16 (2006) 1789-1793.
[65] M.R. Raspollini, G. Amunni, A. Villanucci, V. Boddi, G. Baroni, A. Taddei, et al., COX-2 status in relation to tumor microvessel density and VEGF expression: analy-sis in ovarian carcinoma patients with low versus high survival rates, Oncol. Rep. 11 (2004) 309-313.
[66] S. Lee, E.I. Garner, W.R. Welch, R.S. Berkowitz, S.C. Mok, Over-expression of hypoxiainducible factor 1 alpha in ovarian clear cell carcinoma, Gynecol. Oncol. 106 (2007) 311-317.
[67] S.M. Sillanpaa, M.A. Anttila, K.A. Voutilainen, K.M. Ropponen, R.K. Sironen, S.V. Saarikoski, et al., Prognostic significance of matrix metalloproteinase-7 in epi-thelial ovarian cancer and its relation to beta-catenin expression, Int. J. Cancer 119 (2006) 1792-1799.
[68] A.A. Alvarez, J.R. Axelrod, R.S. Whitaker, P.D. Isner, R.C. Bentley, R.K. Dodge, et al., Thrombospondin-1 expression in epithelial ovarian carcinoma: association with p53 status, tumor angiogenesis, and survival in platinum-treated patients, Gy-necol. Oncol. 82 (2001) 273-278.
[69] R.X. Guo, Y.H. Qiao, Y. Zhou, L.X. Li, H.R. Shi, K.S. Chen, Increased staining for phosphorylated AKT and nuclear factor-kappaB p65 and their relationship with prognosis in epithelial ovarian cancer, Pathol. Int. 58 (2008) 749-756.
[70] www.nccc-online.org.
[71] Q. Cheng, W.M. Lau, S.H. Chew, T.H. Ho, S.K. Tay, K.M. Hui, Identification of molecular markers for the early detection of human squamous cell carcinoma of the uterine cervix, Br. J. Cancer 86 (2002) 274-281.
[72] P.A. Lazo, The molecular genetics of cervical carcinoma, Br. J. Cancer 80 (12) (1999) 2008-2018, dx.doi.org.
[73] R. Piri, A. Ghaffari, S. Azami-Aghdash, Y.P. Ali-Akbar, P. Saleh, M. Naghavi- Behzad, Ki-67/MIB-1 as a prognostic marker in cervical cancer - a systematic review with meta-analysis, Asian Pac. J. Cancer Prev. 16 (16) (2015) 6997-7002.
[74] C.D. Golijow, M.C. Abba, S.A. Mouron, M.A. Gomez, F.N. Dulout, c-myc Gene amplification detected in preinvasive intraepithelial cervical lesions, Int. J. Gynecol. Cancer 11 (6) (2001) 462-465.
[75] N. Murphy, M. Ring, C.C. Heffron, B. King, A.G. Killalea, C. Hughes, et al., p16INK4A, CDC6, and MCM5: predictive biomarkers in cervical preinvasive neo-plasia and cervical cancer, J. Clin. Pathol. 58 (5) (2005) 525-534.
[76] Y. Harima, S. Sawada, K. Nagata, M. Sougawa, V. Ostapenko, T. Ohnishi, Muta-tion of the PTEN gene in advanced cervical cancer correlated with tumor progression and poor outcome after radiotherapy, Int. J. Oncol. 18 (3) (2001) 493-497.
[77] K. Heselmeyer-Haddad, K. Sommerfeld, N.M. White, N. Chaudhri, L.E. Morrison, N. Palanisamy, Genomic amplification of the human telomerase gene (TERC) in pap smears predicts the development of cervical cancer, Am. J. Pathol. 166 (4) (2005) 1229-1238.
[78] J. Zheng, Diagnostic value of MCM2 immunocytochemical staining in cervical le-sions and its relationship with HPV infection, Int. J. Clin. Exp. Pathol. 8 (1) (2015) 875-880 eCollection 2015.
[79] A.L. Peres, K.M. Paz E Silva, R.F. de Araujo, J.L. de Lima Filho, M.R. de Melo Junior, D.B. Martins, et al., Immunocytochemical study of TOP2A and Ki-67 in cer-vical smears from women under routine gynecological care, J. Biomed. Sci. 23 (1) (2016) 42, dx.doi.org.
[80] G.C. Tan, N.A. Sharifa, S. Salwati, M.S. Shiran, A.Z. Hatta, NaHO2 Immuno-chemical study of p53 expression in premalignant and malignant cervical neoplasms, Med. Health 2 (2) (2007) 125-132.
[81] Y. Sun, S. Li, K. Shen, S. Ye, D. Cao, J. Yang, DAPK1, MGMT and RARB pro-moter methylation as biomarkers for high-grade cervical lesions, Int. J. Clin. Exp. Pathol. 8 (11) (2015) 14939-14945 eCollection 2015.
[82] A. Agodi, M. Barchitta, A. Quattrocchi, A. Maugeri, M. Vinciguerra, DAPK1 pro-moter methylation and cervical cancer risk: a systematic review and a meta-ana¬lysis, PLoS One 10 (8) (2015) e0135078, dx.doi.org.
[83] N. Murphy, M. Ring, C.C. Heffron, B. King, A.G. Killalea, C. Hughes, C.M. Mar-tin, E. McGuinness, O. Sheils, et al., p16INK4A, CDC6, and MCM5: predictive bio-markers in cervical preinvasive neoplasia and cervical cancer, J. Clin. Pathol. 58 (5) (2005) 525-534.
[84] Chang JT-H, F. Wang, W. Chapin, R.S. Huang, Identification of microRNAs as breast cancer prognosis markers through the cancer genome atlas, PLoS One 11 (12) (2016) e0168284, dx.doi.org.
[85] M.T. Weigel, M. Dowsett, Current and emerging biomarkers in breast cancer: prognosis and prediction, Endocr. Relat. Cancer 17 (4) (2010) R245-62, dx.doi.org.
[86] J.D.C. Honn, B. Singh, A. Sahin, G. Du, J. Wang, V.Y. Wang, et al., Breast cancer molecular subtypes: from TNBC to QNBC, Am. J. Cancer. Res. 6 (9) (2016) 1864-1872.
[87] M.J. Duffy, Estrogen receptors: role in breast cancer, Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 43 (4) (2006) 325-347.
[88] A.R. Daniel, C.R. Hagan, C.A. Lange, Progesterone receptor action: defining a role in breast cancer, Expert Rev. Endocrinol. Metab. 6 (3) (2011) 359-369, dx.doi.org.
[89] Z. Mitri, T. Constantine, R. O'Regan, The HER2 receptor in breast cancer: patho-physiology, clinical use, and new advances in therapy, Chemother. Res. Pract. 2012 (2012) 743193, dx.doi.org.
[90] E.C. Inwald, M. Klinkhammer-Schalke, F. Hofstadter, F. Zeman, M. Koller, M. Gerstenhauer, et al., Ki-67 is a prognostic parameter in breast cancer patients: re-sults of a large population-based cohort of a cancer registry, Breast Cancer Res. Treat. 139 (2) (2013) 539-552, dx.doi.org.
[91] P.L. Depowski, S.I. Rosenthal, T.P. Brien, S. Stylos, R.L. Johnson, J.S. Ross, Topoisomerase IIa expression in breast cancer: correlation with outcome variables, Mod. Pathol. 13 (5) (2000) 542-547.
[92] E. Peurala, P. Koivunen, K.M. Haapasaari, R. Bloigu, A. Jukkola-Vuorinen, The prognostic significance and value of cyclin D1, CDK4 and p16 in human breast can-cer, Breast Cancer Res. 15 (2013) R5, dx.doi.org.
[93] S. Gao, J.J. Ma, C. Lu, Prognostic value of cyclin E expression in breast cancer: a meta-analysis, Tumour Biol. 34 (6) (2013) 3423-3430, dx.doi.org.
[94] P. Bertheau, J. Lehmann-Che, M. Varna, A. Dumay, B. Poirot, R. Porcher, et al., p53 In breast cancer subtypes and new insights into response to chemotherapy, Breast (22 Suppl. 2) (2013) S27-9, dx.doi.org.
[95] J. Wang, Y. Song, T. Liu, Q. Shi, Z. Zhong, W. Wei, et al., Elevated expression of HABP1 is a novel prognostic indicator in triple-negative breast cancers, Tumour Bi-ol. 36 (6) (2015) 4793-4799, dx.doi.org.
[96] A. McGuire, J.A. Brown, M.J. Kerin, Metastatic breast cancer: the potential of miRNA for diagnosis and treatment monitoring, Cancer Metastasis Rev. 34 (1) (2015) 145-155, dx.doi.org. [119]
[97] H. Masuda, D. Zhang, C. Bartholomeusz, H. Doihara, G.N. Hortobagyi, N.T. Ueno, Role of epidermal growth factor receptor in breast cancer, Breast Cancer Res. [120] Treat. 136 (2) (2012), dx.doi.org.
[98] P.F. Christopoulos, P. Msaouel, M. Koutsilieris, The role of the insulin-like growth factor-1 system in breast cancer, Mol. Cancer 14 (2015) 43, dx.doi.org.
[99] A.M. Hoogland, C.F. Kweldam, G.J.L.H. van Leenders, Prognostic histopatholo- gical and molecular markers on prostate cancer needle-biopsies: a review, BioMed Res. Int. 2014 (2014), dx.doi.org.
[100] M. Nair, R. Jain, P. Saxena, Reality check cancer stem cell route to cancer, Curr. Biotechnol. 2 (2) (2013) 89-105, dx.doi.org.
[101] R. Verma, V. Gupta, J. Singh, M. Verma, G. Gupta, S. Gupta, et al., Significance of p53 and ki-67 expression in prostate cancer, Urol. Ann. 7 (4) (2015) 488-493, dx.doi.org.
[102] C. Jeronimo, G. Varzim, R. Henrique, J. Oliveira, M.J. Bento, C. Silva, et al., I105V polymorphism and promoter methylation of the GSTP1 gene in prostate adeno-carcinoma, Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 11 (5) (2002) 445-450.
[103] M.O. Khan, M.H. Ather, Chromogranin A-serum marker for prostate cancer, J. Pak. Med. Assoc. 61 (1) (2011) 108-111.
[104] Y. Cui, W. Cao, Q. Li, H. Shen, C. Liu, J. Deng, et al., Evaluation of prostate cancer antigen 3 for detecting prostate cancer: a systematic review and meta-analysis, Sci. Rep. 6 (2016) 25776, dx.doi.org.
[105] C.O. Madu, Y. Lu, Novel diagnostic biomarkers for prostate cancer, J. Cancer 1 [127] (2010) 150-177.
[106] A.G. Zafeirakis, G.A. Papatheodorou, G.S. Limouris, Clinical and imaging corre-lations of bone turnover markers in prostate cancer patients with bone only metastases, Nucl. Med. Commun. 31 (3) (2010) 249-253.
[107] R. Jiang, Y.T. Lu, H. Ho, B. Li, J.F. Chen, M. Lin, et al., A comparison of isolat-ed circulating tumor cells and tissue biopsies using whole-genome sequencing in [129] prostate cancer, Oncotarget 6 (42) (2015) 44781-44793, dx.doi.org.
[108] K. Fujita, C.M. Ewing, D.Y.S. Chan, L.A. Mangold, A.W. Partin, W.B. Isaacs, et al., [130] Endoglin (CD105) as a urinary and serum marker of prostate cancer, Int. J. Cancer 124 (3) (2009) 664-669, dx.doi.org.
[109] Z. Zhao, W. Ma, G. Zeng, D. Qi, L. Ou, Y. Liang, Serum early prostate cancer an-tigen (EPCA) level and its association with disease progression in prostate cancer in a Chinese population, PLoS One 6 (5) (2011) e19284, dx.doi.org.
[110] W. Li, X. Wang, B. Li, J. Lu, G. Chen, Diagnostic significance of overexpression of Golgi membrane protein 1 in prostate cancer, Urology 80 (4) (2012) 952, dx.doi.org.
[111] R. Dumache, M. Puiu, M. Motoc, C. Vernic, V. Dumitrascu, Prostate cancer molecular detection in plasma samples by glutathione S-transferase P1 (GSTP1) methylation analysis, Clin. Lab. 60 (5) (2014) 847-852.
[112] G. Pace, R. Pomante, C. Vicentini, Hepsin in the diagnosis of prostate cancer, Minerva Urol. Nefrol. 64 (2) (2012) 143-148.
[113] K. Hannu, M. Johanna, S. Ulf-Hakan, KLK-targeted therapies for prostate can-cer, EJIFCC 25 (2) (2014) 207-218.
[114] B. Kumar, S. Lupold, MicroRNA expression and function in prostate cancer: a review of current knowledge and opportunities for discovery, Asian J. Androl. 18 (4) (2016) 559-567, dx.doi.org.
[115] S.T. Dos Reis, J. Pontes-Junior, A.A. Antunes, J.M. de Sousa-Canavez, D.K. Abe, J.A.S. da Cruz, et al., Tgf-^1 expression as a biomarker of poor prognosis in prostate cancer, Clinics 66 (7) (2011) 1143-1147, dx.doi.org.
[116]A.V. Mitra, E.K. Bancroft, R.A. Eeles, IMPACT Steering Committee and Collaborators, A review of targeted screening for prostate cancer: introducing the IMPACT study, BJU Int. 99 (6) (2007) 1350-1355.
[117] G. Schmid, The use of molecular markers in the diagnosis of colorectal cancer [138] screening, Dig. Dis. 28 (2010) 625-628, dx.doi.org.
[118] G. Lech, R. Slotwinski, M. Slodkowski, I.W. Krasnodqbski, Colorectal cancer tu-mour markers and biomarkers: recent therapeutic advances, World J. Gastroenterol. 22 (5) (2016) 1745-1755, dx.doi.org.
[119] H.-J. Lenz, Prognostic/Predictive molecular markers in colorectal cancer, Gastro-intest. Cancer Res. 1 (4 Suppl. 2) (2007) S29-S32.
[120] D. Dinu, M. Dobre, E. Panaitescu, R. Birla, C. Iosif, P. Hoara, et al., Prognostic significance of KRAS gene mutations in colorectal cancer-preliminary study, J. Med. Life. 7 (4) (2014) 581-587.
[121] C. Roma, A.M. Rachiglio, R. Pasquale, F. Fenizia, A. Iannaccone, F. Tatangelo, et al., BRAF V600E mutation in metastatic colorectal cancer: methods of detection and correlation with clinical and pathologic features, Cancer Biol. Ther. 17 (8) (2016) 840-848, dx.doi.org.
[122] Q. Zeng, L. Xie, N. Zhou, M. Liu, X. Song, Detection ofPIK3CA mutations in plasma DNA of colorectal cancer patients by an ultra-sensitive PNA-mediated PCR, Mol. Diagn. Ther. 21 (4) (2017) 443-451, dx.doi.org.
[123] A.L. Nejad, M.M. Yaghoobi, Mutation analysis of TP53 tumor suppressor gene in colorectal cancer in patients from Iran (Kerman Province), Iran. J. Basic. Med. Sci. 15 (1) (2012) 683-690.
[124] R. Deuter, O. Muller, Detection of APC mutations in stool DNA of patients with colorectal cancer by HD-PCR, Hum. Mutat. 11 (1) (1998) 84-89.
[125] H. Lu, S. Huang, X. Zhang, D. Wang, X. Zhang, X. Yuan, et al., DNA methyla-tion analysis of SFRP2, GATA4/5, NDRG4 and VIM for the detection of colorectal cancer in fecal DNA, Oncol. Lett. 8 (4) (2014) 1751-1756, dx.doi.org.
[126] Y. Li, Z. Lyu, L. Zhao, H. Cheng, D. Zhu, Y. Gao, et al., Prognostic value of MGMT methylation in colorectal cancer: a meta-analysis and literature review, Tu-mour Biol. 36 (3) (2015) 1595-1601, dx.doi.org.
[127] X. Xing, W. Cai, H. Shi, Y. Wang, M. Li, J. Jiao, et al., The prognostic value of CDKN2A hypermethylation in colorectal cancer: a meta-analysis, Br. J. Cancer 108 (12) (2013) 2542-2548, dx.doi.org.
[128] R.L. Stewart, K.L. O’Connor, Clinical significance of the integrin a6^4 in human malignancies, Lab. Invest. 95 (9) (2015) 976-986, dx.doi.org.
[129] K. Hibi, T. Goto, K. Sakuraba, A. Shirahata, M. Saito, K. Ishibashi, et al., Meth-ylation of OSMR gene is frequently observed in non-invasive colorectal cancer, An-ticancer Res. 31 (4) (2011) 1293-1295.
[130] D.-J. Zhu, X.-W. Chen, W.-J. Zhang, J.-Z. Wang, M.-Z. Ouyang, Q. Zhong, et al., Twist1 is a potential prognostic marker for colorectal cancer and associated with chemoresistance, Am. J. Cancer. Res. 5 (6) (2015) 2000-2011.
[131] Y. Parc, S. Gueroult, N. Mourra, L. Serfaty, J.-F. Flejou, E. Tiret, et al., Prognos-tic significance of microsatellite instability determined by immunohistochemical staining of MSH2 and MLH1 in sporadic T3N0M0 colon cancer, Gut 53 (3) (2004) 371-375, dx.doi.org.
[132] S. Gill, N.M. Lindor, L.J. Burgart, R. Smalley, O. Leontovich, A.J. French, et al., Isolated loss of PMS2 expression in colorectal cancers: frequency, patient age, and familial aggregation, Clin. Cancer Res. 11 (18) (2005) 6466-6471.
[133] V. Steinke, C. Engel, R. Buttner, H.K. Schackert, W.H. Schmiegel, P. Propping, Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC)/lynch syndrome, Deutsches Arzteblatt International 110 (3) (2013) 32-38, dx.doi.org.
[134] R.A. Hutchinson, R.A. Adams, D.G. McArt, M. Salto-Tellez, B. Jasani, P.W. Hamilton, Epidermal growth factor receptor immunohistochemistry: new opportuni-ties in metastatic colorectal cancer, J. Transl. Med. 13 (2015) 217, dx.doi.org.
[135] H.A. Dbouk, A. Tawil, F. Nasr, L. Kandakarjian, R. Abou-Merhi, Significance of CEA and VEGF as diagnostic markers of colorectal cancer in Lebanese patients, Open Clin Cancer J. 1 (2007) 1-5, dx.doi.org.
[136] R. Kanthan, J.-L. Senger, S.C. Kanthan, Fecal molecular markers for colorectal cancer screening, Gastroenterol. Res. Pract. 2012 (2012), dx.doi.org.
[137] M. Verma, Personalized medicine and cancer, J. Pers. Med. 2 (1) (2012) 1-14, dx.doi.org.
[138] S.-M. Tu, M.A. Bilen, N.M. Tannir, Personalised cancer care: promises and chal-lenges of targeted therapy, J. R. Soc. Med. 109 (3) (2016) 98-105, dx.doi.org.