Новые концепции патогенеза сахарного диабета 2-го типа и диабетических осложнений

Adv Sci (Weinh). 2021 September; 8(18): 2100275

Emerging Targets in Type 2 Diabetes and Diabetic Complications

Сахарный диабет – это хроническое нарушение обмена веществ, характеризующееся аномально высоким уровнем глюкозы в крови, известным как гипергликемия. Греческое слово «диабет» означает «пропускать», а латинское слово «mellitus» – «сладкий», что относится к высокому уровню сахара в моче пациентов с диабетом.

Самое раннее упоминание о диабете относится к 1552 году до нашей эры, записанное на египетском папирусе, что делает его одним из древнейших заболеваний, описанных в истории человечества. Первоначальные попытки лечения диабета были в основном сосредоточены на растительных экстрактах и диетических вмешательствах. Пациенты с диабетом имели очень плохой прогноз с очень низким качеством жизни, а для детей заболевание считалось смертным приговором.

Так оставалось до тех пор, пока Фредерик Дж. Бантинг (Frederik G Banting) и Чарльз Бест (Charles Best) из Университета Торонто в 1921 году не открыли инсулин – именно тогда стали применять методы лечения, спасающие жизнь. Позже, в 1923 году, Бантинг и Джон Маклеод (John Macleod) получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине за открытие инсулина. Бантинг поделился своей премией со своим помощником Бестом, а Маклеод – с Джеймсом Коллипом, с помощью которого инсулин был успешно очищен.

Мы можем говорить о диабете как заболевании, связанном с недостаточностью инсулина или нарушением действия инсулина. В основном выделяют два основных типа диабета: 1-й и 2-й. Диабет 1-го типа развивается на ранних стадиях жизни из-за аутоиммунного расстройства, при котором клетки иммунной системы атакуют β-клетки поджелудочной железы, вырабатывающие инсулин. Диабет 2-го типа развивается в более позднем возрасте из-за системных нарушений метаболического гомеостаза. Генетический фон играет решающую роль в предрасположенности людей к диабету 2-го типа, когда нерациональное питание и малоподвижный образ жизни действуют как мощные триггеры. В отличие от диабета 1-го типа, диабет 2-го типа является относительно гетерогенным и очень сложным, включающим слишком много патофизиологических механизмов, которые влияют не только на поджелудочную железу, но и на органы обмена веществ, что делает эффективное лечение очень сложным.

В 2018 году Груп (Groop) и его коллеги разделили пациентов с сахарным диабетом 2-го типа на пять различных подгрупп на основе шести переменных: возраста на момент постановки диагноза, индекса массы тела (ИМТ), резистентности к инсулину, функции бета-клеток, уровня Hb1Ac и антител к глутаматдекарбоксилазе. Каждый кластер представлял определенную подгруппу пациентов с различным риском развития конкретных диабетических осложнений, которыми были: 1) тяжелый аутоиммунный диабет; 2) тяжелый инсулиндефицитный диабет; 3) тяжелый инсулинорезистентный диабет; 4) диабет легкой степени, связанный с ожирением и 5) диабет легкой степени, связанный с возрастом. Подобно пациентам с сахарным диабетом 2-го типа, люди, у которых еще не был поставлен этот диагноз, но которые подвержены высокому риску его развития, также были разделены на шесть различных подгрупп по вероятности развития тех или иных осложнений, таких как диабетическое заболевание почек (нефропатия) без быстрого прогрессирования до явного диабета 2-го типа. Эти данные указывают на то, что патофизиологические различия между людьми уже существуют до развития диабета 2 типа. Эти результаты, полученные независимыми группами, еще раз свидетельствуют о гетерогенности и сложности диабета 2 типа, скорее всего, из-за аберрантной регуляции различных сигнальных путей в разных тканях-мишенях. Например, возможно, что при тяжелом аутоиммунном диабете дефектная иммунная система ответственна за развитие диабета 2-го типа, тогда как при легком возрастном диабете могут играть роль пути, которые принимают участие в старении организма и старении β-клеток. Изучение этих тканеспецифичных сигнальных путей и выявление новых мишеней, способствующих развитию диабета 2-го типа, безусловно, в будущем улучшит существующую таксономию диабета и внесет вклад в прецизионную медицину.

Хотя точное определение субкластеров все еще является предметом дискуссий и может потребовать некоторое время для разработки протоколов и классификации пациентов, такая стратификация, безусловно, будет способствовать выявлению пациентов, подверженных риску развития диабета 2-го типа и диабетических осложнений, что приведет к персонализированной терапии диабета, которой, к сожалению, пока не существует.

Сигнальный путь инсулина. Связывание инсулина с инсулиновым рецептором (IR) запускает фосфорилирование IRS, которое, в свою очередь, фосфорилирует PI3K. Активированный PI3K рекрутирует PDK1 на клеточную мембрану. Akt фосфорилируется PDK1 (на T308) и mTORC2 (на S473). Активированный Akt нацелен на широкий спектр нижестоящих мишеней, включая TSC2, GSK3 β и FoxO1, для регуляции основных метаболических событий. Связывание инсулина со своим рецептором также активирует адаптерные белки SHC, которые нацелены на RAS и ERK, чтобы способствовать пролиферации клеток. Активированная IR также может перемещаться в ядро клетки, вызывая экспрессию генов, играющих роль в метаболизме липидов и синтезе белка. ECM, внеклеточный матрикс

Диабет является глобальной эндемией. В 2019 году 463 миллиона взрослых (20-79 лет) страдали диабетом; и в том же 2019 году диабет стал причиной 4,2 миллиона смертей. Число пациентов с диабетом растет очень высокими темпами и к 2045 году может достичь 700 миллионов. Диабет – это не только высокий уровень глюкозы в крови. Пациенты с диабетом также страдают от ряда осложнений, которые иногда уже присутствуют при диагностировании диабета, таких как диабетическая ретинопатия; или они развиваются позже по мере течения заболевания. Эти осложнения связаны с дисфункциями многих жизненно важных органов, но главным образом почек, сердечно-сосудистой системы, сетчатки глаза и нервной системы. Фиброз печени и фиброз легких, а также когнитивная дисфункция также становятся новыми патологиями, которые развиваются вторично по отношению к диабету.

В этом обзоре представлены новые мишени/концепции, которые играют роль в патогенезе диабета 2-го типа и диабетических осложнений как в контексте периферических органов, так и β-клеток поджелудочной железы. Первоначально ученые сосредоточились на сигнальных путях инсулина и глюкагона, которые не регулируются при диабете 2-го типа. Обсуждалоась резистентность к инсулину в органах обмена веществ – печени, скелетных мышцах и жировой ткани – отдельно из-за тканеспецифических механизмов. Затем мы обсудим роль дисфункции β-клеток в патогенезе сахарного диабета 2-го типа.

У здоровых людей инсулин способствует липогенезу, подавляя глюконеогенез в печени, что приводит к снижению уровня глюкозы в крови. При диабете 2-го типа искаженное действие инсулина способствует липогенезу, но не подавляет глюконеогенез. Это явление известно, как селективная резистентность к инсулину

Наконец, ученые дали обзор современного состояния нашего понимания диабетических осложнений в периферических органах, включая почки, сердечно-сосудистую систему, сетчатку глаза, нервную систему и печень.

В этой обзорной статье особое внимание уделено публикациям, появившимся после 2016 года. Из-за огромного количества статей были специально выбраны концепции, которые продемонстрировали убедительные доказательства in vivo относительно их потенциальной роли в развитии диабета 2 типа и его поздних осложнений.

doi.org