Li et al. BMC Medicine (2022) 20:443
Association between gut microbiota and preeclampsia‑eclampsia: a two‑sample Mendelian randomization study
Pengsheng Li1, Haiyan Wang, Lan Guo, Xiaoyan Gou, Gengdong Chen, Dongxin Lin, Dazhi Fan, Xiaoling Guo, Zhengping Liu
Связь между микробиотой кишечника и преэклампсией-эклампсией: менделевское рандомизированное исследование с двумя выборками
Аннотация
Актуальность исследования: Преэклампсия и эклампсия (ПЭ) являются серьезными осложнениями беременности, которые наблюдаются в 3-8% беременностей во всем мире и представляют собой ведущие причины материнской и неонатальной смертности. ПЭ увеличивают риск неблагоприятных исходов беременности, включая преждевременные роды и низкий вес ребенка при рождении. Это также связано с серьезными проблемами со здоровьем матери и ребенка, такими как хроническая гипертония, ишемия миокарда и заболевания почек у матерей, а также бронхолегочная дисплазия и когнитивные нарушения у детей.
Патогенез ПЭ до сих пор до конца не изучен. Считается, что в этом участвуют различные механизмы, включая нарушение ремоделирования спиральных артерий, дисбаланс сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и растворимой fms-подобной тирозинкиназы 1 (sFlt1), плацентарный окислительный стресс и нарушение иммунной регуляции. Более того, ПЭ считается прогрессирующим заболеванием, при котором симптомы и функция органов со временем ухудшаются и излечиваются только родоразрешением.
Было замечено, что микробиом кишечника во время беременности претерпевает значительные изменения и играет важную роль как в состоянии здоровья матери, так и плода. Многочисленные исследования показали, что бифидобактерии оказывают защитное действие при ПЭ. Дальнейшие исследования пробиотиков и пребиотиксодержащих препаратов могут способствовать профилактике и лечению ПЭ. Однако результаты опубликованных исследований не согласуются друг с другом. Например, в отличие от других исследований Altemani et al. обнаружили, что количество бифидобактерий увеличилось у пациентов с ПЭ. Miao and Lv et al. обнаружили, что Blautia является фактором риска развития ПЭ, в то время как Chang и Yu сообщили об обратном результате. Большинство предыдущих исследований были разработаны как исследования «случай-контроль», где время воздействия и исход трудно подтвердить. Кроме того, в обсервационных исследованиях связь между кишечной микробиотой и ПЭ подвержена влиянию таких факторов, как возраст, окружающая среда, особенности питания и образ жизни, и в обсервационном исследовании трудно эффективно контролировать эти факторы. Эти факторы ограничивают понимание причинно-следственной связи между кишечной микробиотой и ПЭ.
С учетом этого контекста, менделевская рандомизация (MR) является новым подходом к изучению причинно-следственной связи между кишечной микробиотой и ПЭ. МR использует генетические варианты для построения инструментальных переменных воздействия, чтобы оценить причинно-следственную связь между воздействием и исходом заболевания. Поскольку распределение генотипов от родителя к потомству является случайным, на связь между генетическими вариантами и исходом не влияют общие мешающие факторы, и причинно-следственная последовательность является разумной. МR широко применяется для изучения причинно-следственной связи между кишечной микробиотой и заболеваниями, включая нарушения обмена веществ, аутоиммунные заболевания и ревматоидный артрит. В этом исследовании, используя сводную статистику исследования общегеномных ассоциаций (GWAS) консорциумов MiBioGen и Finnegan, был проведен МR-анализ двух образцов для оценки причинно-следственной связи между кишечной микробиотой и ПЭ.
Методы: Было проведено менделевское рандомизированное исследование с двумя выборками с использованием сводной статистики кишечной микробиоты из крупнейшего доступного метаанализа общегеномных ассоциаций (n = 13 266), проведенного консорциумом MiBio-Gen. Сводные статистические данные о преэклампсии-эклампсии были получены из данных о выпуске R7 консорциума Finnegan (5731 случай и 160 670 контрольных). Взвешенная обратная дисперсия, максимальное правдоподобие, MR-Egger, взвешенная медиана, взвешенная модель, MR-PRESS и cML-MA использовались для изучения причинно-следственной связи между микробиотой кишечника и преэклампсией-эклампсией. Обратный менделевский рандомизированный анализ был проведен для бактерий, которые, как было установлено, причинно связаны с преэклампсией-эклампсией в прямом менделевском рандомизированном анализе. Q-статистика Кокрейна была использована для количественной оценки неоднородности инструментальных переменных.
Результаты: Оценки, взвешенные по обратной дисперсии, показали, что Bifidobacterium оказывают защитное действие при преэклампсии-эклампсиии (отношение шансов = 0,76, 95% доверительный интервал: 0,64–0,89, Р = 8,03 × 10-4). Кроме того, Collinsella (отношение шансов = 0,77, 95% доверительный интервал: 0,60–0,98, Р = 0,03), Enterorhabdus (отношение шансов = 0,76, 95% доверительный интервал: 0,62–0,93, P = 8,76 × 10-3), Eubacterium (группа ventriosum) (отношение шансов = 0,76, 95% доверительный интервал: 0,63–0,91, P = 2,43 × 10-3), Lachnospiraceae (группа NK4A136) (отношение шансов = 0,77, 95% доверительный интервал: 0,65–0,92, P = 3,77 × 10-3) и Tyzzerella 3 (отношение шансов = 0,85, 95% доверительный интервал: 0,74–0,97, Р = 0,01) показали предполагаемую связь с преэклампсией-эклампсией. Согласно результатам обратного МРТ-анализа, не было обнаружено существенного причинно-следственного влияния преэклампсии на микробиоту кишечника. Не было обнаружено существенной неоднородности инструментальных переменных или горизонтальной плейотропии.
Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) — в основном уксусная кислота, пропионовая кислота и масляная кислота — являются основными конечными продуктами метаболизма кишечной микробиоты в организме человека. В этом исследовании часть микробиоты кишечника, связанная с ПЭ, представляла собой бактерии, продуцирующие SCFA, включая Bifidobacterium, Collinsella, Eubacterium (группа ventriosum), Lachnospiraceae (группа NK4A136) и Tyzzerella 3.
Несколько клинических исследований и исследований на животных показали, что короткоцепочечные жирные кислоты, метаболизируемые кишечной микробиотой, могут эффективно снижать кровяное давление: они могут участвовать в регуляции артериального давления с помощью различных механизмов, но в основном за счет активации трансмембранных рецепторов, связанных с G-белком.
Уксусная кислота и масляная кислота могут улучшить функцию эндотелия, восстанавливая дисбаланс Th17/Treg (субпопуляий Т-хелперов) и снижая воспаление артерий. Кроме того, масляная кислота может напрямую активировать передачу сигнала блуждающего нерва толстой кишки через рецептор GPR41/43.
Выводы: Данное менделевское рандомизированное исследование с двумя выборками показало, что бифидобактерии причинно связаны с преэклампсией. Необходимы дальнейшие рандомизированные контролируемые исследования, чтобы прояснить защитный эффект пробиотиков при преэклампсии и их специфические защитные механизмы.
doi.org
