Связь между антибиотиками и дисбиозом микробиома кишечника у детей: систематический обзор и метаанализ

GUT MICROBES 2021, VOL. 13, NO. 1, e1870402

doi.org

Association between antibiotics and gut microbiome dysbiosis in children: systematic review and meta-analysis

Lucy McDonnell, Alexander Gilkes, Mark Ashworth, Victoria Rowland, Timothy Hugh Harries, David Armstrong, Patrick White

Аннотация

Исследования, проведенные в последние годы, подчеркивают важность микробиома кишечника и его связь со здоровьем и иммунной системой. С одной стороны, методы улучшения состава микробиома доказали свою эффективность. Например, пробиотики используются для снижения частоты тяжелого некротизирующего энтероколита у недоношенных новорожденных, поскольку микробиом кишечника у них недостаточно развит для регуляции состояния слизистой оболочки кишечника. Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) успешно используется для лечения пациентов с аллергическим колитом или инфекцией Clostridium difficile. С другой стороны, повреждение микробиома связано с такими состояниями, как астма, аллергия, ювенильный идиопатический артрит, сахарный диабет 1-го типа, ожирение, целиакия, психические заболевания, болезнь Крона и когнитивные расстройства.

Несмотря на то что механизм связи между этими заболеваниями до конца не изучен, антибиотики, нередко назначаемые для лечения детей в западных популяциях, нарушают нормальное созревание микробиома и дестабилизируют его, изменяя основное физиологическое равновесие. Антибиотики также, по-видимому, влияют на экспрессию генов, активность белка и общий метаболизм микробиоты кишечника, что может напрямую влиять на развитие органов и функционирование иммунной системы. Уже доказано, что антибиотики изменяет микробиом кишечника у взрослых и новорожденных. Этот обзор был направлен на систематическое изучение связи между воздействием антибиотиков и нарушением микробиома кишечника у детей.

Поиск литературы выявил 4 688 публикаций. Двенадцать исследований соответствовали критериям отбора, были признаны хорошими (9 исследований) или удовлетворительными (3 исследования) по качеству и включены в окончательный анализ. Метаанализ проведен в четырех РКИ, где индекс Шеннона использовался в качестве показателя результата воздействия антибиотиков в течение 14 дней после приема. В исследовании Wei et al. был обнаружен высокий риск систематической ошибки в отношении ослепления исхода в анализе, проведенном через 4 года, но такого риска не было в отношении анализа, проведенного через 14 дней.

Было проведено пять рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ), пять когортных исследований и два перекрестных исследования. Во всех исследованиях были выявлены изменения в составе микробиома после воздействия антибиотиков по 3 основным исходам: снижение видового богатства микробиома; сокращение видового разнообразия; изменение таксономического состава (изменение конкретного типа, рода или вида микроорганизмов). Основная цель варьировалась в разных исследованиях. Возраст участников варьировался от новорожденных до детей 12 лет. Почти во всех исследованиях сообщалось о краткосрочной связи между воздействием антибиотиков (до 1 месяца) и составом микробиома; Некоторые также сообщали о более отдаленных исходах (до 2 лет и 4 лет).

Насколько известно, это первый систематический обзор, в котором обобщены доказательства связи между воздействием антибиотиков и изменениями в микробиоме, особенно у детей. Мы обнаружили доказательства нарушения микробиома, характеризующегося изменениями в богатстве, разнообразии и таксономическом составе. Мы не можем быть уверены в продолжительности этих изменений на основании представленных данных, поскольку в большинстве исследований представлены только краткосрочные данные. Исследования были неоднородными, с различиями между исследованиями в отношении возраста участников, условий, продолжительности воздействия антибиотиков, типа вводимого антибиотика, способа доставки, критериев оценки исходов и времени между воздействием и анализом. Эти факторы могут влиять на связь между использованием антибиотиков и составом микробиома. Доказательства изменения широкого спектра характеристик микробиома, связанных с воздействием антибиотиков, требуют дальнейшего изучения и объяснения.

Мы обнаружили доказательства того, что воздействие антибиотиков было связано с уменьшением как богатства, так и разнообразия микробиома. В частности, воздействие азитромицина снижало альфа-разнообразие микробиома в среднем на 0,86 по индексу Шеннона. В исследованиях рассматривались различные антибиотики как узкого, так и широкого спектра действия, при этом макролиды и пенициллины представляли собой наиболее часто изучаемые антибиотики. Несмотря на то что не было выявлено никаких специфических изменений в богатстве или разнообразии в зависимости от класса антибиотиков, мы обнаружили доказательства того, что макролиды были связаны со значительно большим количеством изменений в микробиоме, чем пенициллины, и с эффектами, которые сохранялись дольше.

Мы также обнаружили доказательства того, что использование антибиотиков было связано с уменьшением количества кишечных бактерий, которые считаются полезными. Бифидобактерии (тип Actinobacteria) и лактобактерии (тип Firmicutes) являются продуцентами короткоцепочечных жирных кислот, которые оказывают положительное влияние на энергетический обмен у млекопитающих и составляют основу пробиотических добавок. Однако большинство исследований не сообщали об изменениях в этих родах на видовом уровне, что ограничивает наше понимание изменений в конкретных видах, связанных с антибиотиками.

Мы также обнаружили доказательства того, что изменения в других полезных бактериях были связаны с использованием антибиотиков. В одном исследовании сообщалось об уменьшении кластеров Clostridium IV и XIVa, являющихся индукторами Т-регуляторных иммунных клеток, которые играют роль в регуляции или подавлении других клеток иммунной системы. Второе исследование показало, что азитромицин был статистически значимо связан со снижением числа Akkermansia Mucinophilia. Ранее было признано, что этот вид обладает противовоспалительными и иммуностимулирующими свойствами, а также улучшает барьерную функцию кишечника, эндотоксинемию и чувствительность к инсулину.

Мы обнаружили доказательства того, что воздействие антибиотиков было связано с повышением уровня Bacteroidetes и Proteobacteria. К этим типам относятся виды, которые были вовлечены в серьезный инфекционный процесс. Несмотря на то что Bacteroides spp. могут обеспечивать определенный уровень защиты от инвазивных патогенов в качестве кишечных комменсалов, Bacteroides также связаны с инфекциями кровотока и образованием абсцессов. Однако нельзя предполагать, что источником этих инфекций являются более высокие уровни Bacteroides в кишечнике. E.coli (кишечная палочка) – распространенная причина инфекций мочевыводящих путей и сепсиса, а также устойчивости к противомикробным препаратам.

Заключение

В этом обзоре собраны убедительные доказательства того, что воздействие антибиотиков на детский организм связано с уменьшением разнообразия микробиома кишечника, а также с изменением баланса видов в микробиоме с уменьшением количества комменсальных бактерий, считающихся полезными. Исследования, в которых изучалось влияние на микробиом в течение более 1 месяца, были ограничены, но есть доказательства того, что антибиотики связаны с нарушением микробиома на срок до 2 лет. Макролидные антибиотики вызывают немедленное и долгосрочное повреждение. Необходимо более детальное понимание силы и продолжительности антибиотикоспецифических ассоциаций с дисбиозом микробиома у детей. Следует искать доказательства причинно-следственной связи между применением антибиотиков у детей, дисбактериозом кишечника и последующим риском местных или системных патологических изменений при повторных курсах антибиотиков. В то же время практикующие врачи должны учитывать потенциальное повреждение микробиома кишечника при назначении антибиотиков детям.

Перевод на русский язык научной статьи осуществлен в соответствии с условиями открытой лицензии Creative Commons Attributions (CC BY) (Creative Commons — Attribution 4.0 International — CC BY 4.0)