ДОФА-декарбоксилаза – новый биомаркер паркинсонических расстройств, включая доклиническую стадию деменции с тельцами Леви

Nature Aging | Volume 3 | October 2023 | 1201–1209.

doi.org

DOPA decarboxylase is an emerging biomarker for Parkinsonian disorders including preclinical Lewy body disease

Joana B. Pereira, Atul Kumar, Sara Hall, Sebastian Palmqvist, Erik Stomrud, Divya Bali, Piero Parchi, Niklas Mattsson-Carlgren, Shorena Janelidze, Oskar Hansson

Вступление

Диагностика паркинсонических расстройств в настоящее время основана на клинических критериях, которые имеют ограниченную чувствительность до тех пор, пока большинство дофаминергических нейронов не будут утрачены. Исследование показывает, что уровни ДОФА-декарбоксилазы (DDC) в спинномозговой жидкости (также известной как ароматическая декарбоксилаза L-АМИНОКИСЛОТЫ) могут точно идентифицировать пациентов с деменцией с тельцами Леви (LBD) и связаны с ухудшением когнитивных функций (P < 0,05).

Было обнаружено, что DDC может выявлять доклинические стадии LBD у лиц с клиническими нарушениями с положительной амплификацией α-синуклеина и что этот биомаркер может предсказывать прогрессирование клинической LBD в течение 3-летнего периода в доклинических случая.

Более того, уровни DDC также были повышены при атипичных паркинсонических расстройствах, но не при непаркинсонических нейродегенеративных расстройствах. Эти результаты анализа спинномозговой жидкости были воспроизведены в независимой когорте, где мы также обнаружили, что уровни DDC в плазме крови могут идентифицировать как LBD, так и атипичные расстройства болезни Паркинсона. Полученные результаты показывают, что в будущем DDC может играть роль в клинической практике в качестве биомаркера дофаминергической дисфункции для выявления расстройств Паркинсона даже на доклинических стадиях заболевания и прогнозирования их прогрессирования до клинической LBD.

С увеличением продолжительности жизни в современном мире все чаще встречаются нейродегенеративные заболевания, становясь сложной проблемой не только для пациентов, но и для лиц, ухаживающих за ними, и для общества в целом.

Паркинсонические расстройства, включая деменцию с тельцами Леви (LBD) болезнь Паркинсона (PD) и атипичные синдромы Паркинсона (PS) (множественную системную атрофию (MSA), прогрессирующий надъядерный паралич (PSP), кортикобазальный синдром (CBS)), являются одними из наиболее распространенных нейродегенеративных расстройств, затрагивающих 6% людей во всем мире и обходящихся обществу более чем в 100 миллиардов евро ежегодно. Хотя диагноз основан в первую очередь на клинических критериях, появляется все больше доказательств, указывающих на то, что нейродегенеративные процессы, лежащие в основе этих расстройств, начинаются за несколько лет до появления клинических проявлений.

Кроме того, даже при правильном применении клинических критериев частота ошибочного диагноза высока из-за значительного совпадения симптомов с другими расстройствами. Поэтому существует острая необходимость в улучшении диагностики паркинсонических расстройств особенно на ранних стадиях заболевания для применения болезнь-модифицирующей терапии, которая предотвращает нейродегенерацию.

Поскольку молекулярные изменения в головном мозге отражаются в спинномозговой жидкости (ликворе), последняя представляет собой ценный источник биомаркеров для ранней диагностики нейродегенеративных заболеваний. Успешным примером является болезнь Альцгеймера (БА), при которой изменяются амилоидные β спинномозговой жидкости, а фосфорилированные изоформы тау-белка достоверно выявляют основную патологию БА даже на доклинических стадиях заболевания, то есть до появления явных клинических симптомов.

Аналогичные усилия были предприняты при поиске биомаркеров в ликворе для паркинсонических расстройств. Например, в связи с центральной ролью неправильного сворачивания α-синуклеина в развитии LBD в нескольких исследованиях оценивали общий α-синуклеин в ликворе пациентов с этими расстройствами. Однако концентрация общего α-синуклеина в спинномозговой жидкости при LBD существенно перекрывается с контрольной группой, что ограничивает его клиническое применение. Замечательным прорывом является недавняя разработка методов амплификации для спинномозговой жидкости, которые выявляют неправильно свернутый α-синуклеин, склонный к агрегации, и показывают высокую диагностическую точность в дифференциации LBD от контрольной группы, а также способность выявлять патологию телец Леви. Однако большинство этих анализов не столь полезны для выявления атипичного паркинсонизма.

Насколько нам известно, лишь немногие исследования изучали потенциальные биомаркеры всех паркинсонических расстройств с использованием основанного на данных мультиплексного протеомного анализа. Эта методология обладает потенциалом для выявления новаторских биомаркеров заболевания для ранней или более точной диагностики. Таким образом, чтобы удовлетворить эту потребность, мы измерили обширную панель из 2943 белков в спинномозговой жидкости и 92 белков в плазме с помощью валидированного, высокочувствительного и специфического мультиплексного иммуноферментного анализа, разработанного Olink Proteomics.

• Основная цель состояла в том, чтобы определить уникальные биомаркеры, которые могут выявлять клинические LBD и атипичные расстройства болезни Паркинсона.
• Второстепенная цель состояла в том, чтобы найти биомаркеры, которые могли бы выявить доклиническую LBD, которую мы определили как клинически здоровых лиц (CUI) с положительным SAA, отражающим лежащую в основе аномальную агрегацию α-синуклеина.

В этой подборке доклинических случаев стремились использовать эти уникальные биомаркеры для прогнозирования прогрессирования их до клинической LBD в течение 3-летнего наблюдения.

• Третья цель состояла в том, чтобы определить специфичность недавно идентифицированных биомаркеров паркинсонических расстройств по сравнению с другими непаркинсоническими нейродегенеративными расстройствами, включая болезнь Альцгеймера, лобно-височную деменцию (FTD) и сосудистую деменцию.

Наконец, были воспроизведены результаты на независимой выборке, чтобы оценить обобщаемость наших результатов, и измерили ключевые возможные биомаркеры в крови (плазме).

Методика

В исследование было включено 682 человека из предполагаемой шведской когорты BioFINDER 2. Все участники были набраны в больнице Университета Сконе, Швеция, в период с 2017 по 2020 год и включали 347 лиц из контрольной группы, 81 пациент с LBD, 40 пациентов с атипичным PS и 214 пациентов с другими нейродегенеративными расстройствами, не связанными с болезнью Паркинсона, которые прошли люмбальную пункцию и клинические обследования. Группа с LBD состояла из 48 пациентов с PD и 33 пациентов с DLB (из них 50 были немедикаментозными или de novo). Атипичная группа пациентов с болезнью Паркинсона включала 24 пациента с PSP, 11 пациентов с MSA и пять пациентов с CBS (из которых 21 был немедикаментозным или de novo). Наконец, группу с другими нейродегенеративными заболеваниями составили 172 пациента с болезнью Альцгеймера, 23 с FTD и 19 с сосудистой деменцией.

Обсуждение

В совокупности наши результаты показывают, что DDC является уникальным и очень многообещающим биомаркером LBD и атипичных расстройств Паркинсона. Мутации в ферменте DDC приводят к серьезному дефициту дофамина, серотонина, норадреналина и адреналина, что означает, что этот фермент играет важную роль в производстве нейротрансмиттеров в мозге. Кроме того, DDC необходима для образования дофамина из экзогенных l‐DOPA; лечение l‐DOPA обычно сочетается с ингибитором DDC, который не проникает в центральную нервную систему и, таким образом, снижает l-DOPA-ассоциированную выработку дофамина вне головного мозга. Таким образом, в нашем исследовании было важно, чтобы уровни DDC были повышены также у пациентов с симптомами болезни Паркинсона, не получавших лекарственные препараты (de novo), и у нелеченных лиц с доклинической LBD.

Специалистам, занимающимся деменцией, часто трудно отличить пациентов с DLB от пациентов с другими деменциями, такими как болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция. Для этой цели обычно используется визуализация переносчика дофамина, но этот метод включает в себя облучение, является дорогостоящим и нешироко доступным. Кроме того, ранние стадии паркинсонических расстройств, особенно у пожилых людей, нередко трудно дифференцировать от других непаркинсонических состояний, которые вызывают медленные движения и потерю равновесия. Наконец, биомаркер, который был найден, также имеет большие перспективы для определения доклинических стадий расстройств болезни Паркинсона, что очень важно для выявления ранних стадий заболевания для проведения испытаний, оценивающих инновационные методы лечения, модифицирующие болезнь. В частности, было обнаружено, что DDC предсказывает переход от доклинической к клинической LBD, что указывает на то, что она имеет важное прогностическое значение.

Таким образом, результаты свидетельствуют о том, что DDC спинномозговой жидкости является очень многообещающим биомаркером паркинсонических расстройств. В частности, если результаты DDC в плазме реплицируются в других когортах, этот биомаркер может быть важен для раннего и даже доклинического выявления расстройств болезни Паркинсона и прогнозировать будущую конверсию в клиническую фазу LBD. Более того, в сочетании со специфическим α-синуклеином SАА, используемым в этом исследовании, DDC может улучшить диагностику расстройств Паркинсона в клинической практике. Несмотря на то, что воспроизвели полученные результаты в независимой когорте, необходимы дальнейшие исследования для анализа DDC в нескольких когортах и оценки обобщенности наших результатов на нескольких выборках.

Перевод на русский язык научной статьи осуществлен в соответствии с условиями открытой лицензии Creative Commons Attributions (CC BY) (Creative Commons — Attribution 4.0 International — CC BY 4.0)