7497
10 Декабря 2021
Авторское право © 2019, Sachimi Kubo, Yoko Nishida, Yoshimi Kubota, Aya Higashiyama, Daisuke Sugiyama, Takumi Hirata, Naomi Miyamatsu, Ayumi Tanabe, Aya Hirata, Yukako Tatsumi, Aya Kadota, Kazuyo Kuwabara, Tomofumi Nishikawa, Yoshihiro Miyamoto, Tomonori Okamura (doi.org)
Перевод на русский язык научной статьи осуществлен в соответствии с условиями открытой лицензии Creative Commons Attributions (CC BY) (Creative Commons — Attribution 4.0 International — CC BY 4.0)
BMC Nephrology201920:117
Сачими Кубо, Йоко Нисида, Ёсими Кубота, Ая Хигасияма, Дайсукэ Сугияма, Такуми Хирата, Наоми...
Перевод на русский язык научной статьи осуществлен в соответствии с условиями открытой лицензии Creative Commons Attributions (CC BY) (Creative Commons — Attribution 4.0 International — CC BY 4.0)
BMC Nephrology201920:117
Сачими Кубо, Йоко Нисида, Ёсими Кубота, Ая Хигасияма, Дайсукэ Сугияма, Такуми Хирата, Наоми...
Авторское право © 2019, Sachimi Kubo, Yoko Nishida, Yoshimi Kubota, Aya Higashiyama, Daisuke Sugiyama, Takumi Hirata, Naomi Miyamatsu, Ayumi Tanabe, Aya Hirata, Yukako Tatsumi, Aya Kadota, Kazuyo Kuwabara, Tomofumi Nishikawa, Yoshihiro Miyamoto, Tomonori Okamura (doi.org)
Перевод на русский язык научной статьи осуществлен в соответствии с условиями открытой лицензии Creative Commons Attributions (CC BY) (Creative Commons — Attribution 4.0 International — CC BY 4.0)
BMC Nephrology201920:117
Сачими Кубо, Йоко Нисида, Ёсими Кубота, Ая Хигасияма, Дайсукэ Сугияма, Такуми Хирата, Наоми Миямацу, Аюми Танабэ, Ая Хирата, Юкако Тацуми, Айя Кадота, Кадзуё Кувабара, Томофуми Нисикава, Ёсихиро Миямото, Томонори Окамура
Аннотация
Введение
Хотя в нескольких эпидемиологических исследованиях были высказаны предположения о том, что высокие уровни мочевой кислоты сыворотки крови (МКС) связаны со снижением функции почек, только в нескольких исследованиях для вычисления расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) использовали цистатин C. Нашей целью было выяснение связи между уровнями МКС и оцененной с помощью цистатина C функцией почек в японской общей популяции у людей без хронической болезни почек (ХБП).
Методы
Мы провели поперечное исследование в компактно проживающей группе лиц. В исследование было включено 1086 здоровых участников в возрасте 40–74 лет без ХБП, не получающих препараты для лечения гиперурикемии, которые участвовали в базовом клиническом исследовании «Ортопедическое и биомедицинское эпидемиологическое исследование в г. Кобе» (Kobe Orthopedic and Biomedical Epidemiological, KOBE). Для включения в исследование участники не должны были иметь в анамнезе сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, не должны были проходить лечение по поводу диабета, артериальной гипертензии и дислипидемии. Мы распределили участников по квартилям в зависимости от уровня МКС со стратификацией по полу и проанализировали связь между уровнем МКС и рСКФ. Отношения шансов для низкой рСКФ, определенной как самый нижний квартиль рСКФ (т.е. ≤78,4 мл/мин/1,73 м2) рассчитывали по квартилям МКС (мужчины: Q1 ≤ 5,0, Q2 5,1–5,9, Q3 6,0–6,6 и Q4 ≥ 6,7; женщины: Q1 ≤ 3,8, Q2 3,9–4,3, Q3 4,4–4,9, и Q4 ≥ 5,0 мг/дл), после коррекции по возрасту, индексу массы тела, систолическому артериальному давлению, HbA1c, холестерину липопротеинов высокой и низкой плотности, а также статусу в отношении курения и употребления алкоголя. Кроме того, для каждого квартиля подсчитывали скорректированное среднее значение.
Результаты
Было продемонстрировано постепенное снижение средних значений рСКФ, скорректированных по множеству переменных, в верхних квартилях МКС (мужчины: Q1 90,5, Q2 88,0, Q3 83,5, Q4 82,0; женщины: Q1 95,7, Q2 91,3, Q3 89,2, Q4 86,7). Кроме того, отношения шансов для низких значений рСКФ, скорректированные по множеству факторов (95% доверительный интервал), для каждого квартиля МКС в сравнении с Q1 составили Q2 2,29 (0,98, 5,35), Q3 4,94 (2,04, 11,97) и Q4 8,01 (3,20, 20,04) для мужчин и Q2 2,20 (1,12, 4,32), Q3 2,68 (1,39, 5,20) и Q4 4,96 (2,62, 9,41) для женщин.
Выводы
Наблюдалась обратная дифференцированная зависимость между умеренным повышением уровня МКС и рСКФ, оцененной с помощью цистатина C, в популяции предположительно здоровых японцев без ХБП. Эта связь была сопоставимой у мужчин и женщин.
Введение
В нескольких эпидемиологических исследованиях отмечалось, что гиперурикемия тесно связана с нарушением функции почек [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]. В семилетнем исследовании с последующим наблюдением с участием японцев была продемонстрирована значимая связь между уровнями мочевой кислоты сыворотки (МКС) и повышенными уровнями креатинина сыворотки, а также связь между гиперурикемией (≥6,0 мг/дл) у женщин с прогрессированием почечной недостаточности вплоть до терминальной. Кроме того, поддержание нормального уровня МКС имело большое значение для сохранения нормальной функции почек [1]. Еще в одном исследовании с последующим наблюдением с участием японцев без хронической болезни почек (ХБП) отмечалось, что в группе с исходно высокими уровнями МКС скорость снижения функции почек за год была высокой, а ХБП развивалась быстрее, чем в группе с низким уровнем МКС [2]. Однако отсутствует достаточное количество данных, чтобы определить, связаны ли уровни МКС у мужчин или женщин с умеренным снижением функции почек до развития ХБП. При оценке расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) по цистатину C результат не зависит ни от мышечной массы, ни от питания, ни от физической активности, поэтому такой метод считается удобным для оценки умеренной почечной дисфункции [9].
В настоящем поперечном исследовании изучали связь между уровнем МКС и функцией почек со стратификацией по полу в общей популяции лиц без ХБП, не получающих лечение по поводу сердечно-сосудистых или онкологических заболеваний.
Методы
Участники исследования
Мы пользовались данными, собранными в базовом исследовании «Ортопедическое и биомедицинское эпидемиологическое исследование в г. Кобе» (Kobe Orthopedic and Biomedical Epidemiological, KOBE). Исследование KOBE продолжается с 2010 г. и является популяционным когортным исследованием факторов риска ухудшения качества жизни или сердечно-сосудистых факторов риска в городе Кобе, городской территории в Японии. Исследование KOBE подробно описано в других источниках [10, 11, 12, 13].
Всего с июля 2010 по декабрь 2011 г. в исходном обследовании участвовали 1117 человек (341 мужчина и 776 женщин) в возрасте от 40 до 74 лет. Ни у одного из участников в анамнезе не было сердечно-сосудистых или онкологических заболеваний и ни один не получал препараты для лечения диабета, артериальной гипертензии и дислипидемии. Мы исключили 16 участников с ХБП (<60 мл/мин/1,73 м2) и 11 участников, которые до начала исследования принимали препараты для лечения гиперурикемии. Участники с отсутствующими данными (n = 4) по потенциальным вмешивающимся факторам также были исключены. Всего для проведения анализа данных осталось 1086 участников (321 мужчина, 765 женщин).
Сбор данных
Участников исследования попросили самостоятельно заполнить анкеты с вопросами о факторах, связанных с образом жизни, например, о том, какие препараты они принимали, о статусе в отношении курения (курят ли в настоящее время) и употребления алкоголя (злоупотребляют ли алкоголем в настоящее время). Ответы проверяли непосредственно прошедшие обучение исследователи. Суточное потребление соли оценивали путем определения 24-часовой экскреции натрия хлорида и калия в разовом объеме мочи и вычисления по формуле, разработанной Tanaka et al. [14]. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали как массу тела (кг), деленную на рост в квадрате (м2). Артериальное давление у каждого участника измеряли дважды с помощью автоматического сфигмоманометра (BP-103i II; Nihon Colin, Tokyo, Japan) после пятиминутного отдыха, а затем записывали среднее значение для каждого участника. Образцы крови у всех участников отбирали после десятичасового голодания, а затем исследовали в уполномоченном центре клинико-лабораторной диагностики (SRL Inc., Tokyo, Japan). МКС определяли уриказно-пероксидазным методом [15], уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) – методом латексной коагуляции, уровень общего холестерина сыворотки (ОХ), холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП-ХС) и уровни триглицеридов (ТГ) – ферментативными методами. Уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-ХС) вычисляли по формуле Фридвальда (Friedewald) [16]. Уровень цистатина C сыворотки определяли методом реакции с коллоидным золотом, а рСКФ (мл/мин/1,73 м2) вычисляли по следующей формуле, разработанной Японским обществом нефрологов (Japanese Society of Nephrology): рСКФцис = 104 × цистатин C сыворотки крови− 1,019 × 0,996возраст (× 0,929, если женщина) – 8 [17].
Статистический анализ
Уровни МКС разделили на квартили по полу, а затем провели анализ квартилей МКС отдельно для мужчин и женщин. Основные характеристики были представлены в виде средних значений (стандартного отклонения [СО]) в случае непрерывных переменных или процентов в случае категориальных переменных. В связи с ассиметричным распределением уровней ТГ провели логарифмическое преобразование данных и выразили их в виде медианы (межквартильный размах). Кроме того, значения рСКФ распределенной по квартилям МКС, сравнивали путем ковариационного анализа после коррекции по возрасту, ИМТ, систолическому артериальному давлению, HbA1c, ЛПВП-ХС, ЛПНП-ХС, а также статусу в отношении курения и употребления алкоголя. Группы сравнивали с помощью тестов на статистическую значимость с поправкой Бонферрони. Кроме того, участников разделили на две группы: группа высокой рСКФ (со 2-го по 4-й квартиль, > 78,4 мл/мин/1,73 м2) и группа низкой рСКФ (1-й квартиль; ≤78,4 мл/мин/1,73 м2). Модели логистической регрессии использовали для вычисления отношений шансов (ОШ) низкой рСКФ у участников с более высокими уровнями МКС (со 2-го по 4-й квартиль МКС) в сравнении с ОШ низкой рСКФ у участников с самым нижним квартилем МКС. Модели были также скорректированы по возрасту, ИМТ, систолическому артериальному давлению, HbA1c, ЛПВП-ХС, ЛПНП-ХС, статусу в отношении курения и употребления алкоголя. Все данные были проанализированы с помощью программного обеспечения IBM SPSS Statistics 22.0.
Результаты
В таблицах 1 и 2 представлены характеристики участников исследования, сгруппированные по квартилям в зависимости от уровней МКС отдельно для мужчин и женщин. Данные представлены в виде средних значений (СО). Средний возраст составил 60,8 (8,9) лет для мужчин и 57,9 (8,7) для женщин, а средний уровень МКС – 5,9 (1,2) мг/дл для мужчин и 4,4 (0,9) мг/дл для женщин. Распространенность гиперурикемии (уровень МКС > 7,0 мг/дл) составила 15,3% у мужчин и 0,4% у женщин, а среднее значение рСКФ составило 86,0 (13,7) мл/мин/1,73 м2 у мужчин и 90,8 (15,3) мл/мин/1,73 м2 у женщин. У участников как мужского, так и женского пола с более высокими уровнями МКС, систолического артериального давления (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) отмечались более высокие значения медианы уровня ТГ и распространенности злоупотребления алкоголем в настоящее время, а также более низкие средние значения рСКФ. Среднее значение ЛПНП-ХС также было выше у женщин (средние значения (СО) ЛПНП-ХС для самого нижнего и самого верхнего квартилей уровней МКС составили 118 (28) мг/дл и 122 (25) мг/дл для мужчин и 129 (27) мг/дл и 139 (28) мг/дл для женщин), тогда как средний оценочный показатель потребления соли у женщин и мужчин с более высокими уровнями МКС был одинаковым.
Таблица 1. Характеристики участников-мужчин, сгруппированных по уровням мочевой кислоты в сыворотке крови
Таблица 2. Характеристики участниц, сгруппированных по уровням мочевой кислоты в сыворотке крови
На рис. 1 показаны диаграммы рассеяния, отображающие связь между МКС и рСКФ отдельно для мужчин и женщин. Продемонстрирована обратная зависимость между уровнями МКС и рСКФ у мужчин и женщин (мужчины, r = − 0,141, p < 0,001; женщины, r = − 0,336, (p < 0,001)).
Рисунок 1. Связь между уровнем МКС и рСКФ отдельно для мужчин и женщин
Средние значения рСКФ, зависящие от возраста и множества других факторов, сгруппированные по квартилям уровней МКС, показаны в таблице 3. Было продемонстрировано также постепенное снижение в верхних квартилях МКС средних значений рСКФ, скорректированных по множеству переменных, (мужчины, Q1 90,5, Q2 88,0, Q3 83,5, Q4 82,0; женщины, Q1 95,7, Q2 91,3, Q3 89,2, Q4 86,7).
Таблица 3. Средние значения рСКФ отдельно для мужчин и женщин, скорректированные по возрасту и нескольким переменным, согласно показателям уровней мочевой кислоты сыворотки до начала исследования
Скорректированные по множеству факторов значения ОШ для низкого уровня рСКФ (рСКФ ≤78,4 мл/мин/1, 73 м2), сгруппированные по уровням МКС, представлены на рис. 2. Значения ОШ как для мужчин, так и для женщин существенно и постепенно возрастали во всех квартилях МКС, за исключением 2-го квартиля у мужчин. Скорректированные по возрасту значения ОШ (95% ДИ) в группе с самой низкой рСКФ по самому верхнему квартилю МКС составили 5,30 (2,42, 11,61) у мужчин и 5,83 (3,16, 10,74) у женщин (мужчины: Q2 1,85 (0,84, 4,06), Q3 3,67 (1,67, 8,06), Q4 5,30 (2,42, 11,61); женщины: Q2 2,36 (1,22, 4,58), Q3 2,85 (1,50, 5,40), Q4 5,83 (3,16, 10,74)). Эта связь стала более очевидной после корректировки по множеству факторов у мужчин (мужчины: Q2 2,29 (0,98, 5,35), Q3 4,94 (2,04, 11,97), Q4 8,01 (3,20, 20,04); женщины: Q2 2,20 (1,12, 4,32), Q3 2,68 (1,39, 5,20), Q4 4,96 (2,62, 9,41)). Скорректированные по множеству факторов значения ОШ группы с самой низкой рСКФ для прироста МКС с шагом в 1 мг/дл составили 1,45 (1,14, 1,86) у мужчин и 1,84 (1,47, 2,29) у женщин.
Рисунок 2. Скорректированные по множеству факторов значения отношений шансов для групп с самой низкой рСКФ, распределенные по уровням мочевой кислоты сыворотки. Корректировка по множеству факторов; скорректировано по возрасту, ИМТ, САД, HbA1c, ЛПВП-ХС, ЛПВП-ХС, а также статусу в отношении курения и употребления алкоголя. рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации; ДИ — доверительный интервал; ИМТ — индекс массы тела; САД — систолическое артериальное давление; ЛПВП-ХС — холестерин липопротеинов высокой плотности, ЛПНП-ХС — холестерин липопротеинов низкой плотности. Квартили мочевой кислоты сыворотки крови: мужчины: Q1 ≤ 5,0, Q2 5,1–5,9, Q3 6,0–6,6 и Q4 ≥ 6,7; женщины: Q1 ≤ 3,8, Q2 3,9–4,3, Q3 4,4–4,9, и Q4 ≥ 5,0 мг/дл
Обсуждение
Настоящее исследование продемонстрировало обратную зависимость между более высокими уровнями МКС и уровнями рСКФ, определенной по цистатину C, в общей популяции людей без ХБП и без сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний в анамнезе, не получающих лечение от диабета, артериальной гипертензии, дислипидемии и гиперурикемии.
Из участников нашего исследования результаты анализов 49 мужчин (15,3%) и 3 женщин (0,4%) соответствовали критериям гиперурикемии. Лабораторные признаки гиперурикемии были у женщин из популяции, которая включала несколько участников с клиническим диагнозом «гиперурикемия».
Результаты нашего исследования продемонстрировали дифференцированную обратную зависимость между уровнями МКС и рСКФ, определенной по цистатину C, как у мужчин, так и у женщин. В предшествующем исследовании с участием здоровых японцев (19 мужчин и 29 женщин), которые планировали отдать свою почку для трансплантации (средний возраст 54,6 ± 13,4 лет), отмечалась значимая U-образная связь уровня МКС и СКФ, определенной по клиренсу инулина [18]. Однако размеры выборок в указанном более раннем и в настоящем исследовании (48 против 1086) существенно различались. Кроме того, в упомянутом исследовании [18] анализ проводили без разделения по полу.
В 5-летнем исследовании Хисаяма (Hisayama) с последующим наблюдением, в котором участвовало 2424 японца из общей популяции (1042 мужчины и 1382 женщины в возрасте старше 40 лет), у которых не было ХБП на момент включения в исследование, сообщалось, что ОШ развития ХБП (рСКФ по креатинину сыворотки < 60 мл/мин/1,73 м2 [19] или соотношение альбумина и креатинина ≥ 30 мг/г), скорректированные по множеству факторов (95% ДИ), были существенно повышены. При этом уровень МКС был более высоким, но не выходил за пределы нормы (нормальное значение МКС: ≤4,0 мг/дл, полученные значения МКС: 4,1–4,9 мг/дл, 1,22 (0,87, 1,72); МКС 5,0–5,8 мг/дл, 1,57 (1,11, 2,22); МКС ≥5,9 мг/дл, 2,18 (1,49, 3,18)) [2]. В исследованиях Atherosclerosis Risk in Communities Study (исследование риска атеросклероза в сообществах) и Cardiovascular Health study (исследование здоровья сердечно-сосудистой системы) участвовало 13 338 человек из популяции США (5789 мужчин и 7549 женщин в возрасте старше 45 лет). Средний период последующего наблюдения составил 8,5 лет. В этом исследовании вычисляли рСКФ по креатинину сыворотки с помощью формулы, выведенной в исследовании Modification on Diet in Renal Disease («Модификация диеты при почечных заболеваниях») [20]. В указанном исследовании было продемонстрировано, что исходный уровень МКС был связан с повышенным риском снижения функции почек (рСКФ снижалась на ≥15 мл/мин/1,73 м2 и окончательные значения рСКФ составили < 60 мл/мин/1,73 м2; ОШ на 1 мг/дл повышало уровень МКС по сравнению с исходным (95% ДИ). 1,07 (1,01, 1,15)) [3]. Хотя анализ в этих исследованиях проводили без разделения по полу, а рСКФ оценивали по креатинину сыворотки с помощью уравнений, которые отличались от применявшихся в нашем исследовании, полученные результаты совпадали с нашими.
Наблюдались отчетливые половые различия в уровне МКС, который был выше у мужчин, чем у женщин. Одна из причин заключалась в более высокой распространенности злоупотребления алкоголем в настоящее время среди мужчин, чем среди женщин. Более высокий ИМТ у мужчин, чем у женщин также способствовал высоким уровням МКС у мужчин, хотя средний уровень ИМТ в настоящем исследовании невысок. Еще одна причина – урикозурическое действие эстрогена. Из 765 женщин, участвовавших в настоящем исследовании, 171 была в пременопаузе. Уровни МКС у этих женщин (4,1 мг/дл) были ниже, чем у женщин в постменопаузе (4,5 мг/дл) и у мужчин (5,9 мг/дл), хотя непросто было провести анализ подгрупп по статусу в отношении менопаузы. Мы выполнили анализ отдельно для мужчин и женщин в связи с тем, что распределение уровня МКС существенно отличалось в зависимости от пола. С другой стороны, если бы мы поменяли ориентиры на присутствие искомого явления МКС у мужчин на те же ориентиры для женщин, то могли бы наблюдать сопоставимые результаты вне зависимости от пола (ОШ с коррекцией по множеству факторов (95% ДИ) участников группы с самыми низкими значениями рСКФ для группы с самыми высокими значениями МКС, в которых ориентиром на присутствие искомого явления был самый верхний квартиль у женщин, составили 4,54 (0,97, 21,31) у мужчин и 4,96 (2,62, 9,41) у женщин), однако приблизительно 80% (257/321) мужчин было отнесено к этой категории. Другими словами, количество лиц, возможно имеющих высокий риск ХБП в связи с высоким уровнем МКС, была значительно выше среди мужчин, чем среди женщин.
Хотя гендерных различий в концентрации насыщения мочевой кислоты нет, в Японии уровни МКС > 7,0 мг/дл определяются как гиперурикемия вне зависимости от пола или возраста [21]. Однако в предшествующем японском исследовании сообщалось, что повышение уровня МКС являлось значимым и независимым фактором риска сердечно-сосудистой летальности у женщин при уровне МКС > 6,0 мг/дл, а у мужчин такой связи выявлено не было [22]. В исследовании Evidence for Cardiovascular Prevention from Observational Cohorts in Japan («Данные по предотвращению сердечно-сосудистых заболеваний в наблюдаемых когортах») с медианным значением периода последующего наблюдения 10 лет были продемонстрированы почти идентичные результаты. Отмечалась повышенная сердечно-сосудистая летальность у женщин с уровнями МКС > 5,1 мг/дл, хотя в настоящем исследовании повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний наблюдался у мужчин с уровнями МКС > 6,7 мг/дл [23]. Взятые вместе, эти данные позволяют предположить, что женщинам нужно уделять больше внимания потенциальному риску развития гиперурикемии при более низких значениях МКС, чем у мужчин [24]. Впрочем, нам следует уделять больше внимания не только относительному риску высокого уровня МКС, но и абсолютному риску, например, реальной летальности или распространенности у мужчин. Когда мы сгруппировали мужчин согласно статистическому распределению МКС, такому как квартиль или квинтиль, у них наблюдался потенциально высокий абсолютный риск сердечно-сосудистых заболеваний или нарушения функции почек, или даже в более низких квартилях или квинтилях.
В нескольких обсервационных исследованиях уже сообщалось о связи между уровнем МКС и ХБП и развитием ССЗ [25, 26, 27, 28, 29, 30]. Однако сообщений о клинических исследованиях, в которых изучалась эта связь, нет. По этой причине в клинических исследованиях необходимо проводить долгосрочное наблюдение, чтобы объяснить, как нарушения функции почек, вызванное высоким нормальным значением уровней МКС, прогрессирует до начала ХБП и последующего развития ССЗ.
Хотя мы не можем объяснить механизм результатов, полученных в нашем исследовании, в предшествующем исследовании сообщалось о механизме, посредством которого МКС может вызывать снижение функции почек – после проникновения внутрь клетки МКС индуцирует синтез активных форм кислорода. Мочевая кислота активирует митоген-активируемую протеинкиназу и ядерные транскрипционные факторы, повышая тем самым синтез циклооксигеназы-2, что приводит к воспалительной реакции в эндотелии сосудов, пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, а также к интраренальному поражению сосудов посредством таких транспортеров как уратный транспортер URAT1 [31]. Кроме того, мочевая кислота активирует ренин-ангиотензиновую систему, что приводит к системной и гломерулярной гипертензии, связанной с нарушением функции почек [32]. Например, после отказа от аллопуринола у пациентов с хронической болезнью почек и умеренной гиперурикемией, повышение артериального давления и нарастание креатинина сыворотки наблюдалось только у тех пациентов, которые не принимали блокаторы ренин-ангиотензиновой системы [33]. У крыс с гиперурикемией наблюдалась ренальная артериопатия; профилактика заключалась в применении аллопуринола или бензиодарона [34].
У нашего исследования есть несколько сильных сторон. Во-первых, участники в нашем исследовании отбирались из популяции предположительно здоровых людей без ХБП, сердечно-сосудистых или онкологических заболеваний в анамнезе, и которые ранее не принимали препараты для лечения артериальной гипертензии, диабета, дислипидемии и гиперурикемии. Соответственно, у нас была возможность изучить почти все естественные связи между МКС и функцией почек. Во-вторых, мы оценивали рСКФ с помощью цистатина C, который больше подходит для оценки функции почек у здоровых лиц, чем креатинин. В-третьих, мы анализировали связь между уровнями МКС, которые не определялись клинически как гиперурикемия, и минимальным снижением функции почек до развития ХБП.
В настоящем исследовании имелось также несколько ограничений. Во-первых, для анализа использовали поперечный набор данных. Однако мы продолжаем исследование KOBE, поэтому в будущем будет возможность проанализировать набор данных продольного исследования. Во-вторых, мы установили классификацию, согласно которой низкий показатель ХБП соответствует квартилю 1 распределения рСКФ (рСКФ ≤78,4 мл/мин/1, 73 м2). Мы воспользовались этой классификацией, потому что доля участников в группе G2 ХБП (рСКФ 60–89 мл/мин/1, 73 м2) в настоящем исследовании была большой (66% – мужчины и 54% – женщины). Однако в связи с относительно широким диапазоном значений рСКФ в группе G2, диапазон значений в Q1 в группе с рСКФ 78,4 мл/мин/1, 73 м2 или в группе с более низкими значениями рСКФ был приблизительно равен медиане в классификации G2. Исходя из этого, мы предположили, что это может быть значимым индикатором нарушение функции почек на доклинической стадии ХБП.
Выводы
В настоящем исследовании была продемонстрирована обратная зависимость между умеренным повышением уровня МКС и рСКФ, оцененной с помощью цистатина C, в предположительно здоровой японской популяции без ХБП. В будущем необходимо провести исследование изменений рСКФ на материале данных последующего наблюдения исследования KOBE.
Список литературы
Перевод на русский язык научной статьи осуществлен в соответствии с условиями открытой лицензии Creative Commons Attributions (CC BY) (Creative Commons — Attribution 4.0 International — CC BY 4.0)
BMC Nephrology201920:117
Сачими Кубо, Йоко Нисида, Ёсими Кубота, Ая Хигасияма, Дайсукэ Сугияма, Такуми Хирата, Наоми Миямацу, Аюми Танабэ, Ая Хирата, Юкако Тацуми, Айя Кадота, Кадзуё Кувабара, Томофуми Нисикава, Ёсихиро Миямото, Томонори Окамура
Аннотация
Введение
Хотя в нескольких эпидемиологических исследованиях были высказаны предположения о том, что высокие уровни мочевой кислоты сыворотки крови (МКС) связаны со снижением функции почек, только в нескольких исследованиях для вычисления расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) использовали цистатин C. Нашей целью было выяснение связи между уровнями МКС и оцененной с помощью цистатина C функцией почек в японской общей популяции у людей без хронической болезни почек (ХБП).
Методы
Мы провели поперечное исследование в компактно проживающей группе лиц. В исследование было включено 1086 здоровых участников в возрасте 40–74 лет без ХБП, не получающих препараты для лечения гиперурикемии, которые участвовали в базовом клиническом исследовании «Ортопедическое и биомедицинское эпидемиологическое исследование в г. Кобе» (Kobe Orthopedic and Biomedical Epidemiological, KOBE). Для включения в исследование участники не должны были иметь в анамнезе сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, не должны были проходить лечение по поводу диабета, артериальной гипертензии и дислипидемии. Мы распределили участников по квартилям в зависимости от уровня МКС со стратификацией по полу и проанализировали связь между уровнем МКС и рСКФ. Отношения шансов для низкой рСКФ, определенной как самый нижний квартиль рСКФ (т.е. ≤78,4 мл/мин/1,73 м2) рассчитывали по квартилям МКС (мужчины: Q1 ≤ 5,0, Q2 5,1–5,9, Q3 6,0–6,6 и Q4 ≥ 6,7; женщины: Q1 ≤ 3,8, Q2 3,9–4,3, Q3 4,4–4,9, и Q4 ≥ 5,0 мг/дл), после коррекции по возрасту, индексу массы тела, систолическому артериальному давлению, HbA1c, холестерину липопротеинов высокой и низкой плотности, а также статусу в отношении курения и употребления алкоголя. Кроме того, для каждого квартиля подсчитывали скорректированное среднее значение.
Результаты
Было продемонстрировано постепенное снижение средних значений рСКФ, скорректированных по множеству переменных, в верхних квартилях МКС (мужчины: Q1 90,5, Q2 88,0, Q3 83,5, Q4 82,0; женщины: Q1 95,7, Q2 91,3, Q3 89,2, Q4 86,7). Кроме того, отношения шансов для низких значений рСКФ, скорректированные по множеству факторов (95% доверительный интервал), для каждого квартиля МКС в сравнении с Q1 составили Q2 2,29 (0,98, 5,35), Q3 4,94 (2,04, 11,97) и Q4 8,01 (3,20, 20,04) для мужчин и Q2 2,20 (1,12, 4,32), Q3 2,68 (1,39, 5,20) и Q4 4,96 (2,62, 9,41) для женщин.
Выводы
Наблюдалась обратная дифференцированная зависимость между умеренным повышением уровня МКС и рСКФ, оцененной с помощью цистатина C, в популяции предположительно здоровых японцев без ХБП. Эта связь была сопоставимой у мужчин и женщин.
Введение
В нескольких эпидемиологических исследованиях отмечалось, что гиперурикемия тесно связана с нарушением функции почек [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]. В семилетнем исследовании с последующим наблюдением с участием японцев была продемонстрирована значимая связь между уровнями мочевой кислоты сыворотки (МКС) и повышенными уровнями креатинина сыворотки, а также связь между гиперурикемией (≥6,0 мг/дл) у женщин с прогрессированием почечной недостаточности вплоть до терминальной. Кроме того, поддержание нормального уровня МКС имело большое значение для сохранения нормальной функции почек [1]. Еще в одном исследовании с последующим наблюдением с участием японцев без хронической болезни почек (ХБП) отмечалось, что в группе с исходно высокими уровнями МКС скорость снижения функции почек за год была высокой, а ХБП развивалась быстрее, чем в группе с низким уровнем МКС [2]. Однако отсутствует достаточное количество данных, чтобы определить, связаны ли уровни МКС у мужчин или женщин с умеренным снижением функции почек до развития ХБП. При оценке расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) по цистатину C результат не зависит ни от мышечной массы, ни от питания, ни от физической активности, поэтому такой метод считается удобным для оценки умеренной почечной дисфункции [9].
В настоящем поперечном исследовании изучали связь между уровнем МКС и функцией почек со стратификацией по полу в общей популяции лиц без ХБП, не получающих лечение по поводу сердечно-сосудистых или онкологических заболеваний.
Методы
Участники исследования
Мы пользовались данными, собранными в базовом исследовании «Ортопедическое и биомедицинское эпидемиологическое исследование в г. Кобе» (Kobe Orthopedic and Biomedical Epidemiological, KOBE). Исследование KOBE продолжается с 2010 г. и является популяционным когортным исследованием факторов риска ухудшения качества жизни или сердечно-сосудистых факторов риска в городе Кобе, городской территории в Японии. Исследование KOBE подробно описано в других источниках [10, 11, 12, 13].
Всего с июля 2010 по декабрь 2011 г. в исходном обследовании участвовали 1117 человек (341 мужчина и 776 женщин) в возрасте от 40 до 74 лет. Ни у одного из участников в анамнезе не было сердечно-сосудистых или онкологических заболеваний и ни один не получал препараты для лечения диабета, артериальной гипертензии и дислипидемии. Мы исключили 16 участников с ХБП (<60 мл/мин/1,73 м2) и 11 участников, которые до начала исследования принимали препараты для лечения гиперурикемии. Участники с отсутствующими данными (n = 4) по потенциальным вмешивающимся факторам также были исключены. Всего для проведения анализа данных осталось 1086 участников (321 мужчина, 765 женщин).
Сбор данных
Участников исследования попросили самостоятельно заполнить анкеты с вопросами о факторах, связанных с образом жизни, например, о том, какие препараты они принимали, о статусе в отношении курения (курят ли в настоящее время) и употребления алкоголя (злоупотребляют ли алкоголем в настоящее время). Ответы проверяли непосредственно прошедшие обучение исследователи. Суточное потребление соли оценивали путем определения 24-часовой экскреции натрия хлорида и калия в разовом объеме мочи и вычисления по формуле, разработанной Tanaka et al. [14]. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали как массу тела (кг), деленную на рост в квадрате (м2). Артериальное давление у каждого участника измеряли дважды с помощью автоматического сфигмоманометра (BP-103i II; Nihon Colin, Tokyo, Japan) после пятиминутного отдыха, а затем записывали среднее значение для каждого участника. Образцы крови у всех участников отбирали после десятичасового голодания, а затем исследовали в уполномоченном центре клинико-лабораторной диагностики (SRL Inc., Tokyo, Japan). МКС определяли уриказно-пероксидазным методом [15], уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) – методом латексной коагуляции, уровень общего холестерина сыворотки (ОХ), холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП-ХС) и уровни триглицеридов (ТГ) – ферментативными методами. Уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-ХС) вычисляли по формуле Фридвальда (Friedewald) [16]. Уровень цистатина C сыворотки определяли методом реакции с коллоидным золотом, а рСКФ (мл/мин/1,73 м2) вычисляли по следующей формуле, разработанной Японским обществом нефрологов (Japanese Society of Nephrology): рСКФцис = 104 × цистатин C сыворотки крови− 1,019 × 0,996возраст (× 0,929, если женщина) – 8 [17].
Статистический анализ
Уровни МКС разделили на квартили по полу, а затем провели анализ квартилей МКС отдельно для мужчин и женщин. Основные характеристики были представлены в виде средних значений (стандартного отклонения [СО]) в случае непрерывных переменных или процентов в случае категориальных переменных. В связи с ассиметричным распределением уровней ТГ провели логарифмическое преобразование данных и выразили их в виде медианы (межквартильный размах). Кроме того, значения рСКФ распределенной по квартилям МКС, сравнивали путем ковариационного анализа после коррекции по возрасту, ИМТ, систолическому артериальному давлению, HbA1c, ЛПВП-ХС, ЛПНП-ХС, а также статусу в отношении курения и употребления алкоголя. Группы сравнивали с помощью тестов на статистическую значимость с поправкой Бонферрони. Кроме того, участников разделили на две группы: группа высокой рСКФ (со 2-го по 4-й квартиль, > 78,4 мл/мин/1,73 м2) и группа низкой рСКФ (1-й квартиль; ≤78,4 мл/мин/1,73 м2). Модели логистической регрессии использовали для вычисления отношений шансов (ОШ) низкой рСКФ у участников с более высокими уровнями МКС (со 2-го по 4-й квартиль МКС) в сравнении с ОШ низкой рСКФ у участников с самым нижним квартилем МКС. Модели были также скорректированы по возрасту, ИМТ, систолическому артериальному давлению, HbA1c, ЛПВП-ХС, ЛПНП-ХС, статусу в отношении курения и употребления алкоголя. Все данные были проанализированы с помощью программного обеспечения IBM SPSS Statistics 22.0.
Результаты
В таблицах 1 и 2 представлены характеристики участников исследования, сгруппированные по квартилям в зависимости от уровней МКС отдельно для мужчин и женщин. Данные представлены в виде средних значений (СО). Средний возраст составил 60,8 (8,9) лет для мужчин и 57,9 (8,7) для женщин, а средний уровень МКС – 5,9 (1,2) мг/дл для мужчин и 4,4 (0,9) мг/дл для женщин. Распространенность гиперурикемии (уровень МКС > 7,0 мг/дл) составила 15,3% у мужчин и 0,4% у женщин, а среднее значение рСКФ составило 86,0 (13,7) мл/мин/1,73 м2 у мужчин и 90,8 (15,3) мл/мин/1,73 м2 у женщин. У участников как мужского, так и женского пола с более высокими уровнями МКС, систолического артериального давления (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) отмечались более высокие значения медианы уровня ТГ и распространенности злоупотребления алкоголем в настоящее время, а также более низкие средние значения рСКФ. Среднее значение ЛПНП-ХС также было выше у женщин (средние значения (СО) ЛПНП-ХС для самого нижнего и самого верхнего квартилей уровней МКС составили 118 (28) мг/дл и 122 (25) мг/дл для мужчин и 129 (27) мг/дл и 139 (28) мг/дл для женщин), тогда как средний оценочный показатель потребления соли у женщин и мужчин с более высокими уровнями МКС был одинаковым.
Таблица 1. Характеристики участников-мужчин, сгруппированных по уровням мочевой кислоты в сыворотке крови
Таблица 2. Характеристики участниц, сгруппированных по уровням мочевой кислоты в сыворотке крови
На рис. 1 показаны диаграммы рассеяния, отображающие связь между МКС и рСКФ отдельно для мужчин и женщин. Продемонстрирована обратная зависимость между уровнями МКС и рСКФ у мужчин и женщин (мужчины, r = − 0,141, p < 0,001; женщины, r = − 0,336, (p < 0,001)).
Рисунок 1. Связь между уровнем МКС и рСКФ отдельно для мужчин и женщинСредние значения рСКФ, зависящие от возраста и множества других факторов, сгруппированные по квартилям уровней МКС, показаны в таблице 3. Было продемонстрировано также постепенное снижение в верхних квартилях МКС средних значений рСКФ, скорректированных по множеству переменных, (мужчины, Q1 90,5, Q2 88,0, Q3 83,5, Q4 82,0; женщины, Q1 95,7, Q2 91,3, Q3 89,2, Q4 86,7).
Таблица 3. Средние значения рСКФ отдельно для мужчин и женщин, скорректированные по возрасту и нескольким переменным, согласно показателям уровней мочевой кислоты сыворотки до начала исследования
Скорректированные по множеству факторов значения ОШ для низкого уровня рСКФ (рСКФ ≤78,4 мл/мин/1, 73 м2), сгруппированные по уровням МКС, представлены на рис. 2. Значения ОШ как для мужчин, так и для женщин существенно и постепенно возрастали во всех квартилях МКС, за исключением 2-го квартиля у мужчин. Скорректированные по возрасту значения ОШ (95% ДИ) в группе с самой низкой рСКФ по самому верхнему квартилю МКС составили 5,30 (2,42, 11,61) у мужчин и 5,83 (3,16, 10,74) у женщин (мужчины: Q2 1,85 (0,84, 4,06), Q3 3,67 (1,67, 8,06), Q4 5,30 (2,42, 11,61); женщины: Q2 2,36 (1,22, 4,58), Q3 2,85 (1,50, 5,40), Q4 5,83 (3,16, 10,74)). Эта связь стала более очевидной после корректировки по множеству факторов у мужчин (мужчины: Q2 2,29 (0,98, 5,35), Q3 4,94 (2,04, 11,97), Q4 8,01 (3,20, 20,04); женщины: Q2 2,20 (1,12, 4,32), Q3 2,68 (1,39, 5,20), Q4 4,96 (2,62, 9,41)). Скорректированные по множеству факторов значения ОШ группы с самой низкой рСКФ для прироста МКС с шагом в 1 мг/дл составили 1,45 (1,14, 1,86) у мужчин и 1,84 (1,47, 2,29) у женщин.
Рисунок 2. Скорректированные по множеству факторов значения отношений шансов для групп с самой низкой рСКФ, распределенные по уровням мочевой кислоты сыворотки. Корректировка по множеству факторов; скорректировано по возрасту, ИМТ, САД, HbA1c, ЛПВП-ХС, ЛПВП-ХС, а также статусу в отношении курения и употребления алкоголя. рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации; ДИ — доверительный интервал; ИМТ — индекс массы тела; САД — систолическое артериальное давление; ЛПВП-ХС — холестерин липопротеинов высокой плотности, ЛПНП-ХС — холестерин липопротеинов низкой плотности. Квартили мочевой кислоты сыворотки крови: мужчины: Q1 ≤ 5,0, Q2 5,1–5,9, Q3 6,0–6,6 и Q4 ≥ 6,7; женщины: Q1 ≤ 3,8, Q2 3,9–4,3, Q3 4,4–4,9, и Q4 ≥ 5,0 мг/длОбсуждение
Настоящее исследование продемонстрировало обратную зависимость между более высокими уровнями МКС и уровнями рСКФ, определенной по цистатину C, в общей популяции людей без ХБП и без сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний в анамнезе, не получающих лечение от диабета, артериальной гипертензии, дислипидемии и гиперурикемии.
Из участников нашего исследования результаты анализов 49 мужчин (15,3%) и 3 женщин (0,4%) соответствовали критериям гиперурикемии. Лабораторные признаки гиперурикемии были у женщин из популяции, которая включала несколько участников с клиническим диагнозом «гиперурикемия».
Результаты нашего исследования продемонстрировали дифференцированную обратную зависимость между уровнями МКС и рСКФ, определенной по цистатину C, как у мужчин, так и у женщин. В предшествующем исследовании с участием здоровых японцев (19 мужчин и 29 женщин), которые планировали отдать свою почку для трансплантации (средний возраст 54,6 ± 13,4 лет), отмечалась значимая U-образная связь уровня МКС и СКФ, определенной по клиренсу инулина [18]. Однако размеры выборок в указанном более раннем и в настоящем исследовании (48 против 1086) существенно различались. Кроме того, в упомянутом исследовании [18] анализ проводили без разделения по полу.
В 5-летнем исследовании Хисаяма (Hisayama) с последующим наблюдением, в котором участвовало 2424 японца из общей популяции (1042 мужчины и 1382 женщины в возрасте старше 40 лет), у которых не было ХБП на момент включения в исследование, сообщалось, что ОШ развития ХБП (рСКФ по креатинину сыворотки < 60 мл/мин/1,73 м2 [19] или соотношение альбумина и креатинина ≥ 30 мг/г), скорректированные по множеству факторов (95% ДИ), были существенно повышены. При этом уровень МКС был более высоким, но не выходил за пределы нормы (нормальное значение МКС: ≤4,0 мг/дл, полученные значения МКС: 4,1–4,9 мг/дл, 1,22 (0,87, 1,72); МКС 5,0–5,8 мг/дл, 1,57 (1,11, 2,22); МКС ≥5,9 мг/дл, 2,18 (1,49, 3,18)) [2]. В исследованиях Atherosclerosis Risk in Communities Study (исследование риска атеросклероза в сообществах) и Cardiovascular Health study (исследование здоровья сердечно-сосудистой системы) участвовало 13 338 человек из популяции США (5789 мужчин и 7549 женщин в возрасте старше 45 лет). Средний период последующего наблюдения составил 8,5 лет. В этом исследовании вычисляли рСКФ по креатинину сыворотки с помощью формулы, выведенной в исследовании Modification on Diet in Renal Disease («Модификация диеты при почечных заболеваниях») [20]. В указанном исследовании было продемонстрировано, что исходный уровень МКС был связан с повышенным риском снижения функции почек (рСКФ снижалась на ≥15 мл/мин/1,73 м2 и окончательные значения рСКФ составили < 60 мл/мин/1,73 м2; ОШ на 1 мг/дл повышало уровень МКС по сравнению с исходным (95% ДИ). 1,07 (1,01, 1,15)) [3]. Хотя анализ в этих исследованиях проводили без разделения по полу, а рСКФ оценивали по креатинину сыворотки с помощью уравнений, которые отличались от применявшихся в нашем исследовании, полученные результаты совпадали с нашими.
Наблюдались отчетливые половые различия в уровне МКС, который был выше у мужчин, чем у женщин. Одна из причин заключалась в более высокой распространенности злоупотребления алкоголем в настоящее время среди мужчин, чем среди женщин. Более высокий ИМТ у мужчин, чем у женщин также способствовал высоким уровням МКС у мужчин, хотя средний уровень ИМТ в настоящем исследовании невысок. Еще одна причина – урикозурическое действие эстрогена. Из 765 женщин, участвовавших в настоящем исследовании, 171 была в пременопаузе. Уровни МКС у этих женщин (4,1 мг/дл) были ниже, чем у женщин в постменопаузе (4,5 мг/дл) и у мужчин (5,9 мг/дл), хотя непросто было провести анализ подгрупп по статусу в отношении менопаузы. Мы выполнили анализ отдельно для мужчин и женщин в связи с тем, что распределение уровня МКС существенно отличалось в зависимости от пола. С другой стороны, если бы мы поменяли ориентиры на присутствие искомого явления МКС у мужчин на те же ориентиры для женщин, то могли бы наблюдать сопоставимые результаты вне зависимости от пола (ОШ с коррекцией по множеству факторов (95% ДИ) участников группы с самыми низкими значениями рСКФ для группы с самыми высокими значениями МКС, в которых ориентиром на присутствие искомого явления был самый верхний квартиль у женщин, составили 4,54 (0,97, 21,31) у мужчин и 4,96 (2,62, 9,41) у женщин), однако приблизительно 80% (257/321) мужчин было отнесено к этой категории. Другими словами, количество лиц, возможно имеющих высокий риск ХБП в связи с высоким уровнем МКС, была значительно выше среди мужчин, чем среди женщин.
Хотя гендерных различий в концентрации насыщения мочевой кислоты нет, в Японии уровни МКС > 7,0 мг/дл определяются как гиперурикемия вне зависимости от пола или возраста [21]. Однако в предшествующем японском исследовании сообщалось, что повышение уровня МКС являлось значимым и независимым фактором риска сердечно-сосудистой летальности у женщин при уровне МКС > 6,0 мг/дл, а у мужчин такой связи выявлено не было [22]. В исследовании Evidence for Cardiovascular Prevention from Observational Cohorts in Japan («Данные по предотвращению сердечно-сосудистых заболеваний в наблюдаемых когортах») с медианным значением периода последующего наблюдения 10 лет были продемонстрированы почти идентичные результаты. Отмечалась повышенная сердечно-сосудистая летальность у женщин с уровнями МКС > 5,1 мг/дл, хотя в настоящем исследовании повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний наблюдался у мужчин с уровнями МКС > 6,7 мг/дл [23]. Взятые вместе, эти данные позволяют предположить, что женщинам нужно уделять больше внимания потенциальному риску развития гиперурикемии при более низких значениях МКС, чем у мужчин [24]. Впрочем, нам следует уделять больше внимания не только относительному риску высокого уровня МКС, но и абсолютному риску, например, реальной летальности или распространенности у мужчин. Когда мы сгруппировали мужчин согласно статистическому распределению МКС, такому как квартиль или квинтиль, у них наблюдался потенциально высокий абсолютный риск сердечно-сосудистых заболеваний или нарушения функции почек, или даже в более низких квартилях или квинтилях.
В нескольких обсервационных исследованиях уже сообщалось о связи между уровнем МКС и ХБП и развитием ССЗ [25, 26, 27, 28, 29, 30]. Однако сообщений о клинических исследованиях, в которых изучалась эта связь, нет. По этой причине в клинических исследованиях необходимо проводить долгосрочное наблюдение, чтобы объяснить, как нарушения функции почек, вызванное высоким нормальным значением уровней МКС, прогрессирует до начала ХБП и последующего развития ССЗ.
Хотя мы не можем объяснить механизм результатов, полученных в нашем исследовании, в предшествующем исследовании сообщалось о механизме, посредством которого МКС может вызывать снижение функции почек – после проникновения внутрь клетки МКС индуцирует синтез активных форм кислорода. Мочевая кислота активирует митоген-активируемую протеинкиназу и ядерные транскрипционные факторы, повышая тем самым синтез циклооксигеназы-2, что приводит к воспалительной реакции в эндотелии сосудов, пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, а также к интраренальному поражению сосудов посредством таких транспортеров как уратный транспортер URAT1 [31]. Кроме того, мочевая кислота активирует ренин-ангиотензиновую систему, что приводит к системной и гломерулярной гипертензии, связанной с нарушением функции почек [32]. Например, после отказа от аллопуринола у пациентов с хронической болезнью почек и умеренной гиперурикемией, повышение артериального давления и нарастание креатинина сыворотки наблюдалось только у тех пациентов, которые не принимали блокаторы ренин-ангиотензиновой системы [33]. У крыс с гиперурикемией наблюдалась ренальная артериопатия; профилактика заключалась в применении аллопуринола или бензиодарона [34].
У нашего исследования есть несколько сильных сторон. Во-первых, участники в нашем исследовании отбирались из популяции предположительно здоровых людей без ХБП, сердечно-сосудистых или онкологических заболеваний в анамнезе, и которые ранее не принимали препараты для лечения артериальной гипертензии, диабета, дислипидемии и гиперурикемии. Соответственно, у нас была возможность изучить почти все естественные связи между МКС и функцией почек. Во-вторых, мы оценивали рСКФ с помощью цистатина C, который больше подходит для оценки функции почек у здоровых лиц, чем креатинин. В-третьих, мы анализировали связь между уровнями МКС, которые не определялись клинически как гиперурикемия, и минимальным снижением функции почек до развития ХБП.
В настоящем исследовании имелось также несколько ограничений. Во-первых, для анализа использовали поперечный набор данных. Однако мы продолжаем исследование KOBE, поэтому в будущем будет возможность проанализировать набор данных продольного исследования. Во-вторых, мы установили классификацию, согласно которой низкий показатель ХБП соответствует квартилю 1 распределения рСКФ (рСКФ ≤78,4 мл/мин/1, 73 м2). Мы воспользовались этой классификацией, потому что доля участников в группе G2 ХБП (рСКФ 60–89 мл/мин/1, 73 м2) в настоящем исследовании была большой (66% – мужчины и 54% – женщины). Однако в связи с относительно широким диапазоном значений рСКФ в группе G2, диапазон значений в Q1 в группе с рСКФ 78,4 мл/мин/1, 73 м2 или в группе с более низкими значениями рСКФ был приблизительно равен медиане в классификации G2. Исходя из этого, мы предположили, что это может быть значимым индикатором нарушение функции почек на доклинической стадии ХБП.
Выводы
В настоящем исследовании была продемонстрирована обратная зависимость между умеренным повышением уровня МКС и рСКФ, оцененной с помощью цистатина C, в предположительно здоровой японской популяции без ХБП. В будущем необходимо провести исследование изменений рСКФ на материале данных последующего наблюдения исследования KOBE.
Список литературы
- Iseki K, Ikemiya Y, Inoue T, Iseki C, Kinjo K, Takishita S. Significance of hyperuricemia as a risk factor for developing ESRD in a screened cohort. Am J Kidney Dis. 2004;44:642–50. View ArticleGoogle Scholar
- Takae K, Nagata M, Hata J, Mukai N, Hirakawa Y, Yoshida D, et al. Serum uric acid as a risk factor for chronic kidney disease in a Japanese community – the Hisayama study. Circ J. 2016;80:1857–62. View ArticleGoogle Scholar
- Weiner DE, Tighiouart H, Elsayed EF, Griffith JL, Salem DN, Levey AS. Uric acid and incident kidney disease in the community. J Am Soc Nephrol. 2008;19:1204–11. View ArticleGoogle Scholar
- Obermayr RP, Temml C, Gutjahr G, KnechtelСОorfer M, Oberbauer R, Klauser-Braun R. Elevated uric acid increases the risk for kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2008;19:2407–13. View ArticleGoogle Scholar
- Domrongkitchaiporn S, Sritara P, Kitiyakara C, Stitchantrakul W, Krittaphol V, Lolekha P, et al. Risk factors for development of decreased kidney function in a southeast Asian population: a 12-year cohort study. J Am Soc Nephrol. 2005;16:791–9. View ArticleGoogle Scholar
- Iseki K, Oshiro S, Tozawa M, Iseki C, Ikemiya Y, Takishita S. Significance of hyperuricemia on the early detection of renal failure in a cohort of screened subjects. Hypertens Res. 2001;24:691–7. View ArticleGoogle Scholar
- Ishani A, Grandits GA, Grimm RH, Svendsen KH, Collins AJ, Prineas RJ, et al. Association of single measurements of dipstick proteinuria, estimated glomerular filtration rate, and hematocrit with 25- year incidence of end-stage renal disease in the multiple risk factor intervention trial. J Am Soc Nephrol. 2006;17:1444–52. View ArticleGoogle Scholar
- Conchol MB, Shlipak MG, Katz R, Sarnak MJ, Newman AB, Siscovick DS, et al. Relationship of uric acid with progression of kidney disease. Am J Kidney Dis. 2007;50:239–47. View ArticleGoogle Scholar
- Stevens LA, Coresh J, Schmid CH, Feldman HI, Froissart M, Kusek J, Rossert J, et al. Estimating GFR using serum cystatin C alone and in combination with serum creatinine: a pooled analysis of 3,418 individuals with CKD. Am J Kidney Dis. 2008;51:395–406. View ArticleGoogle Scholar
- Higashiyama A, Wakabayashi I, Kubota Y, Adachi Y, Hayashibe A, Nishimura K, et al. Does high-sensitivity C-reactive protein or low-density lipoprotein cholesterol show a stronger relationship with the cardioankle vascular index in healthy community dwellers?: the KOBE study. J Atheroscler Thromb. 2012;19:1027–34.View ArticleGoogle Scholar
- Hirata T, Higashiyama A, Kubota Y, Nishimura K, Sugiyama D, Kadota A, et al. HOMA-IR values are associated with glycemic control in Japanese subjects without diabetes or obesity: the KOBE study. J Epidemiol. 2015;25:407–14.View ArticleGoogle Scholar
- Sugiyama D, Higashiyama A, Wakabayashi I, Kubota Y, Adachi Y, Hayashibe A, et al. The relationship between lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 ligands containing apolipoprotein B and the cardio-ankle vascular index in healthy community inhabitants: the KOBE study. J Atheroscler Thromb. 2015;22:499–508.View ArticleGoogle Scholar
- Kubota Y, Higashiyama A, Imano H, Sugiyama D, Kawamura K, Kadota A, et al. Serum polyunsaturated fatty acid composition and serum high-sensitivity C-reactive protein levels in healthy Japanese residents: the KOBE study. J Nutr Health Aging. 2015;19:719–28.View ArticleGoogle Scholar
- Tanaka T, Okamura T, Miura K, Kadowaki T, Ueshima H, Nakagawa H, et al. A simple method to estimate populational 24-h urinary sodium and potassium excretion using a casual urine specimen. J Hum Hypertens. 2002;16:97–103.View ArticleGoogle Scholar
- Fossati P, Prencipe L, Berti G. Use of 3, 5-dichloro- 2-hydroxybenzenesulfonic acid / 4-aminophenazone chromogenic system in direct enzymic assay of uric acid in serum and urine. Clin Chem. 1980;26:227–31.PubMedGoogle Scholar
- Friedewald WT, Levy RI, Fredrickson DS. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. Clin Chem. 1972;18:499–502.PubMedGoogle Scholar
- The Japanese Society of Nephrology. Clinical practice guidebook for diagnosis and treatment of chronic kidney disease 2012. Jpn J Nephrol. 2012;54:1031–189.Google Scholar
- Uedono H, Akihiro T, Ishimura E, Nakatani S, Kurajoh M, Mori K, et al. U-shape relationship between serum uric acid levels and internal hemodynamic parameters in healthy subjects. Am J Physiol Renal Physiol. 2017;312:F992–7.View ArticleGoogle Scholar
- Horio M, Imai E, Yasuda Y, Watanabe T, Matsuo S. Modification of the CKD epidemiology collaboration (CKD-EPI) equation for Japanese: accuracy and use for population estimates. Am J Kidney Dis. 2010;56:32–8.View ArticleGoogle Scholar
- Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation: modification of diet in renal disease study group. Ann Intern Med. 1999;130:461–70.View ArticleGoogle Scholar
- Guideline for the management of hyperuricemia and gout: Second edition. Japanese Society of Gout and Nucleic Acid Metabolism; Osaka: 2010. p. 30. [in Japanese].Google Scholar
- Hakoda M, Masunari N, Yamada M, Fujiwara S, Suzuki G, Kodama K, et al. SUA concentration as a risk factor for cardiovascular mortality: a long term cohort study of atomic bomb survivors. J Rheumatol. 2005;32:906–12.PubMedGoogle Scholar
- Zhang W, Iso H, Murakami Y, Miura K, Nagai M, Sugiyama D, EPOCH-JAPAN GROUP, et al. Serum uric acid and mortality form cardiovascular disease: EPOCH-JAPAN study. J Atheroscler Thromb. 2016;23:692–703.View ArticleGoogle Scholar
- Guideline for the management of hyperuricemia and gout: Second edition. Japanese Society of Gout and Nucleic Acid Metabolism; Osaka: 2010. p. 30–31. [in Japanese].Google Scholar
- Freedman DS, Williamson DF, Gunter EW, Byers T. Relation of serum uric acid to mortality and ischemic heart disease: The NHANES I Epidemiologic Follow-up Study. Am J Epidemiol. 1995;141:637–44.View ArticleGoogle Scholar
- Fang J, Alderman MH. Serum uric acid and cardiovascular mortality the NHANES I epidemiologic follow-up study, 1971–1992. National Health and nutrition examination survey. JAMA. 2000;283:2404–10.View ArticleGoogle Scholar
- Bos MJ, Koudstaal PJ, Hofman A, Witteman JC, Breteler MM. Uric acid is a risk factor for myocardial infarction and stroke: the Rotterdam study. Stroke. 2006;37:1503–7.View ArticleGoogle Scholar
- Hozawa A, Folsom AR, Ibrahim H, Javier Nieto F, Rosamond WD, Shahar E. Serum uric acid and risk of ischemic stroke: the ARIC study. Atherosclerosis. 2006;187:401–7.View ArticleGoogle Scholar
- Culleton BF, Larson MG, Kannel WB, Levy D. Serum uric acid and risk for cardiovascular disease and death: the Framingham heart study. Ann Intern Med. 1999;131:7–13.View ArticleGoogle Scholar
- Moriarity JT, Folsom AR, Iribarren C, Nieto FJ, Rosamond WD. Serum uric acid and risk of coronary heart disease: Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Ann Epidemiol. 2000;10:136–43.View ArticleGoogle Scholar
- Price KL, Sautin YY, Long DA, Zhang L, Miyazaki H, Mu W, et al. Human vascular smooth muscle cells express a urate transporter. J Am Soc Nephrol. 2006;17:1791–5.View ArticleGoogle Scholar
- Johnson RJ, Kang DH, Feig D, Kivlighn S, Kanellis J, Watanabe S, et al. Is there a pathogenetic role for uric acid in hypertension and cardiovascular and renal disease? Hypertension. 2003;41:1183–90.View ArticleGoogle Scholar
- Talaat KM, El-Sheikh AR. The effect of mild hyperuricemia on urinary transforming growth factor Beta and the progression of chronic kidney disease. Am J Nephrol. 2007;27:435–40.View ArticleGoogle Scholar
- Sanchez-Lozada LG, Tapia E, Avila-Casado C, Soto V, Franco M, Santamaria J. Et.al. Mild hyperuricemia induces glomerular hypertension in normal rats. Am J Physiol Renal Physiol. 2002;283:F1105–10.View ArticleGoogle Scholar
