Состав микробиоты кишечника у детей с расстройством аутистического спектра: систематический обзор и метаанализ

Nutrients 2020, 12, 792 2 of 21.

doi.org

Composition of Gut Microbiota in Children with Autism Spectrum Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis

Lucía Iglesias-Vázquez, Georgette Van Ginkel Riba, Victoria Arija, Josefa Canals

Состав микробиоты кишечника у детей с расстройством аутистического спектра: систематический обзор и метаанализ

Аннотация

Знакомство

Расстройство аутистического спектра (РАС) — хроническое расстройство нервно-психического развития ранней и гетерогенной этиологии. Распространенность РАС в последние годы неуклонно растет, что в определенной мере может быть связано с большей осведомленностью о заболевании со стороны специалистов в области здравоохранения и образования, повышением доступности диагнозов и изменениями диагностических критериев. Недавно выявленная взаимосвязь между некоторыми факторами окружающей среды и РАС также помогает нам понять рост распространенности расстройств аутистического спектра. По разным оценкам, распространенность РАС среди детей и подростков составляет от 0,6% до 1,7%, что представляет собой серьезную проблему общественного здравоохранения. Также было замечено, что у мужчин в 4 раза чаще, чем у женщин, диагностируется аутизм.

Согласно Диагностическому и статистическому руководству по психическим расстройствам (5-е изд.; DSM-5), больные люди имеют стойкие недостатки в социальной коммуникации и взаимодействии, для них характерно ограничительные и повторяющиеся модели поведения, интересы или действия.

В дополнение к основным симптомам люди с РАС, как правило, страдают от сопутствующих заболеваний, таких как умственная отсталость, проблемы с желудочно-кишечным трактом (ЖКТ), а также расстройства пищевого поведения и сна. Что касается проблем с желудочно-кишечным трактом (т.е. запоры, боли в животе, диарея, газы и рвота), то их распространенность колеблется от 9% до 90% у людей с РАС, что намного выше, чем у нейротипичных лиц.

В некоторых исследованиях даже наблюдалась связь между симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта и тяжестью клинических проявлений РАС – это означает, что аутистическая симптоматика будет более частой и тяжелой у детей с коморбидными проблемами желудочно-кишечного тракта, чем у детей без них.

Что касается концепции «оси кишечник – мозг», современные научные достижения постулируют, что микробиота кишечника играет роль в развитии и функционировании мозга через эндокринную, иммунную и нервную системы. Таким образом, изменения в микробиоте кишечника могут вызывать не только некоторые симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, от которых страдают аутичные дети, но и некоторые из их нейропсихиатрических симптомов. В попытке прояснить роль микробиоты кишечника в возникновении и развитии РАС в некоторых клинических исследованиях было обнаружено, что аутичные субъекты, в отличие от нейротипичных субъектов, страдают дисбактериозом как в отношении типа, так и в отношении количества кишечных бактерий. В других исследованиях «случай – контроль», включая РАС и нейротипичных братьев и сестер, не было обнаружено различий в бактериальном профиле. Несмотря на противоречивые результаты, предыдущий метаанализ [ Xu, M.; Xu, X.; Li, J.; Li, F. Association between gut microbiota and autism spectrum disorder: A systematic review and meta-analysis. Front. Psychiatry 2019, 10, 473.] предположил, что существует связь между РАС и изменениями в составе микробиоты, тем самым подчеркивая необходимость дополнительных когортных исследований, направленных на оценку этой связи. На основе этих результатов можно ожидать, что более тщательная оценка микробиоты кишечника поможет индивидуализировать микробиологические вмешательства, и это может служить дополнительным лечением РАС. Действительно, в некоторых клинических испытаниях и исследованиях на животных сообщалось об изменениях в неврологических функциях, поведении и сопутствующих симптомах у детей с аутизмом после восстановления баланса состава микробиоты кишечника с помощью антибиотиков, пре- и пробиотиков или трансплантации фекальной микробиоты. Учитывая, что этот метаанализ на момент публикации был устаревшим и включал ограниченное число исследований, целью настоящего систематического обзора и метаанализа является обновление текущих данных о составе микробиоты кишечника у детей и подростков с РАС. Также изучаются различия между микробиотой кишечника детей с РАС и их нейротипичных сверстников. В связи с появлением новых методов лечения, основанных на модуляции микробиоты кишечника, характеристика индивидуального бактериального профиля кишечника может помочь улучшить нутритивные вмешательства и обеспечить лучшее качество жизни пациентов с РАС.

Материал и методы

Данный систематический обзор был проведен в соответствии с рекомендациями Meta–analysis of Observational Studies in Epidemiology (MOOSE). Был проведен независимый поиск в электронных базах данных PubMed, Scopus и Кокрановской библиотеки еще в феврале 2020 года в поисках исследований, в которых сообщалось о составе микробиоты кишечника детей и подростков с РАС и без него.

Не было никаких ограничений по языку или году публикации, но исследования, проведенные на взрослых особях и животных, были исключены. В списках литературы оригинальных исследований и обзоров был проведен ручной поиск дополнительных исследований, представляющих интерес.

Были оценены названия и аннотации статей, найденных в результате поиска, и внимательно изучены полные тексты тех, которые потенциально имели отношение к делу. Для метаанализа были отобраны те из них, которые соответствовали следующим критериям включения: (а) обсервационные исследования и контролируемые испытания, (б) отчет о составе микробиоты детей и подростков, (в) оценка участников с РАС и контрольной группы и (г) имеющиеся данные об обилии бактерий. Отчеты о клинических случаях, систематические обзоры, метаанализы, исследования на животных и исследования, в которых оценивались взрослые, были исключены из процесса отбора.

Стратегия поиска выявила 706 публикаций, которые сначала были тщательно изучены по названию и аннотации. Из них 78 были признаны потенциально актуальными. Полные тексты 21 статьи были прочитаны после того, как 57 исследований были исключены по следующим причинам: исследования на животных, отсутствие оценки изучаемой ассоциации, обзоры и данные недоступны. В итоге в метаанализ были включены 18 статей, посвященных микробиоте у детей и подростков с РАС и без них. С авторами связывались, когда требуемые данные отсутствовали.

Обсуждение

Настоящее исследование обновляет последний опубликованный метаанализ [ Xu, M.; Xu, X.; Li, J.; Li, F. Association between gut microbiota and autism spectrum disorder: A systematic review and meta-analysis. Front. Psychiatry 2019, 10, 473.], включающий большее количество исследований и предоставляющий более полный и сильный обзор современных знаний о составе микробиоты кишечника у детей с РАС и без них, а также о различиях между ними. Мы провели систематический обзор имеющейся литературы по данной теме, чтобы собрать как можно более актуальные данные. Кроме того, мы использовали метаанализ для объединения результатов 18 исследований с качественными оценками и для предоставления совместной информации об относительной распространенности бактерий, принадлежащих к 8 типам и 17 родам, у почти 500 детей с РАС и более чем у 400 детей контрольной группы.

Большинство рассмотренных исследований имели низкий или средний размер выборки, что является ценным преимуществом, учитывая трудности, связанные с проведением эпидемиологических исследований с детьми, особенно когда у них есть какая-либо форма инвалидности.

Тем не менее, некоторые ограничения сохранились и в метаанализе, и их следует учитывать. Во-первых, дизайн исследования, методологическое качество, а также возраст и пол детей способствовали увеличению гетерогенности метаанализа. Учитывая, что окружающая среда наряду с пищевыми и культурными привычками влияет на состав микробиоты, включение исследований со всего мира может быть причиной того, что полученные нами значения гетерогенности между исследованиями оказались столь высокими. Другим ограничением была невозможность оценки бактериального разнообразия на видовом уровне.

Во всех включенных исследованиях оценивалось количество бактерий в образцах стула, что может недооценивать бактериальное разнообразие, поскольку могут быть оценены только те бактерии, которые выделяются из стенки кишечника. Несмотря на то, что это затруднит получение образцов, в микробиоте, выделенной из биопсий, наблюдается большее разнообразие, чем из фекалий. Бактериальный профиль микробиоты кишечника уникален для каждого человека, а также варьируется у одного и того же человека в зависимости от возраста, образа жизни и пищевых привычек. Таким образом, оптимального состава микробиоты кишечника не существует. Тем не менее, баланс и разнообразие в бактериальной популяции имеют решающее значение для правильного физиологического функционирования, особенно в отношении иммунной, метаболической и нервной систем. Дисбаланс бактериального состава кишечника (например, из-за заметного уменьшения количества полезных бактерий) позволяет потенциально вредным бактериям колонизировать кишечный тракт до такой степени, что дисбактериоз был описан как связанный с несколькими желудочно-кишечными проблемами, как и следовало ожидать, но также может вызвать внекишечные физиологические проблемы.

Согласно нашим выводам, микробиота детей, оцененных во включенных исследованиях, в основном состояла из типов Bacteroidetes и Firmicutes, за которыми следовали Actinobacteria. Относительное содержание Proteobacteria, Verrucomicrobia, Cyanobacteria, Fusobacteria и Tenericutes было существенно ниже и даже близко к нулю у лиц с РАС и контрольной группы. Хотя общие результаты метаанализов показали, что все они были более распространены у детей с РАС, чем у нейротипичных субъектов, между исследованиями наблюдались противоречивые результаты. Что касается Bacteroidetes, то в то время как большинство из исследований обнаружили более высокую относительную распространенность у детей с РАС, в некоторых других сообщалось о противоположных результатах. То же самое происходило и с Firmicutes: в некоторых исследованиях сообщалось о более высоких процентах при РАС, в других – в контрольной группе, а в третьих различий между группами не было. В случае с Actinobacteria общая относительная численность существенно не отличалась между РАС и контрольной группой. На уровне рода и по сравнению с нейротипичными детьми, дети с РАС показали значительно большее количество Bacteroides, Parabacteroides, Clostridium, Faecalibacterium и Phascolarctobacterium. С другой стороны, Coprococcus и Bifidobacterium были значительно более распространены в контрольной группе, чем у детей с РАС. Тем не менее, следует сказать, что, как и в случае с типами, между исследованиями, включенными в метаанализ, наблюдались противоположные результаты для всех родов в большей или меньшей степени. Доказательств оказалось недостаточно, чтобы мы могли наблюдать статистически значимые различия для Akkermansia, Sutterella, Anaerostipes, Dialister, Blautia и Veillonella, хотя их процентное соотношение было выше у нейротипичных детей. Аналогичным образом, несмотря на то, что Anaerotruncus, Ruminococcus, Dorea и Roseburia более распространены у детей с РАС, чем в контрольной группе, нельзя сказать, что разница была статистически значимой.

Таким образом, основываясь на наших анализах и в соответствии с предыдущими сообщениями, дети с РАС по сравнению с нейротипичными детьми демонстрируют дисбактериоз в отношении определенных групп бактерий. Изменения в микробиоте кишечника были связаны не только с коморбидной проблемой желудочно-кишечного тракта, но и с интенсивностью аутистической симптоматики, что позволяет предположить, что бактериальная активность и возникающие в результате метаболиты могут быть вовлечены в развитие и тяжесть РАС. Эти результаты лежат в основе концепции «оси кишечник – мозг», которая постулирует, что существует двунаправленное взаимодействие между кишечными бактериями и мозгом. Хотя известно, что эта коммуникация происходит с помощью гормонов и нейротрансмиттеров, выделяемых эндокринной системой кишечника в зависимости от существующей микробиоты и метаболитов, конкретные механизмы, лежащие в основе этого физиологического взаимодействия, не совсем ясны.

С учетом полученных результатов, двумя основными проблемами, связанными с дисбактериозом при РАС, являются большое обилие вредных бактерий и низкое количество полезных бактерий. В предыдущих исследованиях было отмечено, что у детей с РАС наблюдается более высокая концентрация Clostridium, чем у нейротипичных детей. Спорообразующие бактерии, такие как Clostridium, выделяют провоспалительные токсины, которые могут достигать мозга через кровоток. Аналогичным образом некоторые метаболиты, полученные в результате активности Clostridiales, были связаны с повторяющимся поведением и проблемами с желудочно-кишечным трактом при РАС, которые могут быть обращены вспять после применения антибиотиков. Еще один интересный момент связан с короткоцепочечными жирными кислотами (КЦЖК), получаемыми в результате ферментации клетчатки. КЦЖК участвуют в правильном функционировании иммунной системы кишечника посредством модуляции экспрессии генов. Таким образом, любой дисбаланс в концентрации КЦЖК может изменить гомеостаз кишечника и вызвать периферическое воспаление. Они также достигают мозга через кровоток, влияя на его развитие, модулируя выработку серотонина и дофамина. В связи с этим пропионовая кислота, в основном продуцируемая Bacteroidetes, является одним из основных нейротоксических SFCA при повышении ее концентрации. Это согласуется с выводами Finegold et al., которые наблюдали высокие уровни пропионовой кислоты у детей с РАС, которые имели высокое содержание Bacteroides и Clostridium по сравнению со здоровыми детьми. Кроме того, связь между высокими концентрациями пропионовой кислоты и поведенческими расстройствами была подтверждена в различных исследованиях на грызунах. Цитокины, также связанные с дисбалансом иммунной системы как механизмом, повреждающим функционирование мозга, были описаны как общее между иммунной и нервной системами. В связи с этим было замечено, что Faecalibacterium связаны с повышением и понижением регуляции некоторых генов, участвующих в экспрессии гамма-интерферона, цитокина, воздействие которых во время внутриутробного развития связано с РАС. Известно, что в качестве основного механизма гамма-интерферон играет опосредованную роль в пластичности мозга и образовании синапсов. Изменения в микробиоте могут в конечном счете изменять передачу сигналов мозга, индуцируя некоторые формы поведения при РАС за счет изменения концентраций гамма-интерферона.

В сочетании с повышенным количества вредных бактерий, в частности, провоспалительного рода Clostridium, в некоторых исследованиях сообщалось о меньшем количестве защитных бактерий, таких как Bifidobacterium, у детей с РАС. Известно, что некоторые виды Bifidobacterium продуцируют гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), концентрация которой у детей с РАС низкая. ГАМК тесно связана с метаболизмом глутамата, который является основным возбуждающим нейромедиатором в головном мозге. По данным некоторых исследований, более низкие концентрации глутамата коррелируют с тяжестью тревожных и социально-поведенческих расстройств, характерных для РАС. Исходя из этого, было высказано предположение, что аномалии ГАМК/глутамата могут играть важную роль в патологии РАС. Также сообщалось о нарушении аминокислотной регуляции у детей с аутизмом, а новые данные подчеркивают роль микробиоты кишечника в метаболизме аминокислот. Изменения метаболизма триптофана и серотонина были обнаружены при РАС с повышением уровня серотонина более чем у 25% детей с РАС. Триптофан – предшественник серотонина, который является нейромедиатором, участвующим почти во всех формах поведения, включая аппетит, сон, эмоции, а также когнитивные и социальные навыки. Возвращаясь к микробиоте, исследования на животных показали, что серотонинергические системы в головном мозге зависят от бактериального состава кишечника, что, в свою очередь, приводит к проблемам с желудочно-кишечным трактом и эмоциональным расстройствам. Поэтому ожидается, что при увеличении численности триптофан-метаболизирующих бактерий, таких как Bacteroides и Clostridium, концентрация серотонина также увеличивается в результате их метаболической активности. Между тем, более низкие уровни глутатиона, гомоцистеина, метионина и S-аденозилметионина наблюдались чаще у детей с РАС, чем у нейротипичных детей. Некоторые из них участвуют в метаболизме серы и метилировании, что способствует снижению окислительного стресса, детоксикации клеток и выведению тяжелых металлов. Таким образом, аминокислотная дисрегуляция у детей с РАС может быть еще одним механизмом, лежащим в основе развития и тяжести аутистической симптоматики.

Кроме того, исследования на животных и клинические испытания с пробиотиками, содержащими штаммы Lactobacillus и Bifidobacterium, сообщили об улучшении настроения, качества сна и снижении тревожности, депрессии. Оценка бактериального профиля кишечника может открыть окно для возможного лечения аутистической симптоматики и сопутствующих заболеваний путем модуляции микробиоты кишечника путем введения пре- или пробиотиков. Это может увеличить шансы на индивидуализированную и успешную терапию, повышая качество здоровья людей, страдающих РАС. Тем не менее, результаты все еще противоречивы, и необходимы дальнейшие исследования для оценки влияния так называемых «психобиотиков» на неврологические расстройства.

В настоящем метаанализе сообщается о дисбиотическом бактериальном профиле у детей с РАС. По сравнению с нейротипичными детьми, дети с РАС показали большее количество Bacteroidetes (Bacteroides и Parabacteroides) и некоторых родов Firmicutes (в частности, Clostridium, Faecalibacterium и Phascolarctobacterium), наряду с меньшим количеством Coprococcus и Bifidobacteria. Согласно клиническим данным, воспаление и дисфункция иммунной системы, опосредованные составом микробиоты, являются ключевыми элементами в развитии проблем с желудочно-кишечным трактом и других внекишечных заболеваний, таких как РАС. Тем не менее, направление причинно-следственной связи, то есть приводят ли изменения в микробиоте к воспалению и дисбалансу иммунной системы или наоборот, все еще изучается. У нас есть все больше знаний о взаимосвязи между микробиотой кишечника, проблемами желудочно-кишечного тракта, физиопатологией и симптоматикой РАС, но необходимы дополнительные исследования, прежде чем мы сможем полностью понять физиологическую связь между кишечником и мозгом. В будущих исследованиях следует изучить несколько факторов окружающей среды, которые могут повлиять на бактериальный состав кишечника, включая образ жизни, диету, воздействие химических веществ окружающей среды и использование антибиотиков, пре- или пробиотиков.