Основанная на механизмах роль кишечной микробиоты при гестационном сахарном диабете: систематический обзор и метаанализ

DOI: doi.org

Mechanismbased role of the intestinal microbiota in gestational diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis

Min Yan, Xiaoying Guo, Guiyuan Ji, Rui Huang, Dongyi Huang, Zhifeng Li, Dantao Zhang, Siyi Chen, Rong Cao, Xingfen Yang, Wei Wu

Введение

Для гестационного сахарного диабета (ГСД) характерны недостаточная секреция инсулина и непереносимость глюкозы, возникающие во время беременности. По оценкам, за последние 20 лет распространенность ГСД во всем мире составляла до 14% беременностей, хотя оценки могут варьироваться в зависимости от региона и диагностических критериев. ГСД ассоциирован с неблагоприятными исходами беременности, включая дистоцию плода, макросомию, неонатальную гипогликемию и родовые травмы. Кроме того, сообщалось, что в долгосрочной перспективе ГСД ассоциируется с развитием сахарного диабета 2-го типа (СД2), метаболическим синдромом и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Обычно считается, что ГСД развивается, когда бета-клетки поджелудочной железы не могут вырабатывать достаточное количество инсулина для удовлетворения потребностей соответствующих тканей в регуляции уровня глюкозы в крови. Таким образом, ГСД можно рассматривать как проявление предиабета в виде нарушения толерантности к глюкозе у небеременных лиц. Несомненно, диагностика и лечение могут не только снизить риск перинатальных осложнений, но и снизить экономическое бремя как для пациентов, так и для стран.

Считается, что микробиота кишечника человека оказывает значимое воздействие на метаболизм хозяина, а изменение гомеостаза кишечной микробиоты может иметь далеко идущие последствия. Например, снижение количества бактерий, таких как бифидобактерии и Bacteroides, влияет на липидный обмен, в то время как увеличение количества энтеробактерий может привести к резистентности к инсулину. Несмотря на то, что предыдущие исследования изучали различные популяции, большинство из них были сосредоточены на компонентах и изменениях микробиоты кишечника при ГСД в разные периоды беременности. В нескольких исследованиях изучались различия в микробиоте у пациентов с ГСД и здоровой контрольной группы. Кроме того, результаты были противоречивыми, и выводы не могут быть воспроизведены. Специфический и скрупулезный патогенез еще предстоит определить.

Были предложены различные механизмы, объясняющие связь между микробиотой кишечника и ГСД. Недостаток короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) является одной из предложенных причин, особенно распространенной среди тех, кто придерживается диеты западного типа, которая, как известно, содержит мало клетчатки и легкоусвояемые углеводы – это может способствовать снижению микробного разнообразия и вызывать дисбактериоз. Такие диеты также способны изменить профиль кишечной микробиоты, нарушая целостность стенки кишечника и вызывая проницаемость кишечника. Таким образом, одним из последствий недостаточного количества КЦЖК может быть транслокация токсинов из просвета кишечника в системный кровоток.

Другой предполагаемый механизм связан с такими продуктами, как рыба и красное мясо. Потребление мяса способствует тому, что кишечная флора вырабатывает триметиламин N-оксид (TMAO), тем самым оказывая влияние на иммунную систему. Кроме того, активация внутриклеточного белка тиоредоксинf (TRX) приводит к увеличению экспрессии гена NLRP3. Ген NLRP3 кодирует белок криопирин (пурин-подобный белок, преимущественно экспрессирующийся в лейкоцитах периферической крови) В результате происходит увеличение маркеров воспаления в крови, особенно фактора некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкина 6 (IL-6), интерлейкина 18 (IL-18) и интерлейкина-1β (IL-1β). Затем TMAO дополнительно повышает уровень инсулина натощак и индекс инсулинорезистентности (HOMA-IR), индуцируя воспаление жировой ткани, усугубляя нарушение толерантности к глюкозе.

Цель этого обзора состояла в том, чтобы собрать доказательства из когортных исследований и исследований типа «случай-контроль», чтобы обеспечить теоретическую основу для диагностики, вмешательства и лечения заболеваний, связанных с микробиотой кишечника, путем анализа различий в энтеробактериях и изучения воспаления и возможных иммунных механизмов, связанных с патофизиологией заболевания.

Отбор исследований

Систематический поиск литературы по четырем базам данных (PubMed, Кокрановская библиотека, Embase и Web of Science) был проведен путем объединения слов медицинских предметных рубрик (MeSH) со свободными словами. Мы отобрали статьи на английском языке, опубликованные в период с 7 июля 2012 года по 7 июля 2022 года, и сосредоточились на исследованиях человека.

Были отобраны статьи о беременных женщинах в возрасте до 45 лет, у которых был диагностирован ГСД. Диагноз «ГСД» был подтвержден национальным или международным стандартом. Еще одним требованием было то, что контрольные группы должны быть здоровы, а группа с ГСД не должна иметь других метаболических заболеваний.

В общей сложности из четырех баз данных были идентифицированы 632 статьи. Из них 106 статей оказались дублирующими и были удалены, 354 статьи были исключены, потому что в них сообщалось о других целях исследования, и 20 статей были исключены, потому что в них описывались другие дизайны исследований. После исключения публикаций, которые не соответствовали критериям включения, 22 исследования остались и были подвергнуты полнотекстовому сканированию для этого систематического обзора.

Среди этих отобранных исследований 18 были проведены в Азии (16 – в Китае, 1 – в Малайзии и 1 – в Японии). Девять из них были когортными, а 13 – тематическими. Возраст участниц варьировался от 28 до 45 лет. Записанная информация об участницах включала результаты анализов биохимии крови, хронического воспаления и биомаркеров.

Мы сосредоточились на различиях, возникающих при сравнении пациенток с ГСД со здоровыми людьми. В одной статье участницы были разделены на четыре группы в соответствии со значениями артериального давления и измерением уровня липидов. Поэтому мы учитывали только группу с ГСД и здоровую группу. В одной статье не были исключены из исследования те, кто принимал пробиотики или антибиотики во время беременности. Только в двух статьях был проведен расчет размера выборки, что делает эти исследования более надежными.

Обсуждение

Это первая статья, где проведен систематический анализ того, как энтеробактериальные различия влияют на метаболическое здоровье пациентов с ГСД и здоровых людей. Последовательные данные свидетельствуют о том, что состав микробиоты кишечника специфически изменяется при ГСД. Выявлены различия между группами в обилии микроорганизмов. Это позволило предположить, что увеличение количества Blautia и снижение числа Clostridium может внести огромный вклад и обеспечить бактериальные мишени для профилактики или лечения ГСД путем реконструкции гомеостаза кишечной микробиоты. Необходимы дальнейшие исследования в этой области. Основная цель этого исследования состояла в том, чтобы установить валидацию между группами участников, что может дать представление о возможных механистических связях между микробиотой кишечника и ГСД и путями, ведущими к развитию заболевания. Имеющиеся результаты свидетельствуют о наличии связи между микробным составом и заболеванием.

Альфа-разнообразие широко используется для измерения богатства микробиома кишечника. Наш метаанализ продемонстрировал значимую связь между наличием ГСД и снижением индексов разнообразия, предполагая, что видовое богатство было снижено у больных. Несмотря на то, что было показано, что альфа-разнообразие является маркером хронических заболеваний, таких как СД2, колоректальный рак и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), многочисленные исследования микробиома кишечника у пациентов с СД2 не показали статистических различий в альфа-разнообразии среди подходящих участников исследований.

В некоторых исследованиях было обнаружено, что альфа-разнообразие было незначительно снижено у пациентов с СД2 по сравнению со здоровыми участниками. Иногда богатство (измеряемое индексами Шеннона и Симпсона), которое было связано с повышенной резистентностью к инсулину, демонстрирует тенденцию к наложению у пациентов с ГСД и здоровых людей. Однако результаты нашего метаанализа показали, что не было существенных различий в разнообразии или богатстве между пациентами с ГСД и здоровыми людьми. Это указывает на то, что альфа-разнообразие не может быть тем самым показателем, который отличает людей с ГСД и без него. В отличие от альфа-разнообразия, бета-разнообразие отличалось в группе с ГСД и в контрольной группе, что подчеркивает тот факт, что профиль микробиоты кишечника был изменен при ГСД. Дальнейшие исследования на уровне типов выявили таксоны микробиоты кишечника, численность которых была изменена при ГСД, и предположили, что увеличение количества Bacteroides и Proteobacteria и снижение количества Actinobacteria могут способствовать развитию ГСД.

Типы, идентифицированные после фекальной ферментации in vitro, были в основном Firmicutes, Bacteroides, Actinobacteria и Proteobacteria. Кроме того, в этом обзоре было обнаружено, что соотношение Firmicutes/Bacteroidetes было значительно выше у пациентов с ГСД, чем у здоровых участников контрольной группы. Firmicutes и Bacteroides являются двумя доминирующими группами бактерий в кишечнике. Они могут поддерживать энергетический баланс в организме хозяина, участвуя в метаболизме жиров и желчных кислот. Соотношение Firmicutes/Bacteroides обычно используется в качестве маркера низкодифференцированного системного воспаления при ожирении и резистентности к инсулину, а также в качестве индикатора состава микробиоты кишечника у разных людей. Как и в других исследованиях, соотношение Firmicutes/Bacteroides было выше у пациентов с ГСД, что указывает на то, что это чувствительный показатель, позволяющий отличить пациентов с ГСД от тех, у кого ГСД нет. Эксперименты на животных показали, что колонизация нормального желудочно-кишечного тракта, как показано в экспериментах по культивированию видов Bacteroides и опосредованная через toll-подобные рецепторы (TLRs) и другие специфические взаимодействия хозяин–микроб, является результатом распознавания и отбора иммунной системой хозяина. В целом, резистентность к инсулину связана с более высоким соотношением Firmicutes/Bacteroides и снижением количества бактерий, продуцирующих бутират, в то время как Bacteroidetes, как наиболее стабильный компонент микробиоты желудочно-кишечного тракта у здоровых взрослых, содержит большинство родов, продуцирующих бутират. Бутират считается молекулой, способствующей укреплению здоровья, поскольку может повышать чувствительность к инсулину, оказывать противовоспалительное действие, регулировать энергетический метаболизм и увеличивать экспрессию лептина. Пропионовая кислота в толстой кишке стимулирует высвобождение глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1) и пептида YY (PYY) из L-энтероэндокринных клеток, тем самым подавляя аппетит. Она также может достигать портального кровообращения и проникать в ткани печени, где принимает участие в печеночном глюконеогенезе и снижает экспрессию ферментов, участвующих в синтезе жирных кислот и холестерина.

Blautia показала значительную отрицательную корреляцию со многими заболеваниями, включая сахарный диабет 1-го типа (СД1), ожирение и болезнь Крона. В роли маркера риска ожирения, сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний большое количество Blautia обратно коррелирует с висцеральной жировой тканью. Это может быть связано с потенциальным противовоспалительным эффектом, который может снизить соотношение TNF-α к IL-4 у пациентов с СД2, сбалансировать иммунитет с противовоспалительным действием и помочь поддерживать гомеостаз глюкозы, чтобы регулировать трансдукцию инсулиновой сигнализации, тем самым регулируя проводимость сигналов инсулина, таких как уровень глюкозы в крови натощак (FBG). Обилие Blautia у пациентов с СД1 согласуется с результатами HbA1С и FBG. Это исследование действительно показало, что количество Blautia было немного выше у пациентов с ГСД, что может быть связано с тем, что заболевание чаще всего диагностировалось в первом триместре. С первого по третий триместры уровень Blautia постепенно снижался, что приводило к снижению продукции бутирата, стимулируя нейтрофилы и макрофаги к высвобождению факторов воспаления. Увеличение воспалительных факторов связано с низким уровнем потребления клетчатки, что может привести к нарушению метаболизма и вызвать дисбактериоз и обострение воспалительного процесса.

Род Collinsella из семейства Lachnospiraceae часто описывается как строго анаэробный патобионт, продуцирующий лактат, который часто коррелирует с КЦЖК. Снижение численности этого таксона связано с состоянием здоровья пациентов, страдающих СД1 и СД2. Этот род бактерий, по-видимому, стимулируется диетой с низким содержанием клетчатки, что может наблюдаться у пациентов с ГСД. Как в экспериментах in vitro, так и в экспериментах на животных был сделан вывод о том, что КЦЖК регулируют воспалительные процессы в кишечнике, улучшая трансэпителиальную резистентность, изменяя различные сигнальные пути и ингибируя провоспалительные цитокины, одновременно повышая регуляцию противовоспалительных цитокинов. КЦЖК стимулируют выработку глюкагона и сигнализируют гипоталамусу о механизме развития диабета. Бутират подавляет выработку провоспалительных цитокинов, например, TNF-α, IL-12 и интерферона γ (IF-γ), и повышает выработку противовоспалительного IL-10 моноцитами, тем самым оказывая противовоспалительное действие. Было показано, что бутират ослабляет провоспалительные эффекты, стимулированные ЛПС. Употребление пищи с высоким содержанием жиров и низким содержанием клетчатки может изменить нормальный состав микробиоты кишечника и пищевую ферментацию. Изменения в ферментации могут привести к чрезмерной выработке КЦЖК. Относительная численность Firmicutes была повышена, в то время как численность Actinobacteria и Bacteroidetes была ниже у женщин с ГСД. Эта «сигнатура кишечной микробиоты» похожа на фенотип метаболического расстройства, который в основном обусловлен фенотипом ожирения. Кроме того, метаболические пути, упомянутые в исследованиях, связаны с углеводным обменом, такими как гликолиз/глюконеогенез, метаболизм крахмала и сахарозы, а также метаболизм галактозы, который может быть больше у женщин с ГСД. Результаты нашего исследования диетического статуса не показали различий в потреблении энергии между двумя группами людей (т.е. с ГСД и без него), но потребление пищевых волокон было ниже в группе с ГСД, что предполагает возможный механизм развития ГСД. Битурат-продуцирующие бактерии, такие как Faecalibacterium и Akkermansia, демонстрируют ту же тенденцию, что и при потреблении клетчатки в контексте всего рациона. Таким образом, очевидно, что компоненты пищевых волокон усиливаются микробиотой.

Кишечная микроба также регулирует процесс всасывания метаболитов и эндотоксинов, влияя на проницаемость кишечника. Показано, что развитие ГСД связано с повышением ЛПС в кишечнике на поздних сроках беременности, а также с повреждением слизистой оболочки кишечника, характеризующимся повышенным уровнем сывороточных ЛПС. В данном исследовании уровень воспалительных факторов был достоверно выше у пациентов с ГСД, чем у пациентов без ГСД, что согласуется со специфическими физиологическими изменениями. Проницаемость кишечника регулируется факторами питания и зонулиновым путем. Клетки базального слоя кишечного эпителия секретируют зонулин и связываются, инициируя сложные внутриклеточные сигнальные пути, позволяя фосфорилировать плотные соединения, что в свою очередь приводит к повышению проницаемости. При попадании ЛПС в кровь LBP связывается с ним, катализирует образование его мономеров и способствует его переносу на поверхностный антиген мононуклеарных клеток CD14, который является рецептором для ЛПС. Это может привести к выработке провоспалительных цитокинов, опосредованных рецепторным комплексом MD2/TLR4, таких как TNF-α, IL-1, IL-6 и LPS, которые проникают в периферическую жировую ткань и связываются с TLR, активируя адапторные белки MyD-88, IRAK, TAK1 и TRAF6, и, как следствие, запуская инфильтрацию макрофагов и повышая регуляцию воспалительных путей. Растущая регуляция JNK/IKKβ/NF-κB может увеличивать сериновое фосфорилирование IRS-1 + Ser307, что приводит к ингибированию PI3-K и подавлению Akt Ser473. Снижение фосфорилирования ацетата Ser473 может ухудшить передачу сигналов инсулина и снизить поглощение глюкозы периферическими тканями, что приводит к гипергликемии у женщин с ГСД.