Оценка связи между снижением кислотности желудочного сока и риском колонизации кишечника микроорганизмами с множественной лекарственной устойчивостью: систематический обзор и метаанализ

JAMA Intern Med. 2020;180(4):561-571.

doi.org

Evaluation of the Association Between Gastric Acid Suppression and Risk of Intestinal Colonization With Multidrug-Resistant Microorganisms: A Systematic Review and Meta-analysis

Roel P. J. Willems, Karin van Dijk, Johannes C. F. Ket, Christina M. J. E. Vandenbroucke-Grauls

Ключевой вопрос

Связана ли терапия, подавляющая кислотность желудочного сока, с повышенным риском колонизации кишечника микроорганизмами с множественной лекарственной устойчивостью?

Устойчивость к антибиотикам представляет собой возрастающую угрозу для здоровья человека. Люди, у которых присутствуют микроорганизмы с множественной лекарственной устойчивостью (ММЛУ), подвергаются повышенному риску инфекционных заболеваний, которые плохо поддаются лечению и могут способствовать дальнейшему распространению этих штаммов. Насколько нам известно, на сегодняшний день описано несколько факторов риска колонизации ММЛУ, включая использование антибиотиков, возраст, основные хронические заболевания и путешествия. Имеющиеся данные указывают на использование кислотоподавляющей терапии как на возможный фактор риска колонизации ММЛУ.

Регуляторы кислотности ингибируют секрецию желудочного сока и могут изменять состав кишечного микробиома. Желудочный сок и здоровый микробиом кишечника защищают желудочно-кишечный тракт от колонизации экзогенными бактериями. Способствует ли снижение кислотности колонизации и инфицированию ММЛУ, остается неясным. Текущие данные обсервационных исследований противоречивы, учитывая, что некоторые эпидемиологические исследования сообщают о повышенном риске колонизации ММЛУ при снижении кислотности, в то время как другие не демонстрируют такой связи.

За последние пару десятилетий препараты, подавляющие кислотность, стали широко назначаться и свободно продаются в аптеках. Согласно данным Национального обследования здоровья и питания, около 8% взрослого населения США в 2011 и 2012 годах применяли ингибиторы протонной помпы (ИПП), что вдвое больше, чем в 2012 и 1999 годах. Этот показатель наиболее высок среди пожилых — примерно 17% людей в возрасте от 60 до 79 лет используют ИПП. Кроме того, от 18% до 50% случаев использования ИПП представляются нецелесообразными из-за неправильных показаний или продолжения их применения, когда необходимости в этом уже нет. Учитывая возможные риски, связанные с использованием этих препаратов, мы провели систематический обзор и метаанализ, чтобы определить, связана ли терапия, направленная на снижение кислотности желудочного сока, с колонизацией ММЛУ.

Отбор исследований

Были отобраны клинические и обсервационные исследования (когортные, случай-контроль и перекрестные), если в них сообщалось о связи снижения кислотности с риском колонизации ММЛУ у людей. В исследованиях, отвечающих критериям отбора, изучали кишечное разнообразие с целевыми уровнями ММЛУ. Мы рассматривали инфекции мочевыводящих путей (ИМП) как прокси ректального носительства, поскольку большинство инфекций мочевыводящих путей вызывают бактерии, колонизирующие кишечный тракт. Поэтому в обзор были включены также исследования ИМП. Включение было ограничено исследованиями, в которых представлено достаточно данных для расчета отношения шансов (ОШ) и соответствующих им 95% ДИ. Исследования, ограниченные популяциями Clostridium difficile, были исключены, поскольку подавление кислотности является хорошо известным фактором риска заражения этим микроорганизмом.

Мы отобрали 26 недублирующихся исследований, которые соответствовали цели метаанализа. В общей сложности в 24 исследованиях измеряли кишечное носительство. Кроме того, в 2 исследованиях в качестве показателя присутствовали ИМП.

Мы не нашли приемлемых рандомизированных клинических испытаний и исследований колонизации кишечника метициллин-резистентным золотистым стафилококком или ванкомицин-резистентным золотистым стафилококком. Одно из исследований микроорганизмов, продуцирующих карбапенемазы, включало виды Pseudomonas и Acinetobacter.

В 26 исследованиях приняли участие 29 382 человека (11 439 [38,9%] принимали средства для подавления кислотности; 15 866 [54,0%] были женщинами). В двенадцати исследованиях были представлены оценки риска, скорректированные с учетом искажения с помощью многофакторного анализа. В целом, в 12 исследованиях приняли участие 22 305 человек (8491 [38,1%] принимали кислотные препараты; 12 714 [57,0%] были женщинами). Из них 7 исследований были перекрестными, 3 – случай-контроль, и 2 – когортными.

Обсуждение

Этот систематический обзор и метаанализ показали, что использование кислотоподавляющих средств связано с 75%-ным увеличением шансов колонизации кишечника ММЛУ, как в сообществе, так и в медицинских учреждениях. Эта связь была обнаружена при первичном анализе 12 исследований, охватывающих более 22 000 пациентов, которые предоставили скорректированные оценки риска, а также во вторичном анализе всех исследований (>29 000 пациентов). Риск был одинаковым для колонизации грамотрицательными энтеробактериями с множественной лекарственной устойчивостью (MDR-E) и грамположительными энтерококками. Результаты нашего анализа чувствительности, в котором мы рассматриваем риск предвзятости и искажения, подтверждают эти выводы.

Препараты, снижающие кислотность желудочного сока, могут способствовать колонизации ММЛУ за счет 3 различных механизмов.

• Во-первых, и это самое важное, кислотоподавляющие препараты снижают секрецию желудочного сока. Это связано с выживанием бактерий и в свою очередь с количеством жизнеспособных экзогенных бактерий, которые проходят через желудок и достигают кишечника.
• Во-вторых, было показано, что такие агенты непосредственно изменяют состав кишечной микробиоты, что приводит к снижению среднего видового разнообразия. Это может влиять на опосредованную микробиотой колонизационную резистентность. Для таких видов бактерий, как ванкомицин-резистентные энтерококки (VRE) и энтеробактерии с множественной лекарственной устойчивостью (MDR-E), устойчивость к колонизации может быть вызвана иммунными реакциями, вызванными микробиотой, или целенаправленным истощением питательных или токсических веществ.
• В-третьих, проведенное в 2019 году исследование Escherichia coli, продуцирующей бета-лактамазы расширенного спектра действия (ESBL) типа 131, показало, что эти штаммы содержат несколько белковых аминокислотных замен, которые делают их устойчивыми к воздействию желудочного сока. Таким образом, ММЛУ способны лучше преодолевать барьер желудка. Эта характеристика может представлять собой дополнительное преимущество даже в среде желудка, где этот барьер становится менее эффективным в результате использования кислотоподавляющих средств.

Поскольку снижение кислотности, индуцированное ИПП (ингибиторами протонной помпы), является более значимым, чем снижение, вызванное Н2РА (блокаторами Н2 – гистаминовых рецепторов), мы ожидали, что связь использования ИПП с колонизацией ММЛУ будет больше, чем применение Н2РА с колонизацией ММЛУ. Риск, связанный с использованием ИПП, был выше, чем риск, связанный с Н2РА. Однако количество исследований Н2РА было небольшим (n = 4), поэтому чтобы четко определить разницу в ассоциациях ИПП и Н2РА с колонизацией ММЛУ, необходимы дополнительные исследования Н2РА.

К сожалению, только в 2 исследованиях сообщалось о дозе или продолжительности терапии препаратами – супрессорами кислотности. Эти два исследования, оба из которых были посвящены колонизации VRE, обнаружили связь между продолжительностью воздействия кислотных супрессантов и повышенным риском колонизации VRE.

Выводы

Систематический обзор показал, что подавление кислотности связано с повышенным риском колонизации ММЛУ. Эта зависимость биологически правдоподобна, но ее следует интерпретировать с осторожностью, поскольку данные обсервационных исследований не могут доказать причинно-следственную связь. Тем не менее, этот побочный эффект дополняет многие другие, которые были описаны недавно – такие как повышенный риск колита Clostridium difficile, бактериального гастроэнтерита и заболеваний почек. Мы ратуем за то, чтобы средства, подавляющие кислотность, использовались только в случае необходимости, их избыточного применения следует избегать.

Перевод на русский язык научной статьи осуществлен в соответствии с условиями открытой лицензии Creative Commons Attributions (CC BY) (Creative Commons — Attribution 4.0 International — CC BY 4.0)