Oxid Med Cell Longev. 2019; 2019: 8637970.
Relationship of Oxidative Stress as a Link between Diabetes Mellitus and Major Depressive Disorder
Gislaine Z. Réus, Anelise S. Carlessi, Ritele H. Silva, Luciane B. Ceretta, João Quevedo
Оксидативный стресс как связующее звено между сахарным диабетом и большим депрессивным расстройством
Аннотация
1.1. Сахарный диабет
Сахарный диабет (СД) характеризуется гипергликемией вследствие изменений в выработке или действии инсулина. Хроническое течение заболевания связано с повреждением, дисфункцией и недостаточностью систем-мишеней, таких как сердечно-сосудистая и центральная нервная системы.
Физиопатология СД связана с изменениями в β-клетках поджелудочной железы, в которых нарушается синтез и секреция инсулина, а также с резистентностью к действию инсулина в периферических тканях. Секреция инсулина контролируется несколькими факторами, включая питательные вещества, гормоны и нервные факторы. Одна из функций инсулина заключается в том, чтобы влиять на воспалительные реакции, воздействуя на оксидативный (окислительный) стресс и высвобождая цитокины. Воспалительный компонент в физиопатологии СД подтверждается вовлечением ядерного фактора каппа В (NF-κB), который является одним из транскрипционных факторов, контролирующих выработку провоспалительных цитокинов.
Путь NF-κB связывает воспалительные и метаболические реакции и представляет собой точку соединения для лучшего понимания метаболических заболеваний. Кроме того, хронические состояния вялотекущего воспаления, по-видимому, играют важную роль в патогенезе почечной недостаточности, одного из осложнений СД. Гипергликемия при СД связана с повреждением клеток и тканей из-за изменений в клеточной сигнализации, транскрипции генов, а также изменений белков и липидов.
1.2. Большое депрессивное расстройство
Большое депрессивное расстройство (БДР) имеет высокую заболеваемость – почти 350 миллионов человек во всем мире страдают этой патологией. Физиопатологический механизм широко не изучен, но считается, что он имеет многофакторное происхождение, включая дисфункцию многих областей мозга, таких как гиппокамп, префронтальная кора, прилежащее ядро и миндалевидное тело. Более того, патофизиология БДР связана с воспалительным процессом, обусловленным активацией микроглии, повышенным высвобождением цитокинов и усиливающимся окислительным стрессом, с атрофией астроцитов и изменением регуляции глутаматергической системы, что может привести к локальному повреждению. Эти процессы могут также активировать фермент индолеамин 2,3-диоксигеназу, перенаправляя триптофан по кинурениновому пути, вызывая выработку активных нейротоксичных метаболитов. Фактически, известно, что клетки микроглии регулируют активацию и прогрессирование нескольких нейроиммунных путей, которые опосредуются макрофагами, факторами роста, цитокинами и др. Кроме того, они также инициируют образование внутриклеточных мультибелковых комплексов, инфламмасом, которые, в свою очередь, расщепляют формы-предшественники интерлейкина-1β (IL-1β) в его активной форме. Обострение воспалительного процесса может вызвать значительное увеличение продукции и экспрессии провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α (TNF-α) и IL-1β, а также активных форм кислорода (АФК) и оксида азота, способствующих нейровоспалительным и нейродегенеративным процессам, связанным с психическими расстройствами, включая БДР. В другом недавнем исследовании было выявлено, что БДР, связанное или нет с посттравматическим стрессовым расстройством, представляет собой изменения в цитокинах и повышенный окислительный стресс, демонстрируя таким образом, что ассоциация нескольких факторов вносит свой вклад в патофизиологию БДР.
1.3. Оксидативный (окислительный) стресс
Термин «оксидативный стресс» используется для характеристики дисбаланса между выработкой АФК и антиоксидантной защитой. Повышенные уровни АФК вызывают повреждение липидов, белков и ДНК, и это связано с несколькими заболеваниями, включая рак, СД, сердечно-сосудистые, нейродегенеративные заболевания и БДР.
В нормальных физиологических условиях происходит образование АФК и активных форм азота (RNS), которые действуют как мессенджеры, а также регулируют пути внутриклеточной передачи сигналов, связанные с выживанием и гибелью клеток, и удаляются несколькими механизмами антиоксидантной защиты, такими как ферменты каталаза и супероксиддисмутаза. Однако в избытке они вредны для обмена веществ, главным образом из-за способности инактивировать важные клеточные молекулы, которые необходимы для регуляции и гомеостаза. Антиоксиданты – это система защиты организма от свободных радикалов. Они действуют путем устранения или предотвращения их превращения в продукты, которые менее токсичны для клеток.
Существует важная связь между некоторыми заболеваниями и окислительным стрессом, поскольку они участвуют в жизненно важных процессах, таких как воспаление, гомеостаз глюкозы и выживание клеток. При СД гипергликемия вызывает повышенный окислительный стресс посредством нескольких биохимических процессов, включая самоактивацию глюкозы, увеличение гликирования и диацилглицерина, а также активацию протеинкиназы С и полиольных путей. Кроме того, этот процесс вызывает прогрессирование и осложнения СД из-за увеличения количества свободных радикалов и снижения активности антиоксидантов, что приводит к увеличению перекисного окисления липидов. Наблюдалось значительное усиление окислительного стресса у пациентов с сахарным диабетом по сравнению с контрольной группой, но это изменение, по-видимому, более очевидно при прогрессировании заболевания и наличии осложнений.
Оксидативный стресс также может быть связан с некоторыми психическими расстройствами. Имеются доказательства того, что у пациентов с БДР избыток АФК может быть важным механизмом, связанным с иммунной активацией, повышенным окислением моноаминергических нейромедиаторов и перекисным окислением липидов. Кроме того, при БДР также наблюдается снижение содержания важных антиоксидантов, а также более низкая активность антиоксидантных ферментов.
1.4. Сахарный диабет, большое депрессивное расстройство и оксидативный (окислительный) стресс
Исследования показали, что пациенты с СД имеют более высокий риск развития БДР по сравнению с населением в целом. С другой стороны, БДР и прием антидепрессантов могут быть факторами риска развития СД. Кроме того, депрессия у пациентов с СД является основной причиной плохого ухода за собой, что очень важно для этих пациентов, чтобы избежать будущих осложнений, например, почечных, глазных и неврологических.
Считается, что накопленная во внеклеточном матриксе из-за СД глюкоза может проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и воздействовать на определенные области мозга, связанные с памятью и регуляцией настроения. С другой стороны, БДР может коррелировать с инсулинорезистентностью из-за более высоких уровней глюкокортикоидов и снижения чувствительности к инсулину. Уотсон (Watson) предположил, что СД и другие заболевания, такие как рак и деменция, ускоряются или вызваны неспособностью эндоплазматического ретикулума генерировать достаточный окислительно-восстановительный потенциал для образования дисульфидных связей. Действительно, методы геномики, эпигеномики и экспосомики предложены для характеристики окислительно-восстановительных компонентов и их функциональной организации в норме и во время болезни.
Патофизиологический механизм, задействованный при одновременном развитии СД и БДР, до сих пор не ясен. Один из этих механизмов может быть связан с оксидативным стрессом. Фактически, оксидативный стресс играет важную роль в развитии и прогрессировании СД из-за увеличения выработки свободных радикалов, повреждения клеточных компонентов и нарушения работы ферментов антиоксидантной защиты, таких как супероксиддисмутаза и каталаза. БДР также характеризуется активацией путей обмена кислорода и азота, приводящих к повреждению липидов, белков и ДНК.
Экспериментальные исследования показали, что крысы с аллоксановым диабетом демонстрировали депрессивноподобное поведение в тесте принудительного плавания, в то время как лечение антидепрессантом имипрамином и антиоксидантом N-ацетилцистеином (NAC) было способно обратить вспять депрессивноподобное поведение, таким образом показывая, что как антидепрессант, так и антиоксидант могут улучшить депрессивное поведение животной модели диабета. Лечение клоназепамом, положительным модулятором ГАМК-рецепторов, отдельно или в комбинации с инсулином, также обратило вспять депрессивноподобное поведение у крыс с диабетом. Интересно, что лечение инсулином и клоназепамом смогло восстановить антиоксидантный статус в головном мозге крыс с диабетом. Исследование, проведенное Tang et al., продемонстрировало, что сероводород (H2S), сигнальная молекула в головном мозге, обладающая антиоксидантной активностью, способен обратить вспять депрессивноподобное поведение у крыс с диабетом, индуцированным стрептозотоцином (STZ). Авторы предположили, что это изменение в поведении было связано со снижением окислительного стресса в гиппокампе. Недавно Шиваведи и соавт. (Shivavedi et al.) показали, что комбинированное лечение метформином и аскорбиновой кислотой снижало депрессивноподобное поведение, окислительный стресс и воспаление, а также повышенный уровень моноаминов у крыс с диабетом, индуцированным STZ. Было высказано предположение, что антидепрессивные эффекты, оказываемые метформином и аскорбиновой кислотой на крыс с диабетом, были связаны со снижением уровня глюкозы в крови и окислительного стресса, а также повышением уровня инсулина в плазме крови. Аскорбиновая кислота, природный антиоксидант, была предложена в качестве потенциальной стратегии борьбы с сопутствующим депрессивноподобным поведением у крыс с диабетом. Было выявлено, что лечение аскорбиновой кислотой снижало депрессивное поведение у крыс с диабетом, индуцированным STZ-никотинамидом. Также было продемонстрировано, что аскорбиновая кислота снижает окислительный стресс, гипергликемию и воспаление; с другой стороны, были обнаружены положительные результаты лечения растением алоэ вера, которое обладает антиоксидантным, нейропротекторным и противодиабетическим действием. Исследование показало, что алоэ вера оказывает антидепрессивный эффект на крыс с диабетом, вызванным STZ, и было высказано предположение, что эти эффекты связаны с гипогликемическими и антиоксидантными свойствами алоэ вера в гиппокампе.
В некоторых исследованиях сообщалось о потенциальном терапевтическом действии эбселена, миметика глутатионпероксидазы, который способен регулировать функции клеток. Экспериментальные исследования показали, что лечение эбселеном снижает уровень аполипопротеина, связанный с диабетом, у мышей при атеросклерозе, предотвращает апоптоз островков и сохраняет β-клеточную массу и функцию у крыс с диабетической жировой дистрофией. Кроме того, обработка эбселеном эритроцитов человека, полученных от пациентов с неконтролируемым диабетом, оказывала ингибирующее гликирование действие. Напротив, рандомизированное перекрестное исследование с участием пациентов с СД не показало улучшения профиля окислительного стресса и не повлияло на эндотелийзависимую вазодилатацию. Нет исследований, оценивающих влияние эбселена при депрессии; однако есть исследование, демонстрирующее, что эбселен благодаря своей способности ингибировать инозитолмонофосфатазу может быть альтернативным средством лечения биполярного расстройства, сравнимым с литием. Будущие исследования, оценивающие эффективность эбселена при депрессии и сопутствующей патологии СД, могли бы быть интересными.
doi.org
