Костно-суставные осложнения сахарного диабета: краткий обзор зарубежных исследований

Обзор подготовила врач – травматолог-ортопед, к.м.н. Екатерина Александровна Емельянова

Костно-суставные осложнения у больных сахарным диабетом (СД) – явление нередкое, однако научных исследований на эту тему в отечественной и зарубежной литературе не так много, как хотелось бы. Данные осложнения диабета остаются до конца неизученными, особенно на молекулярном уровне. Они могут быть обусловлены изменениями костной ткани, суставов, соединительной ткани и включают в себя остеопению, гиперостоз, остеоартрит, ревматоидный артрит, диабетическая остеопатия, остеолизис, диабетическую склеродермию, болезнь Дюпюитрена, диабетический синдром жесткости рук, синдром запястного канала, сгибательные теносиновиты (синдром щелкающего пальца, стенозирующий лигаментит), адгезивный капсулит (синдром «замороженного плеча») и синдром ограниченной подвижности суставов, который может быть маркером риска развития других осложнений СД [1].

Общепризнанным является факт остеопении, или снижения минеральной плотности костной ткани, при СД [1]. Вторичный остеопороз, вызванный СД, также известный как диабетическая болезнь костей, может приводить к длительно существующим болям в костях и нарушениям двигательной активности пациентов, повышая риск инвалидизации и нетрудоспособности. Как диабет 1 типа (СД1), так и диабет 2 типа (СД2) связывают с повышенным риском переломов, но механизмы влияния СД1 типа и СД2 на костную ткань различны [2]. Проведенные обзоры литературы показали, что существует неопределенность относительно клинической значимости остеопении при СД и повышенного риска переломов [1, 2]. В качестве одного из примеров Arlan L Rosenbloom приводит первое популяционное исследование, выполненное Heath H с соавторами в 1980 году и включающее 1000 человек, больных сахарным диабетом. По данным выполненного анализа, не было выявлено повышенного риска переломов у пациентов с сахарным диабетом [1, 3]. Также имеются весьма противоречивые данные относительно снижения костной плотности при СД2 [1, 2]. При сахарном диабете 2 типа вследствие сочетания с избыточным весом минеральная плотность костной ткани чаще может быть повышена или оставаться в пределах нормальных значений, как и у людей с избыточной массой тела, но без СД [1, 2]. В то же время появляется все больше доказательств того, что более высокий риск переломов, описанный при СД2, несмотря на повышенные средние значения минеральной плотности костной ткани, обусловлен ухудшением ее качества [2, 4]. Данные нарушения некоторые авторы определяют как «диабетическую остеопатию» [4, 5, 6, 7]. Парадоксальный вывод делается на основании изменений костного метаболизма, нарушения костной микроархитектоники, накопления конечных продуктов гликирования, мышечной слабости, антидиабетической терапии и прочих факторов, которые могут повышать риск переломов у больных СД2 [4].

В одной из своих работ Arlan L Rosenbloom указывает, что распространенность диффузного идиопатического гиперостоза скелета встречается у 25% населения с СД, в то время как в популяции в целом его распространенность составляет примерно у 2–4% [1]. В ряде исследований сочетание СД с диффузным идиопатическим скелетным гиперостозом связывается с повышением минеральной плотности костной ткани при СД2 типа [1, 8, 9]. В патологический процесс могут вовлекаться позвоночник, череп, кости таза, пяточная и локтевая кости. При этом пациенты могут отмечать легкую скованность при вставании утром с сохранением подвижности позвоночника и отсутствием каких-либо иных симптомов. Однако примерно треть пациентов с СД, сочетающимся с гиперостозом, из-за пяточных и локтевых шпор жалуются на боль в пятке и локтевом суставе. Дисфагия описана у 16% пациентов с гиперостозом позвоночника [1]. Этиология гиперостоза при сахарном диабете непонятна, его проявления принципиально отличаются от анкилозирующего спондилоартрита, который возникает в более молодом возрасте и вызывает более серьезные проблемы – утреннюю скованность и инвалидизирующую потерю подвижности позвоночника. Также очевидны рентгенологические различия [1].

Достоверно не удалось установить повышенный риск развития остеоартрита при сахарном диабете. Тем не менее, СД2 может сочетаться с остеоартритом за счет общего патогенетического фактора, которым является избыточная масса тела [1].

Остеолиз (также известный как диабетическая остеопатия) переднего отдела стопы рассматривается как локализованный или генерализованный остеопороз дистальной части плюсневых костей и проксимальных фаланг. Болевой синдром при этом вариабельный, но вероятная эритема над суставом может ошибочно наводить на мысль о флегмоне или остеомиелите. Околосуставные эрозии могут напоминать проявления ревматоидного артрита и подагры. Этиология этого поражения костей неизвестна, и восстановление структуры кости обычно происходит спонтанно [1].

В работе Arlan L Rosenbloom приводятся данные, указывающие на генетическую связь между СД1 и ревматоидным артритом [1]. Анализ гаплотипов Человеческих лейкоцитарных антигенов предполагает совместное наследование СД1 и ревматоидного артрита. Была документально подтверждена корреляция между снижением чувствительности к инсулину и повышением уровня C-реактивного белка и дислипидемией [1, 10].
Остальные костно-суставные нарушения при СД обусловлены нарушениями соединительной ткани, развивающимися на фоне СД.

Arlan L Rosenbloom указывает, что почти у 40% пациентов СД сочетается с болезнью Дюпюитрена [1]. Болезнь Дюпюитрена (БД) относится к подкожному фиброзу ладонно-апоневротического пространства кистей. Финскими исследователями было обнаружено, что распространенность БД была одинаковой при СД1 и СД2 (~14%), но, как правило, возникала в более молодом возрасте при СД1 [11]. Характерные для болезни Дюпюитрена поражения могут предшествовать развитию диабета и присутствуют в 16% случаев впервые диагностированного СД у пожилых пациентов [12]. Как и в случае сердечно-сосудистого риска, наличие диабета нивелирует половые различия (без диабета БД преобладает у мужчин 6:1) [1]. Болезнь Дюпюитрена, встречающаяся у пациентов с СД, отличается от течения болезни ладонного апоневроза у недиабетических пациентов. Так, при БД, сочетающейся с СД, реже развиваются контрактуры пальцев кисти, требующие хирургического лечения. Arlan L Rosenbloom указывает на то, что при развитии болезни Дюпюитрена у людей с диабетом поражаются преимущественно третий и четвертый пальцы (без диабета – четвертый и пятый) [1].

Синдром скованности рук представляет собой «тяжелую и иногда приводящую к инвалидности форму сосудистой болезни рук», описанную Lundbaek K. в 1957 году у 5 больных с длительно текущим СД1 [13]. Заболевание начиналось с жалоб на покалывание или жжение в руке с нарастанием симптомов и болью, усиливающейся во время движения. Подкожная клетчатка пальцев и ладоней была жесткой и твердой, у 2 больных отмечены изменения ногтей. Атрофии мышц не было. Рентгенологическое исследование выявило кальцификацию артерий руки во всех пяти случаях [1, 13]. В своей работе Arlan L Rosenbloom [1] акцентирует внимание на том факте, что синдром скованности рук, описанный Lundbaek K., является отдельным заболеванием, отличающимся клиническими проявлениями, наличием болевого синдрома от синдрома ограниченной подвижности суставов, впервые описанным Arlan L Rosenbloom в 1974 году у 3 подростков с длительно существующим диабетом. У всех троих отмечалось ограничение разгибания и сгибания в межфаланговых, пястно-фаланговых и лучезапястных суставах в сочетании с низким ростом, толстой, плотной, восковидной кожей, задержкой полового созревания и ранними микрососудистыми осложнениями. Чуть позже в 1975 году им же с соавторами были описаны более легкие проявления того же синдрома у 28% из 229 детей с диабетом в возрасте 7–18 лет [14]. Последующие исследования, проведенные в Японии [15], Италии [16], Ирландии [17], Англии [18–21], Шотландии [22], Мексике [23], Эфиопии [24], Венгрии [25], Канаде [26], Франции [27], на Кубе [28], в Греции [29], Хорватии [30], Австралии [31], Финляндии [32], Германии [33], России [34], Израиле [35] и в различных группах населения США [36, 37, 38–44], сообщили о распространенности синдрома ограниченной подвижности суставов от 9 до 63% среди пациентов с СД1 в зависимости от возраста населения и продолжительности диабета, а также методов обследования. При этом не отмечено влияния пола или расы на распространенность синдрома ограниченной подвижности суставов. В контрольной детской популяции ригидность только мизинцев обычно встречалась менее чем у 4%, тогда как у пожилых людей могла достигать 25%, что, вероятно, связано с родом занятий и старением [1].

При данном синдроме изменения обычно начинаются в пястно-фаланговом и проксимальном межфаланговом суставах мизинца и распространяются медиально, также в патологический процесс может быть вовлечен дистальный межфаланговый сустав. Описывают изменения и ограничение подвижности в плюснефаланговых суставах [45, 46] и в более крупных суставах – чаще всего в лучезапястном, локтевом и голеностопном суставах, в шейном и грудопоясничном отделах позвоночника [47]. Ограничение движений не сопровождается болевым синдромом, устойчиво к физиотерапии и не приводит к значительной потере трудоспособности. Однако ограничение подвижности голеностопного сустава и суставов стопы может способствовать развитию деформаций стоп и падениям [46, 48, 49].

Известно, что плохо контролируемый диабет связан с задержкой роста, полового созревания и снижением роста во взрослом возрасте [50]. Популяционное исследование также показало, что более тяжелые изменения синдрома ограничения движений суставов были связаны с задержкой роста, а более легкие — нет [47].

Сахарному диабету часто сопутствует карпальный туннельный синдром, на долю которого приходится 5–16% случаев [51]. Карпальный туннельный синдром обусловлен компрессией срединного нерва в запястном канале, вызывает парестезию большого, указательного пальцев и мизинца с болью, которая часто усиливается ночью. У лиц с диабетом синдром запястного канала может быть вызван не просто компрессией нерва, но и проявлением диабетической невропатии со сниженной проводимостью как срединного, так и локтевого нервов. Помимо типичной атрофии мышц тенара, присутствует атрофия внутренних мышц и мышц гипотенара. Развиваются контрактуры пястно-фаланговых и проксимальных межфаланговых суставов всех пальцев в равной степени [1]. Jung et al. описали «синдромом диабетической руки» у 6 человек, не принимавших инсулин. Средний возраст 23 пациентов составил 43 года, с продолжительностью диабета 17 лет. Авторы были впечатлены двусторонним и симметричным поражением всех дистальных и проксимальных отделов пястно-фаланговых суставов и вовлечением в патологических процесс локтевых нервов [1, 52].

Обзор 64 статей, посвященных карпальному туннельному синдрому, подтвердил диабет или случаи диабета среди членов семьи как основной фактор риска наряду с менопаузальным возрастом, ожирением, недостатком физической подготовки, курением, употреблением алкоголя и остеоартрозом запястно-пястного сустава большого пальца [1, 53].

Еще одно осложнение диабета — теносиновит сгибателей, также известный как «спусковой крючок», щелкающий палец, стенозирующий теновагинит, может быть врожденным или наследственным у детей с почти исключительным вовлечением большого пальца. Подсчитано, что у взрослых одна треть множественных теносиновитов сгибателей связана с диабетом [54]. Также отмечено преобладание женщин, склонность к поражению правой руки и преимущественное вовлечение большого, среднего и безымянного пальцев. В сухожильном влагалище разрастается фиброзная ткань – особенно там, где сухожилие сужено в своем проходе через фиброзное кольцо (кольцевидная связка). Может присутствовать пальпируемый или слышимый щелчок при разгибании пальца. При сгибании или разгибании пальца происходит блокировка сухожилия при прохождении через утолщенный сегмент сухожильного влагалища [1, 55].

При СД несколько чаще, чем в общей популяции, встречается синдром «замороженного плеча», или адгезивный капсулит плеча, и синдром «плеча-руки». В качестве подтверждения Arlan L Rosenbloom приводит данные одного большого исследования, согласно которому у 11% из 800 пациентов с диабетом был выявлен синдром «замороженного плеча» по сравнению с 2,3% из 600 человек контрольной группы без диабета [1, 56]. Arlan L Rosenbloom также обращает внимание на значительные различия в клинических проявлениях и описаниях классического адгезивного капсулита и синдрома «плечо-рука» от того, который часто наблюдается при диабете [1]. У пациентов с СД описывается потеря объема движений в плечевом суставе более 50%, отмечаются жалобы на относительно легкий дискомфорт вокруг плечевого сустава из-за болевого синдрома. Кроме того, часто наблюдается сочетание синдрома «замороженного плеча» с ограничением подвижности других суставов (пальцев рук, тазобедренного сустава), вызванным различными причинами. СД1 ассоциируется с худшим прогнозом по сравнению с СД2. По данным Arkkila PE с соавторами [57], среди 291 пациентов с СД1 в среднем возрасте 33 года и 134 больных СД2 в среднем возрасте 61 год распространенность плечевого капсулита составила 10,3% при СД1 и 22,4% при СД2. Его наличие было связано с возрастом в обеих группах, но с длительностью диабета только у пациентов с СД1. В обоих случаях плечевой капсулит ассоциировался со значительным увеличением случаев вегетативной нейропатии [57].

Исследование 99 педиатрических пациентов с недавно диагностированным СД1 показало, что нарушения костного метаболизма присутствуют с самых ранних стадий заболевания [58]. Однако повышенный риск переломов при СД1 может быть связан с другими изменениями качества кости, вероятно, в результате модифицированной микроархитектоники костной ткани на более поздних стадиях болезни [2].

Хронические осложнения СД, такие как невропатия, атрофия мышц, ретинопатия и почечная болезнь, приводят к повышению риска переломов на поздних стадиях заболевания. При этом повышенный риск перелома можно рассматривать не как следствие внутреннего воздействия каждого осложнения, а как часть системного процесса разрушения, негативно влияющего на кость. Диабетическая ретинопатия и невропатия увеличивает вероятность падений [1, 59, 60], тогда как нефропатия может индуцировать вторичный гиперпаратиреоз и остеодистрофию [61]. Точно так же аутоиммунные заболевания, связанные с СД1 (болезнь Грейвса, глютеновая болезнь, ревматоидный артрит), могут иметь негативное влияние на здоровье костей [62]. Отмечается увеличение риска переломов с продолжительностью СД2 более 10 лет [63].

Известно, что риск развития синдрома диабетической стопы повышается с увеличением длительности СД, при этом различий по полу и возрасту не выявлено, процесс может сопровождать декомпенсацию СД вне зависимости от типа СД.

Если говорить о факторах, влияющих на развитие костно-суставных нарушений у больных СД, то следует отметить, что при гипергликемических состояниях неферментативное гликирование белков, фосфолипидов и нуклеиновых кислот приводит к образованию конечных продуктов гликирования [64], оказывающих негативное влияние на качество костной и суставной тканей, сухожилий. Неферментативное гликирование белков представляет собой химическую реакцию между глюкозой и свободными аминогруппами белков, липидов и нуклеиновых кислот в живом организме, которая протекает без участия ферментов. В норме скорость реакции настолько мала, что ее продукты успевают удаляться. Однако в условиях гипергликемии реакция значительно ускоряется, конечные продукты гликирования накапливаются и способны вызвать многочисленные нарушения. Известно, что конечные продукты гликирования обладают способностью изменять структуру и свойства коллагена за счет образования ковалентных поперечных связей (так называемые поперечные сшивки коллагена). Коллаген 1 типа также не освобождается от этого процесса [65]. В результате нарушается адгезия остеобластов к внеклеточному матриксу, что приводит к хрупкости костей [66]. Эти изменения внеклеточного матрикса также снижают активность щелочной фосфатазы в зрелых остеобластах, влияя на минерализацию кости [67]. Рецептор конечных продуктов гликирования экспрессируется в костных клетках человека, и его стимуляция вызывает активацию ядерного фактора каппа-би (NF-kB) в остеокластах, увеличивая продукцию цитокинов и активных форм кислорода [68]. Ядерный фактор каппа-би является универсальным фактором транскрипции, контролирующим экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла. Высокие уровни провоспалительных цитокинов и активных форм кислорода запускают остеокластогенез и останавливают дифференцировку остеобластов [69, 70]. Таким образом, накопление конечных продуктов гликирования способствует хроническому воспалению и резорбции костной ткани у пациентов с диабетом.

Повреждение околосуставных тканей при СД также связывают с изменением структуры и свойств коллагена вследствие гликирования.

В организме нет ферментов, способных гидролизовать соединения конечных продуктов гликирования, в результате чего модифицированные белки представляют собой необратимые продукты. Эти структуры накапливаются при жизни белка, из которого они были образованы. Продолжительность существования конечных продуктов гликирования равна длительности существования белков, с которыми они связаны. Соответственно, в наибольшей степени накопление конечных продуктов гликирования происходит в тканях с медленным обновлением клеточной структуры, таких как хрящевая, костная и ткань сухожилий.
Кроме того, сама по себе гипергликемия может привести к изменениям окислительно-восстановительного потенциала, что способно вызвать внутриклеточный отек [2].

Биологическая основа диабетического заболевания костей тесно связана со снижением костеобразования и усилением резорбции кости. Окружающая среда с высоким содержанием глюкозы может значительно ингибировать образование костной ткани, опосредованное остеобластами, и впоследствии привести к снижению костной массы.

Все механизмы, связывающие гипергликемию с повреждением костей и суставов одинаково активны как при СД1, так и при СД2 [71].

По данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA), пациенты с СД1 обычно имеют более низкую минеральную костную плотность [72]. Для СД1 характерен практически абсолютный дефицит инсулина [73], ключевого анаболического гормона не только в гепатоцитах, адипоцитах и миоцитах, но и в остеобластах [74]. Действие инсулина на остеобласты стимулирует митоз, ингибирует апоптоз и предотвращает вредное влияние гипергликемии на костеобразование [75, 76]. Аутоиммунное разрушение панкреатических островков снижает секрецию инсулина и амилина. Амилин ингибирует остеокласты и стимулирует остеобласты [77]. Таким образом, дефицит амилина, как и дефицит инсулина, может влиять на минеральную плотность костей у больных СД1.

СД2 характеризуется нормальной или высокой минеральной плотностью костей, но повышенным риском переломов. Это явление известно как «диабетический парадокс хрупкости костей», предполагая, что повышать риск перелома костей могут другие независимые факторы [2]. Бóльшая пористость кортикального слоя приводит к меньшей прочности кости и большему количеству хрупких переломов [78]. Инсулинорезистентность, характерная для СД2, возникает также в костной ткани, где инсулин не проявляет своего полного анаболического эффекта. Существует обратная зависимость между прочностью костей и резистентностью к инсулину.

Паневин Т.С. с соавторами [79] указывают на частую кальцификацию сухожилий (в частности, ахиллова сухожилия) при СД, в качестве предрасполагающих факторов рассматриваются локальная ишемия сухожилий, разрыв коллагеновых волокон и гиалиновая дегенерация, вовлечение ряда морфогенетических белков, таких как остеопонтин, декорин, аггрекан, бигликан и фибромодулин, возможное влияние вторичного гиперпаратиреоза вследствие диабетической нефропатии. Избыточный вес и сопутствующие метаболические нарушения при СД2 также являются патогенетическими факторами поражения суставов как за счет повышенной нагрузки на них, так и вследствие биохимических изменений дисметаболического характера [79].

Системное воспаление и нарушение гомеостаза тканей сухожилий, по данным Паневина Т.С. с соавторами, также может быть обусловлено действием адипокинов, продуцируемых жировой тканью, считающейся основным эндокринным органом, продуцирующим адипокины [79]. Адипокины способны модулировать цитокины и простаноиды, повышать выработку матриксных металлопротеиназ, простагландина E2, фактора некроза опухоли α и лейкотриена B4, поддерживая таким образом системное воспаление и нарушение гомеостаза тканей сухожилий [79, 80, 81].

Проведенный обзор литературы показал уникальность костно-суставных нарушений, сочетающихся с сахарным диабетом, их отличия от классических проявлений подобных расстройств у пациентов, не страдающих диабетом, и отсутствие единого патогенетического механизма развития костно-суставных нарушений при сахарном диабете. Поражения костной ткани преимущественно обусловлены метаболическими нарушениями, выявляемыми уже на ранних стадиях диабета в условиях персистириующей гипергликемии, в то время как изменения соединительной ткани, сухожилий обусловлены пролиферативными процессами ладонной фасции при болезни Дюпюитрена, околосуставной ткани при адгезивном капсулите плеча, сухожильных оболочек при тендосиновите сгибателей. Сосудистая недостаточность в результате кальцификации сосудов объясняет развитие синдрома жесткой руки, а невропатия – синдрома запястного канала или синдрома диабетической руки. Однако до сих пор остаются вопросы, какие сигнальные пути и гены-драйверы участвуют в процессе повреждения костей в условиях высокого содержания глюкозы? Необходимы дальнейшие исследования молекулярного механизма диабетической болезни костей.

Источники:

1. Arlan L. Rosenbloom Connective Tissue Disorders in Diabetes February 2004// DOI:10.1002/0470862092.d0912 International Textbook of Diabetes Mellitus, Third Edition Editors-in-Chief R A DeFronzo, E Ferrannini, H Keen and P Zimmet.
2. Camila Romero-Díaz, Daniela Duarte-Montero, Sebastián A Gutiérrez-Romero, Carlos O Mendivil Diabetes and Bone Fragility//Diabetes Ther. 2021 Jan;12(1):71-86.
3. Heath H, Melton LJ, Chic GP. Diabetes mellitus and risk of skeletal fracture. N Engl J Med 1980; 303: 567–70.
4. Bo Wu, Zhaoyu Fu,Xinyu Wang, Pengcheng Zhou, Qifan Yang, Ye Jiang, Dong Zhu A narrative review of diabetic bone disease: Characteristics, pathogenesis, and treatment // Front Endocrinol (Lausanne) 2022 Dec 14;PMID:36589835.
5. Hamann C, Kirschner S, Günther K-P, Hofbauer LC. Bone, sweet bone–osteoporotic fractures in diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol (2012) 8(5):297–305. doi: 10.1038/nrendo.2011.233.
6. Napoli N, Chandran M, Pierroz DD, Abrahamsen B, Schwartz AV, Ferrari SL. Mechanisms of diabetes mellitus-induced bone fragility. Nat Rev Endocrinol (2017) 13(4):208–19. doi: 10.1038/nrendo.2016.153.
7. Eller-Vainicher C, Cairoli E, Grassi G, Grassi F, Catalano A, Merlotti D, et al. Pathophysiology and management of type 2 diabetes mellitus bone fragility. J Diabetes Res (2020) 2020:7608964. doi: 10.1155/2020/7608964].
8. R. A DeFronzo, E Ferrannini, H Keen and P Zimmet: Bland JH, Frymoyer JW, Newberg AH. Rheumatic syndromes in endocrine disease. Semin Arthritis Rheum 1979; 9: 23–65. 94.
9. Crisp AJ, Heathcote JG. Connective tissue abnormalities in diabetes mellitus. J R Coll Physicians Lond 1984; 18: 132–41.
10. Dessein PH, Stanwix A, Joffe BI. Cardiovascular risk in rheumatoid arthritis versus osteoarthritis: acute phase response related decreased insulin sensitivity and highdensity lipoprotein cholesterol as well as clustering of metabolic syndrome features in rheumatoid arthritis. Arthritis Res 2002; 4: R5.
11. Arkkila PE, Kantola IM, Viikari JS. Dupuytren’s disease: association with chronic diabetic complications. J Rheumatol 1997; 24: 153–9.
12. Noble J, Heathcote JG, Cohn H. Diabetes mellitus in the aetiology of Dupuytren’s disease (DD). J Bone Joint Surg Br 1984; 66: 322–5.
13. Lundbaek K. Stiff hands in long-term diabetes. Acta Med Scand 1957; 158: 447–51.
14. Grgic A, Rosenbloom AL, Weber FT, Giordano B. Joint contracture in childhood diabetes. N Engl J Med 1975; 292: 372.
15. Isshiki G, Osasa Y, Fujiwara Y, Izumi K, Kuno S, Okuno G. Joint contractures in childhood diabetes. In Mimura G, Kitagawa T, Hibi I (eds), Childhood Diabetes in Asia. Tokyo: Medical Journal Sha, 1979; pp 226–30.
16. Benedetti A, Noacco C. Hand changes in childhood onset diabetes. Pediatr Adolesc Endocr 1981; 9: 149–55.
17. Kennedy L, Beacom R, Archer DB, Carson DJ, Campbell SL, Johnston PB, Maguire CJ. Limited joint mobility in type I diabetes mellitus. Postgrad Med J 1982; 58: 481–4.
18. Brice JEH, Johnston DI, Noronha JL. Limited finger joint mobility in diabetes. Arch Dis Child 1982; 157: 879–80.
19. Lawson PM, Maneschi F, Kohner EM. The relationship of hand abnormalities to diabetes and diabetic retinopathy. Diabetes Care 1983; 6: 140–3.
20. Campbell RR, Hawkins SJ, Maddison PJ, Reckless JPD. Limited joint mobility in diabetes mellitus. Ann Rheum Dis 1985; 44: 93–7.
21. Clarke CF, Piesowicz AT, Spathis GS. Limited joint mobility in children and adolescents with insulin dependent diabetes mellitus. Ann Rheum Dis 1990; 49: 236–7.
22. Eadington DW, Patrick AW, Collier A, Frier BM. Limited joint mobility, Dupuytren’s contracture, and retinopathy in type 1 diabetes: association with cigarette smoking. Diabet Med 1989; 6: 152–7.
23. Garza-Elizondo MA, Diaz-Jouanen E, FrancoCasique JJ, Alarcon-Segovia D. Joint contractures and scleroderma-like skin changes in the hands of insulin-dependent juvenile diabetics. J Rheumatol 1983; 10: 797–800.
24. Mengistu M, Abdulkadir J. Limited finger joint mobility in insulin-dependent and non-insulin-dependent Ethiopian diabetics. Diabet Med 1985; 2: 387–9.
25. Madacsy L, Peja M, Korompay K, Biro B. Limited joint mobility in diabetic children: a risk factor of diabetic complications? Acta Paediatr Hung 1986; 27: 91–6.
26. Gertner E, Sukenik S, Gladman DD, Hanna W, Lee P, Bombardier C, Hanna AK. HLA antigens and nailfold capillary microscopy studies in patients with insulin dependent and non-insulin dependent diabetes mellitus and limited joint mobility. J Rheumatol 1990; 17: 1375–9.
27. Tubiana-Rufi N, Prieur AM, Bourden R, Pridlet P, Czernichow P. D´etection pr´ecoce limitation de la mobilit´e articulaire chez 1’enfantet 1’adolescent diabetiques. Diabete M ` etab ´ 1991; 17: 504–11.
28. Vera M, Rosales C, Alvarez MC, Guell R. Limitacion de los movimientos articulares (LMA) en diabeticos insulino dependientes. Consideraciones y hallazgos clinicos. Av Diabetol 1990; 3: 135–40.
29. Kakourou T, Dacou-Voutetakis C, Kavadias G, Bakoula C, Aroni K. Limited joint mobility and lipodystrophy in children and adolescents with insulin-dependent diabetes mellitus. Pediatr Dermatol 1994; 11: 310–4.
30. Vukovic J, Dumic M, Radica A, Filipovic-Grcic B, Jovanovic V. Risk factors for expression and progression of limited joint mobility in insulin-dependent childhood diabetes. Acta Diabetol 1996; 33: 15–8.
31. Duffin AC, Donaghue KC, Potter M, McInnes A, Chan AK, King J, Howard NJ, Silink M. Limited joint mobility in hands and feet of adolescents with type 1 diabetes mellitus. Diabet Med 1999; 16: 125–30.
32. Veijola R, Knip M, Risteli L, Risteli J, Kaar ML, Puuka R, Ilonen J. Clinical characteristics and circulating collagen and laminin metabolites in insulin-dependent diabetic children with joint and skin manifestations. Pediatr Res 1993; 33: 501–5.
33. Reimer-Veit M, Burger W, Kroll M, Oberdisse U, Hovener G, Enders I, Weber B. Prevalence and development of limited joint mobility in type 1 diabetic children and adolescents. Pediatr Adolesc Endocr 1988; 111–21.
34. Lebedev NB, Kuraeva TL. Limited mobility of the joints: a complication of diabetes mellitus in children and adolescents. Probl Endokrinol (Mosk) 1994; 40: 4–7.
35. Sukenik S, Weitzman S, Buskila D, Eyal A, Gross J, Horwitz J. Limited joint mobility and other rheumatological manifestations in diabetic patients. Diabete Metab 1987; 13: 187–92.
36. Starkman HS, Gleason RE, Rand LI, Miller DE, Soeldner JS. Limited joint mobility (LJM) of the hand in patients with diabetes mellitus: relation to chronic complications. Ann Rheum Dis 1986; 45: 130–5.
37. Garg SK, Chase HP, Marshall G, Jackson WE, Holmes D, Hoops S, Harris S. Limited joint mobility in subjects with insulin dependent diabetes mellitus: relationship with eye and kidney complications. Arch Dis Child 1992; 67: 96–9.
38. Starkman H, Brink S. Limited joint mobility of the hand in type I diabetes mellitus. Diabetes Care 1982; 5: 534–6. 148. Seibold J. Digital sclerosis in children with insulin dependent diabetes mellitus. Arthritis Rheum 1982; 25: 1357–61.
39. Rosenbloom AL, Silverstein JH, Riley WJ, Maclaren NK. Limited joint mobility in childhood diabetes: family studies. Diabetes Care 1983; 6: 370–3.
40. Buckingham BA, Uitto J, Sandborg C, Keens T, Roe T, Costin G, Kaufman F, Bernstein B, Landing B, Castellano A. Scleroderma-like changes in insulindependent diabetes mellitus: clinical and biochemical studies. Diabetes Care 1984; 7: 163–9.
41. Rosenbloom AL, Malone JI, Yucha J, Van Cader TC. Limited joint mobility and diabetic retinopathy demonstrated by fluorescein angiography. Eur J Pediatr 1984; 141: 163–4.
42. Costello PB, Tambar PK, Green FA. The prevalence and possible prognostic importance of arthropathy in childhood diabetes. J Rheumatol 1984; 11: 62–5.
43. Buckingham B, Perejda AJ, Sandborg C, Kershnar AK, Uitto J. Skin, joint, and pulmonary changes in type I diabetes mellitus. Am J Dis Child 1986; 140: 420–3.
44. Buithieu M, Rosenbloom AL, Conlon M, Thomas JL. Joint mobility and control in IDDM patients. Diabetes 1988; 37: 129A.
45. Duffin AC, Donaghue KC, Potter M, McInnes A, Chan AK, King J, Howard NJ, Silink M. Limited joint mobility in hands and feet of adolescents with type 1 diabetes mellitus. Diabet Med 1999; 16: 125–30.
46. Fernando DJF, Vernidharan J. Limited joint mobility in Sri Lankan patients with non-insulin-dependent diabetes. Br J Rheumatol 1997; 36: 374–6.
47. Grgic A, Rosenbloom AL, Weber FT, Giordano B, Malone JI, Shuster JJ. Joint contracture—common manifestation of childhood diabetes mellitus. J Pediatr 1976; 8: 584–8.
48. Fernando DJS, Masson EA, Veves A, Boulton AJM. Relationship of limited joint mobility to abnormal foot pressures and diabetic foot ulceration. Diabetes Care 1991; 14: 8–11.
49. Sauseng S, Kastenbauer T, Irsigler K. Limited joint mobility in selected hand and foot joints in patients with type 1 diabetes mellitus: a methodology comparison. Diabetes Nutr Metab 2002; 15: 1–6.
50. Penfold J, Chase HP, Marshall G, Walravens CF, Walravens PA, Garg SK. The final adult height and its relationship to blood glucose control and microvascular complications in IDDM. Diabet Med 1995; 12: 129–33.
51. Bland JH, Frymoyer JW, Newberg AH. Rheumatic syndromes in endocrine disease. Semin Arthritis Rheum 1979; 9: 23–65.
52. Jung Y, Hohmann TC, Gerneth JA, Novak J, Wasserman RC, D’Andrea BJ, Newton RH, Danowski TS. Diabetic hand syndrome. Metabolism 1971; 20: 1008–14.
53. Falkiner S, Myers S. When exactly can carpal tunnel syndrome be considered work-related? Aust N Z J Surg 2002; 72: 204–9.
54. Bland JH, Frymoyer JW, Newberg AH. Rheumatic syndromes in endocrine disease. Semin Arthritis Rheum 1979; 9: 23–65.
55. Crisp AJ, Heathcote JG. Connective tissue abnormalities in diabetes mellitus. J R Coll Physicians Lond 1984; 18: 132–41.
56. Bridgeman JF. Periarthritis of the shoulder and diabetes mellitus. Ann Rheum Dis 1972; 312: 69–71.
57. Arkkila PE Kantola IM, Viikari JS, Ronnemaa T. Shoulder capsulitis in type I and II diabetic patients: association with diabetic complications and related diseases. Ann Rheum Dis 1996; 55: 907–14.
58. Madsen J, Herskin C, Zerahn B, et al. Bone turnover markers during the remission phase in children and adolescents with type 1 diabetes. Pediatr Diabetes. 2020;21:366–76.
59. Gupta P, Aravindhan A, Gand ATL, et al. Association between the severity of diabetic retinopathy and falls in an Asian population with diabetes: the Singapore epidemiology of eye diseases study. JAMA Ophthalmol. 2017;135:1410–6.
60. Richardson J, Hurvitz E. Peripheral neuropathy: a true risk factor for falls. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 1995;50:M211–5.
61. Moe SM. Renal osteodystrophy or kidney-induced osteoporosis? Curr Osteoporos Rep. 2017;15:194–7.
62. Witek PR, Witek J, Pankowska E. Type 1 diabetesassociated autoimmune diseases: screening, diagnostic principles and management. Med Wieku Rozwoj. 2012;16:23–34.
63. Ivers R, Cumming R, Mitchell P, et al. Diabetes and risk of fracture: the blue mountains eye study. Diabetes Care. 2001;24:1198–203.
64. Tang SY, Allen MR, Philipps R, Burr D, Vashishth D. Changes in non-enzymatic glycation and its association with altered mechanical properties following 1 year treatment with risedronate or alendronate. Osteoporos Int. 2009;20:887–94.
65. Poundarik A, Wu P, Evis Z, et al. A direct role of collagen glycation in bone fracture. J Mech Behav Biomed Mater. 2015;52:120–30.
66. McCarthy A, Etcheverry S, Bruzzone L, Lettieri G, Barrio D, Cortizo A. Non-enzymatic glycosylation of a type I collagen matrix: effects on osteoblastic development and oxidative stress. BMC Cell Biol. 2001;2:16.
67. McCarthy A, Etcheverry S, Bruzzone L, Lettieri G, Barrio D, Cortizo A. Non-enzymatic glycosylation of a type I collagen matrix: effects on osteoblastic development and oxidative stress. BMC Cell Biol. 2001;2:16.
68. Hein GE. Glycation endproducts in osteoporosis—is there a pathophysiologic importance? Clin Chim Acta. 2006;371:32–6.
69. Gilbert L, He X, Farmer P, et al. Inhibition of osteoblast differentiation by tumor necrosis factora. Endocrinology. 2000;141:3956–64.
70. Glantschnig H, Fisher J, Wesolowski G, Rodan G, Reszka A. M-CSF, TNFa and RANK ligand promote osteoclast survival by signaling through mTOR/S6 kinase. Cell Death Differ. 2003;10:1165–77.
71. Saito M, Marumo K. Collagen cross-links as a determinant of bone quality: a possible explanation for bone fragility in aging, osteoporosis, and diabetes mellitus. Osteoporos Int. 2010;21:195–214.
72. Joshi A, Varthakavi P, Chadha M, Bhagwat N. A study of bone mineral density and its determinants in type 1 diabetes mellitus. J Osteopor. 2013A;2013: 1–8.
73. Sierra I, Mendivil CO, editors. Hacia el manejo pra´ctico de la diabetes mellitus tipo 2. Universidad Nacional de Colombia, 2009.
74. Thrailkill K, Lumpkin C, Bunn R, Kemp S, Fowlkes J. Is insulin an anabolic agent in bone? Dissecting the diabetic bone for clues. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005;289:E735–45.
75. Thrailkill K, Lumpkin C, Bunn R, Kemp S, Fowlkes J. Is insulin an anabolic agent in bone? Dissecting the diabetic bone for clues. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005;289:E735–45.
76. Mieczkowska A, Mansur S, Irwin N, Flatt P, Chappard D, Mabilleau G. Alteration of the bone tissue material properties in type 1 diabetes mellitus: a Fourier transform infrared microspectroscopy study. Bone. 2015;76:31–9.
77. Horcajada-Molteni MN, Chanteranne B, Lebecque P, et al. Amylin and bone metabolism in streptozotocin-induced diabetic rats. J Bone Miner Res. 2001;16:958–65.
78. Patsch JM, Burghardt AJ, Yap SP, et al. Increased cortical porosity in type 2 diabetic postmenopausal women with fragility fractures. J Bone Miner Res. 2013;28:313–24.
79. Паневин Т.С., Алексеева Л.И., Мельниченко Г.А. Синдром ограниченной подвижности суставов при сахарном диабете. Научно-практическая ревматология. 2020;58(3):330-335.
80. Conde J, Gomez R, Bianco G, et al. Expanding the adipokine network in cartilage: identification and regulation of novel factors in human and murine chondrocytes. Ann Rheum Dis. 2011;70:551- 9. doi: 10.1136/ard.2010.132399.
81. Berry PA, Jones SW, Cicuttini FM, et al. Temporal relationship between serum adipokines, biomarkers of bone and cartilage turnover, and cartilage volume loss in a population with clinical knee osteoarthritis. Arthritis Rheum. 2011;63:700-7. doi: 10.1002/art.30182.