Роль биомаркеров в активном контроле рака предстательной железы: систематический обзор

Cancers 2021, 13, 4251.

doi.org

Biomarker in Active Surveillance for Prostate Cancer: A Systematic Review

Cécile Manceau, Gaëlle Fromont, Jean-Baptiste Beauval, Eric Barret, Laurent Brureau, Gilles Créhange, Charles Dariane, Gaëlle Fiard, Mathieu Gauthé, Romain Mathieu, Raphaële Renard-Penna, Guilhem Roubaud, Alain Ruffion, Paul Sargos, Morgan Rouprêt, Guillaume Ploussard, а также CC-AFU, Cancerology Committee of the Association Française d’Urologie

Роль биомаркеров в активном контроле рака предстательной железы: систематический обзор

Аннотация

Рак предстательной железы (РПЖ) является вторым наиболее частым видом рака и пятой по значимости причиной смерти от рака у мужчин во всем мире. Простатспецифический антиген (ПСА), одобренный FDA в 1986 г. в качестве прогностического маркера при РПЖ, произвел революцию в скрининге РПЖ с последующим снижением показателей смертности благодаря диагностике на более ранней стадии. Однако ПСА характерен для эпителия предстательной железы, но не является канцерспецифическим маркером, ПСА может быть повышен не только при РПЖ, но и при незлокачественных состояниях, таких как гипертрофия предстательной железы или простатит.

Постоянное совершенствование методов отбора пациентов и наблюдения за ними направлено на уменьшение ошибочной классификации, упрощение методов наблюдения и снижение необходимости выполнения инвазивных вмешательств, таких как повторные биопсии. Биомаркеры представляют собой интересные инструменты для оценки диагноза и прогноза РПЖ, многие из которых легкодоступны или находятся в стадии оценки.

За последние несколько лет были проведены исследования и выявлено различие между пациентами с клинически значимым РПЖ и менее агрессивным РПЖ, которым может помочь активное наблюдение (АН). АН в некоторых случаях является лечебным вариантом терапии, смещает возможные сроки лечения, оставаясь в пределах излечиваемости болезни, и позволяет избежать ненужного агрессивного лечения с побочными эффектами, меняющими качество жизни.

Целью данного обзора является изучение эффективности биомаркеров для выбора методов активного контроля и прогнозирования исходов у пациентов. Были изучены биомаркеры крови, мочи и тканей, и предложено краткое описание их применения вместе с кратким изложением основных результатов. Биомаркеры представляют собой перспективные инструменты, которые могут стать частью более адаптированной стратегии оценки риска, направленной на предоставление персонализированной медицины и индивидуализацию лечения и мониторинга каждого пациента. Польза биомаркеров в основном рассматривалась для отбора пациентов для активного контроля, в то время как в немногих исследованиях изучалась их роль на этапе мониторинга.

Систематический поиск в Интернете проводился в соответствии с рекомендациями по предпочтительным элементам отчетности для систематических обзоров и метаанализа (PRISMA) в базах данных PubMed и Cochrane с 2010 по март 2021 года. Протокол был отправлен в PROSPERO, регистрационный номер: CRD42021253332. Всего было отобрано 28 статей, из которых 10 посвящены биомаркерам крови, 9 – биомаркерам мочи и 9 – биомаркерам тканей.

В настоящее время, помимо ПСА, FDA одобрило 2 биомаркера крови только для диагностики РПЖ: тест индекса здоровья простаты (PHI) и тест с четырьмя калликреинами (4Kscore).

• PрoПСА является ферментативно неактивной формой ПСА. ПСА секретируется в виде неактивного профермента (проПСА) в семенную жидкость и активируется родственной калликреину пептидазой 2 и другими эндопептидазами. В норме проПСА не диффундирует в периферический кровоток. При раке предстательной железы происходит потеря базальных клеток, нарушение проницаемости базальной мембраны и изменение нормальной архитектуры просвета, все это приводит к уменьшению просветного процессинга и относительному увеличению связанного ПСА и проПСА, а также других серозных изоформ ПСА.
• Индекс здоровья предстательной железы (PHI) представляет собой вычисляемый фактор, повышающий эффективность проПСА за счет сочетания ПСА, свободного ПСА и (-2)проПСА, отличающий наличие значительного РПЖ от неонкологического заболевания предстательной железы.
• Алгоритм с четырьмя калликреинами был разработан на основе данных Европейского рандомизированного исследования скрининга рака простаты (ERSPC) и исследования Prostate Testing for Cancer and Treatment (ProtecT). Четыре калликреина (общий ПСА, свободный ПСА, интактный ПСА и человеческий калликреин 2) (панель 4K) в сочетании с возрастом с использованием математического алгоритма дают 4Kscore.
• ИзoПСA — это новый анализ крови для выявления РПЖ. ИзоПСА представляет собой анализ на основе структуры (а не на основе концентрации), который исследует весь спектр структурных изменений сложного ПСА, рассчитанного по определенному уравнению. В недавних исследованиях сообщалось о клинической эффективности выявления заболевания высокой степени (GS > 6), однако исследований когорты пациентов с АС или населения с низким риском еще не проводилось.
• Циркулирующие опухолевые клетки (ЦОК) — это новая простая и менее инвазивная диагностическая концепция для выявления и исследования молекулярных особенностей солидных опухолей, когда раковые клетки распространяются в кровоток. Выявление ЦОК при раке предстательной железы остается в сфере исследований и пока не применяется в клинической практике.
• МикроРНК, циркулирующие в периферической крови пациента, представляют собой короткие некодирующие РНК, которые регулируют экспрессию генов посредством модуляции мишеней специфической матричной РНК (мРНК). В последние годы было показано, что множественные циркулирующие микроРНК связаны с прогрессированием РПЖ или предсказывают ответ на терапию при РПЖ высокой степени или метастатическом.
• Кавеолин-1 (Cav-1) представляет собой мембранный белок, участвующий в связывании, локализации и регуляции различных сигнальных белков. Канцерогенная роль кавеолина-1 была выявлена во многих опухолях, что позволяет предположить, что он может действовать как новая терапевтическая мишень для опухолей. Сообщается, что кавеолин-1 сверхэкспрессируется при раке предстательной железы и может служить фактором риска и неблагоприятным клинико-патологическим признаком РПЖ.

Мочевые биомаркеры — это другие минимально инвазивные или неинвазивные тесты, все из которых должны выполняться после DRE (ректального исследования). В настоящее время FDA одобрило ПCA3.

• PCA3 представляет собой специфичную для простаты некодирующую мРНК, обнаруживаемую в моче. Он значимо избыточно экспрессируется в ткани рака предстательной железы и, как правило, избыточно экспрессируется в моче мужчин с РПЖ. Оценка PCA3 представляет собой соотношение между PCA3-мРНК и PSA-мРНК. PCA3 можно использовать для стратификации риска у мужчин с повышенным уровнем ПСА, которым следует пройти биопсию. Более высокие уровни PCA3 в моче были отмечены у мужчин с большим объемом и более высокой степенью рака мочевого пузыря.
• Примерно у половины пациентов европеоидной расы с РПЖ наблюдается избыточная экспрессия слияния TMPRSS2:ERG. Слияние TMPRSS2:ERG представляет собой перестройку гена TMPRSS2, андроген-регулируемого промотора транскрипции и онкогена ERG. Перегруппировка TMPRSS2:ERG может быть обнаружена в моче после DRE, а также может быть нормализована по количеству мРНК ПСА для получения оценки TMPRSS2:ERG. Было установлено, что обнаружение слияния TMPRSS2:ERG в моче связано с обнаружением РПЖ, смертностью и объемом опухоли, а также высоким GS.
• Восемь генов (APC, CRIP3, GSTP1, HOXD3, HOXD8, KLK10, TBX15 и TGFb2), обнаруженные в образцах после радикальной простатэктомии, были связаны с опухолями высокой степени злокачественности и неблагоприятным клиническим прогнозом, эти гены искали в образце мочи.

Учитывая гетерогенную природу рака предстательной железы, важно определить оптимальные методы, которые помогут врачам выбрать наилучшее персонализированное лечение для своих пациентов. В то время как АС направлен на то, чтобы избежать ненужного инвазивного лечения у мужчин с локализованным РПЖ и одновременно обследовать и отобрать пациентов, нуждающихся в дальнейшем лечении, в идеальном временном окне для лечения, способ АС может быть улучшен.

Биомаркеры сыворотки и мочи являются неинвазивными или минимально инвазивными тестами, менее инвазивными, чем повторная биопсия. В настоящее время PHI, 4Kscore и PCA3 одобрены FDA и представляют прогностический интерес для отбора подходящих пациентов с АС. PHI также имеет отношение к мониторингу АС.

Разрабатываются многочисленные биомаркеры, которые могут стать новыми инструментами для улучшения оценки риска РПЖ и улучшения самочувствия пациентов. В настоящее время трудно сделать вывод и установить рекомендации. Тем не менее, биомаркеры имеют перспективу в качестве новой прогностической стратегии, которая позволит предлагать персонализированную медицину, индивидуализируя лечение и мониторинг для каждого пациента.

Необходимы дальнейшие более крупные проспективные исследования с долгосрочными результатами, чтобы определить, как эти новые биомаркеры могут быть использованы для отбора мужчин, которые получат наибольшую пользу от программы АС, и как эти маркеры могут быть включены в график последующего наблюдения за пациентами с АС. Исследования, объединяющие биомаркеры с данными МРТ, которые, как известно, являются сильным диагностическим и прогностическим инструментом, кажутся необходимыми для адаптации к современной практике. Сочетание использования различных биомаркеров обеспечит лучшее понимание каждого типа заболевания, открывая новые возможности для исследований и прогностических возможностей. Наконец, несмотря на отсутствие исследований, посвященных биомаркерам, это исследование определило критическую роль, которую биомаркеры могут играть в составлении индивидуального прогноза для каждого пациента и их использовании при АС. Хотя ни один биомаркер не должен определять терапию, каждый биомаркер следует рассматривать как часть лечебно-диагностической модели в важном процессе принятия решений. Необходимы как рандомизированные проспективные исследования, так и более крупные проспективные исследования с долгосрочным наблюдением и четкими онкологическими конечными точками.

Перевод на русский язык научной статьи осуществлен в соответствии с условиями открытой лицензии Creative Commons Attributions (CC BY) (Creative Commons — Attribution 4.0 International — CC BY 4.0)