5195
07 Июня 2021
Авторское право © 2019, Jasvinder A. Singh
Связаться с автором, Посмотреть профиль на ORCID и John D. Cleveland (doi.org).
Перевод на русский язык научной статьи осуществлен в соответствии с условиями открытой лицензии Creative Commons Attributions (CC BY) ( Creative Commons — Attribution 4.0 International — CC BY 4.0)
BMC Nephrology 2019
Сингх Дж.A., Кливленд Дж.Д.
Аннотация
Введение
Гиперурикемия и подагра связаны с развитием хронической болезни почек (ХБП). Обусловлен ли повышенный риск ХБП при подагре наличием сопутствующих факторов риска, таких как артериаль...
Перевод на русский язык научной статьи осуществлен в соответствии с условиями открытой лицензии Creative Commons Attributions (CC BY) ( Creative Commons — Attribution 4.0 International — CC BY 4.0)
BMC Nephrology 2019
Сингх Дж.A., Кливленд Дж.Д.
Аннотация
Введение
Гиперурикемия и подагра связаны с развитием хронической болезни почек (ХБП). Обусловлен ли повышенный риск ХБП при подагре наличием сопутствующих факторов риска, таких как артериаль...
Авторское право © 2019, Jasvinder A. Singh
Связаться с автором, Посмотреть профиль на ORCID и John D. Cleveland (doi.org).
Перевод на русский язык научной статьи осуществлен в соответствии с условиями открытой лицензии Creative Commons Attributions (CC BY) ( Creative Commons — Attribution 4.0 International — CC BY 4.0)
BMC Nephrology 2019
Сингх Дж.A., Кливленд Дж.Д.
Аннотация
Введение
Гиперурикемия и подагра связаны с развитием хронической болезни почек (ХБП). Обусловлен ли повышенный риск ХБП при подагре наличием сопутствующих факторов риска, таких как артериальная гипертензия, диабет или заболевания сердца или подагрой самой по себе, неизвестно. Количество исследований с участием лиц пожилого возраста, которые имеют склонность к высокой заболеваемости ХБП, ограничено. Нашей целью был анализ возможной связи подагры со случаями ХБП у пожилых людей.
Методы
На материале случайной выборки 5% требований по программе «Медикэр» (Medicare) мы проанализировали, связано ли наличие подагры с более высоким риском возникновения (новых случаев) ХБП у взрослых старше 65 лет, пользуясь многофакторным регрессионным анализом пропорциональных рисков Кокса. При этом во внимание принимали демографические данные (возраст, пол, расовую принадлежность), сопутствующие заболевания и принимаемые препараты. Мы подсчитали отношения рисков (ОР) и 95% доверительный интервал (ДИ). При проведении анализа чувствительности меняли переменные, связанные с сопутствующими заболеваниями (модель 2, 3) или ограничивали определение ХБП наиболее специфичными кодами.
Результаты
Из 1 699 613 соответствующих требованиям лиц у 168 065 развилась ХБП. Из них у 150 162 была диагностирована подагра, а у 17 903 такого диагноза поставлено не было. Коэффициент общей заболеваемости составил 15,6 против 78,1 на 1000 человеко-лет соответственно. Используя метод многофакторного анализа, мы обнаружили, что подагра была связана с более высоким риском вновь возникшей ХБП – ОР 3,05 (95 % ДИ - 2,99, 3,10), с минимальным ослаблением при анализе чувствительности – ОР 2,96 (95 % ДИ, 2,91, 3,01) (модель 2, индекс коморбидности Чарлсона–Романо (Charlson-Romano) по категориям) и 2,59 (95 % ДИ, 2,54, 2,63) (модель 3, индекс коморбидности Чарлсона–Романо по отдельным сопутствующим заболеваниям плюс артериальная гипертензия, заболевания сердца, ожирение, ишемическая болезнь сердца). Анализ чувствительности с использованием ограничения диагностических кодов ХБП до более специфичных, подтвердил результаты, полученные при анализе с использованием основных моделей: ОР 3,10 (95% ДИ, 3,05, 3,15; модель 1), 3,03 (95% ДИ, 2,97, 3,08; модель 2) и 2,60 (95% ДИ, 2,56, 2,65; модель 3).
Выводы
Подагра была связана с трехкратным повышением риска ХБП, подтвержденным многократным проведением анализа чувствительности. Последующие исследования позволят пролить свет на механизмы, лежащие в основе повышения риска ХБП при подагре.
Введение
Каждый седьмой взрослый американец, или примерно 30 миллионов человек, страдают хронической болезнью почек (ХБП) [1]. Распространенность ХБП среди людей 65–74 лет еще выше – ей страдает каждый пятый мужчина и каждая четвертая женщина [1]. На лечение почечной недостаточности тратится 6,7% общего бюджета «Медикэр». Эти средства идут на лечение <1% охваченной «Медикэр» популяции [1]. В исследовании глобального бремени болезни (global burden of disease study), проводившемся в 2010 г., ХБП находилась на 18-ом месте среди причин смерти во всем мире [2]. Исходя из вышесказанного, ХБП представляет собой существенное бремя для общественного здоровья.
Подагра – воспалительный артрит, характеризующийся гиперурикемией и формированием кристаллов моноурата натрия в суставах и других тканях, что приводит к местному и системному воспалению, которое поддерживается гиперпродукцией цитокинов, таких как интерлейкин-1 и других [3]. В системных обзорах и метаанализе обсервационных исследований гиперурикемию связывают с развитием 3-й стадии хронической болезни почек (ХБП) [4] и случаями вновь возникшей болезни почек, которая определяется как комплекс из ХБП, терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН), альбуминурии или повышенного креатинина сыворотки [5]. Роль гиперурикемии в прогрессировании болезни почек подтвердилась в исследованиях на животных [6]. Ключевой вопрос заключается в том, повышает ли подагра риск возникновения новых случаев ХБП и, если да, то меняется ли степень этого риска в зависимости от основных демографических и клинических характеристик. Ответа на этот вопрос нет.
Методы
Источники данных и изучаемая выборка
Мы проводили это когортное исследование на материале 5% требований по программе «Медикэр», собранных в центрах «Медикэр» и в базе данных по хроническим заболеваниям центров услуг по программам «Медикэр» и «Медикэйд» (Medicaid). Пациенты считались подходящими для участия в исследовании, если они получали помощь по программе «Медикэр», были зарегистрированы в программе Medicare fee-for-service (части A, B) с 2006 по 2012 гг. и не были зарегистрированы в программе Medicare Advantage Plan (в связи с неполными данными по требованиям), а также жили в США с 2006 по 2012 год. Настоящее исследование было одобрено Институтским наблюдательным советом (Institutional Review Board) Алабамского университета в Бирмингеме.
Независимая переменная/исход, представляющий интерес
Исходом, представляющим интерес, была хроническая болезнь почек (ХБП)/почечная недостаточность (в данном исследовании называется ХБП), которая определялась как наличие в требованиях по программе «Медикэр» двух диагнозов ХБП с разницей как минимум в 4 недели, закодированных кодами общей модификации Международной классификации болезней девятого пересмотра (МКБ-9-ОМ) 582.xx, 583.xx, 585.xx, 586.xx или 588.xx, при отсутствии кода ХБП в течение 365 дней до включения в исследование. Подход, основанный на коде МКБ-9-ОМ, применялся для оценки болезни почек с помощью валидированного индекса коморбидности Чарлсона–Романо [7] (одного из наиболее часто используемых индексов коморбидности) и применяется в настоящее время Координационным центром базы данных США по заболеваниям почек (U.S. Renal Data System Coordinating Center) [8]. Аналогичный набор кодов используется также в индексе Дейо–Чарлсона (Deyo-Charlson index) [9], еще одной модификации индекса Чарлсона. Данный подход обоснован и обладает высокой специфичностью (99%) и умеренной чувствительностью (70–88%) [10], а также средней прогностической значимостью (78%) [11]. Указанные коды МКБ-9 включают все стадии ХБП по классификации ХБП Национального почечного фонда (National Kidney Foundation).
Предиктор, представляющий интерес
Подагра была основным представляющим интерес воздействием, т. е. независимой переменной. Мы оценивали наличие подагры на основании наличия диагноза «подагра», идентифицированного по коду МКБ-9 274.xx, в двух требованиях по программе «Медикэр» с разницей минимум в 4 недели. Такой подход являлся правомерным и обладал чувствительностью 90% и специфичностью 100% [12].
Мы включили в наше исследование вмешивающиеся факторы/факторы риска ХБП, а именно демографические данные (возраст, пол и расовую принадлежность), сопутствующие заболевания, по которым рассчитывался валидированный, основанный на требованиях по программе «Медикэр» индекс коморбидности Чарлсона–Романо [7] (включавший диабет, диабет с осложнениями, сердечную недостаточность и т. д.), а также артериальную гипертензию, гиперлипидемию и ишемическую болезнь сердца. Кроме того, в качестве ковариаты мы включили в анализ ожирение. При этом мы понимали, что не все случаи ожирения могли быть закодированы, и учли все «за» и «против». Кроме того, мы анализировали применение сердечно-сосудистых препаратов (статинов, бета-блокаторов, диуретиков и ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ)), а также противоподагрических препаратов (аллопуринола, фебуксостата) в качестве заменителей сердечно-сосудистых заболеваний и (или) их тяжести, и (или) их независимое влияние на пути, способствующие развитию воспаления и окислительного стресса, которые, в свою очередь, могут способствовать более высокому потенциальному риску ХБП [13, 14, 15].
Статистический анализ
Мы сравнивали характеристики пациентов с характеристиками лиц без вновь возникшей ХБП, а также подсчитывали и сравнивали коэффициенты общей заболеваемости у людей с подагрой и людей без подагры. Для оценки связи между подагрой (воздействие) и вновь возникшей ХБП (исход) мы пользовались многофакторным регрессионным анализом пропорциональных рисков Кокса с коррекцией по демографическим характеристикам (возрасту, полу и расовой принадлежности), сопутствующим заболеваниям (индекс коморбидности Чарлсона–Романо) и препаратам, которые применялись для лечения сердечно-сосудистых заболеваний или подагры (основная модель; модель 1). Подсчитывали отношения рисков и 95% доверительные интервалы (ДИ). Для проверки робастности результатов мы провели дополнительный анализ чувствительности с помощью: (1) моделирования индекса коморбидности Чарлсона–Романо в качестве категориальной переменной (модель 2) или с использованием отдельных сопутствующих заболеваний вместо непрерывного показателя плюс артериальная гипертензия, заболевания сердца, ожирение, а также ишемическая болезнь сердца (модель 3); и (2) ограничили коды почечных заболеваний кодами МКБ-9 582.xx и 585.xx, более специфичными для ХБП, а также путем проверки влияния на отношения рисков в моделях 1–3.
Анализ в подгруппах проводили с учетом возраста, пола, расовой принадлежности, а также наличия/отсутствия диабета, артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца - известных общих факторов риска ХБП в общей популяции.
Результаты
Из 1 699 613 соответствующих требованиям лиц новые случаи ХБП возникли у 168 065. По сравнению с людьми без подагры люди с подагрой были на 0,4 года моложе, у них был более высокий индекс коморбидности, чаще встречалась артериальная гипертензия, гиперлипидемия и ишемическая болезнь сердца, и они с большей вероятностью были афроамериканцами мужского пола (таблица 1).
Таблица 1 Демографические и клинические характеристики людей без подагры и с подагрой
Случаи вновь возникшей ХБП отмечались у 150 162 человек без подагры и у 17 903 – с подагрой, при этом коэффициент общей заболеваемости составил 15,6 против 78,1 на 1000 человеко-лет. Мы обнаружили, что подагра была связана с более высоким риском случаев ХБП, пользуясь методом многофакторного анализа: ОР 3,05 (95 % ДИ, - 2,99, 3,10), с минимальным ослаблением при анализе чувствительности, ОР 2,96 (95 % ДИ, 2,91, 3,01) (модель 2, индекс коморбидности Чарлсона–Романо по категориям) и 2,59 (95 % ДИ, 2,54, 2,63) (модель 3, индекс коморбидности Чарлсона–Романо по сопутствующим заболеваниям плюс артериальная гипертензия, заболевания сердца, ожирение, ишемическая болезнь сердца) (таблица 2). По результатам многофакторного анализа из всех сопутствующий заболеваний диабет и артериальная гипертензия были связаны с наиболее высоким ОР, которое составило 1,71 (95% ДИ, 1,69, 1,73) и 1,78 (95% ДИ, 1,76, 1,81) соответственно для возникновения новых случаев ХБП.
Таблица 2. Связь подагры и других факторов риска с новыми случаями возникновения ХБП
Анализ чувствительности, в котором диагностические коды МКБ-9 ограничили до более специфичных для ХБП кодов, подтвердил результаты, полученные при анализе трех моделей с ОР 3,10 (95% ДИ, 3,05, 3,15; модель 1), 3,03 (95% ДИ, 2,97, 3,08; модель 2) и 2,60 (95% ДИ, 2,56, 2,65; модель 3).
Анализ подгрупп показал, что имеются статистически значимые различия связи между подагрой и новыми случаями ХБП в зависимости от возраста, пола и расовой принадлежности. P-значения различий в зависимости от возраста, пола и расовой принадлежности составили < 0,0001, < 0,0001 и 0,004 соответственно (таблица 3).
Таблица 3. Связь между подагрой и новыми случаями возникновения ХБП по результатам анализа заранее определенных подгрупп по расовой принадлежности, полу и возрасту
Анализ подгрупп по основным заболеваниям, являющимся факторами риска вновь возникшей ХБП, показал интересные результаты, и все различия между подгруппами были статистически значимыми (< 0,0001). Например, у лиц без артериальной гипертензии, диабета или ИБС ОР впервые возникшей ХБП при наличии подагры составили 4,29, 3,47, и 3,32 соответственно. Эти значения намного выше, чем соответствующие ОР у лиц без каждого из заболеваний - 2,38, 2,24 и 2,38 (таблица 3).
Обсуждение
Мы обнаружили, что подагра была связана с трехкратным повышением риска ХБП вне зависимости от других факторов риска, в том числе от демографических характеристик, сопутствующих заболеваний, включая диабет, артериальную гипертензию и сердечно-сосудистые заболевания, а также от применения препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и подагры. Важным открытием было то, что по результатам многократного проведения анализа чувствительности изменение связи между подагрой и вновь возникшей ХБП было минимальным. Эта связь снизилась лишь от 3,1 в основной модели с демографическими характеристиками, значениями индекса коморбидности Чарлсона–Романо и часто применяемыми препаратами до 2,6 в модели, где дополнительно учитывались артериальная гипертензия, гиперлипидемия, ожирение и ишемическая болезнь сердца и анализировались отдельные сопутствующие заболевания из списка тех, которые используются для подсчета индекса коморбидности. Это говорит о том, что результаты нашего исследования были робастными, т. е. подагра у взрослых в возрасте 65 лет и старше была связана с возникновением новых случаев ХБП вне зависимости от других факторов при условии контролирования общих факторов риска ХБП, в том числе артериальной гипертензии, диабета, заболеваний сердца, ожирения, возраста, расовой принадлежности, пола и сопутствующих заболеваний.
Мы можем только строить предположения о возможных механизмах, поскольку отсутствие результатов лабораторных исследований в базе данных «Медикэр» и обсервационный характер исследования не позволили более детально изучить этот вопрос в данном исследовании. Подагра характеризуется формированием кристаллов моноурата натрия (МУН), которые фагоцитируются макрофагами или моноцитами, что приводит к разрушению лизосом и активации NALP3-инфламмасом [16]. В результате этого процесса активируется ИЛ-1β и другие провоспалительные цитокины [3]. Врожденная иммунная система также вовлечена в патогенез ХБП, что продемонстрировано следующими наблюдениями. При множестве недиабетических болезней почек и при хронической болезни почек отмечались повышенные уровни мРНК NALP3, которые коррелировали с функцией почек [13, 15]. При наличии диабетической нефропатии активация NALP3-инфламмасом, а также секреция ИЛ-1β и ИЛ-18 приводили к развитию тубулоинтерстициальной болезни [17]. Выраженность протеинурии у пациентов с диабетом коррелирует с экспрессией белка каспазы-1, а также ИЛ-1β и ИЛ-18 в проксимальных и дистальных канальцах [18]. Повышение уровня ИЛ-18 сыворотки у пациентов с хронической болезнью почек [14] и корреляция уровней ИЛ-18 мочи с активностью заболевания при нефротическом синдроме указывает на то, что провоспалительные цитокины могут играть роль в развитии хронической болезни почек [19, 20]. Таким образом, существует биологическое обоснование связи между подагрой и ХБП. В последующих исследованиях нужно будет определить, могут ли вмешательства, направленные на указанные пути патогенеза, снизить риск ХБП, замедлить прогрессирование ХБП или предотвратить ХБП у лиц пожилого возраста с подагрой.
Хотя мы предполагаем, что воспаление является единственным потенциальным механизмом, лежащим в основе связи между подагрой и вновь возникшей ХБП, возможно, гиперурикемия также способствует развитию ХБП. Мочевая кислота экскретируется в основном через почки и реабсорбируется также преимущественно в почках. Ураты могут вызывать повреждение почек как в растворимой (кристалло-независимой), так и в кристаллической форме [21]. Растворимые или кристаллические ураты могут активировать различные пути патогенеза, что приводит к воспалительным, пролиферативным и дезаптационным изменениям в клубочках (только растворимые ураты), тубулярном аппарате и интерстиции [21]. Некоторые исследователи рассматривают гиперурикемию как результат медленно прогрессирующей ХБП [22, 23], тогда как другие продемонстрировали, что гиперурикемия может быть причиной развития ХБП [24, 25, 26, 27, 28]. Аллопуринол и фебуксостат – два уратснижающих препарата (УСП), вероятно, играющие роль в сохранении функции почек. Данные некоторых [29, 30, 31], но не всех [32, 33, 34, 35], обсервационных исследований указывают на то, что применение аллопуринола было связано с улучшением функции почек или замедлением возрастного снижения почечной функции. Сопоставимые данные, подтверждающие потенциальное улучшение функции почек при использовании фебуксостата, были получены в обсервационном исследовании [36] и в небольшом рандомизированном исследовании [37]. По данным систематического обзора уратснижающая терапия аллопуринолом может задерживать прогрессирование ХБП, однако необходимы рандомизированные исследования [38]. Мы согласны с этим заключением.
Еще одно новое наблюдение заключалось в том, что связь между подагрой и вновь возникшей ХБП варьирует в зависимости от таких важных характеристик пациента, как наличие диабета, ИБС и особенно артериальной гипертензии. В каждом из случаев более сильная связь между подагрой и вновь возникшей ХБП отмечалась при отсутствии заболеваний: сахарного диабета (СД) в сравнении с отсутствием СД, 2,24 против 3,47; ИБС в сравнении с отсутствием ИБС, 2,38 против 3,32; и артериальной гипертензии в сравнении с отсутствием артериальной гипертензии, 2,38 против 4,29. Эти различия были не только статистически, но и клинически значимыми, принимая во внимание, что ХБП – распространенное заболевание, оказывающее значительное влияние на заболеваемость и смертность пациентов. ОР при ХБП с подагрой в отсутствие артериальной гипертензии (4,3) почти в два раза выше, чем ОР при наличии артериальной гипертензии (2,4). Менее выраженная, но статистически значимая степень различия отмечалась в подгруппах, различающихся по возрасту, полу и расовой принадлежности. Это совсем неудивительно, поскольку при наличии артериальной гипертензии, диабета, заболеваний сердца патогенетический механизм подагры может оказывать меньший вклад в риск вновь возникшей ХБП. Несмотря на это, полученное на основании многофакторной модели отношение рисков > 2 – впечатляющий результат, указывающий на связь с подагрой.
К ограничениям исследования относится систематическая ошибка в классификации, связанная с использованием диагностических кодов. Для того чтобы снизить вероятность этой ошибки, мы не полагались на единственный диагностический код, а пользовались валидированным алгоритмом определения вновь возникшей ХБП. Это определение вновь возникшей ХБП использовалось в нескольких высококачественных исследованиях [39, 40, 41, 42] и на данный момент применяется в Координационном центре базы данных США по заболеваниям почек [8]. Мы понимаем, что такой подход, основанный на кодах МКБ-9, включает все стадии ХБП по классификации ХБП Национального почечного фонда. Поскольку при менее тяжелых заболеваниях почек, например, при ХБП стадии 2, исходы могут быть не такими, как при ХБП стадии 3–5, необходимы дальнейшие исследования, чтобы изучить риск при различных стадиях ХБП на большой выборке пациентов. Включение в наш основанный на МКБ-9 подход ХБП стадии 2 также может привести к большему количеству случаев клинически значимой ХБП по сравнению с имеющимися литературными данными, в которых ХБП определяют по СКФ или уровню креатинина. Некоторые коды в нашем определении ХБП не являются специфичными, поэтому мы провели анализ специфичности, ограничивающийся кодами специфичными для ХБП с минимальным ослаблением/отсутствием ослабления показателей отношения рисков. Мы попытались минимизировать возникновение связанных с вмешивающимся фактором систематических ошибок путем включения нескольких вмешивающихся факторов и известных факторов риска хронической болезни почек, в том числе диабета, артериальной гипертензии, гиперлипидемии, заболеваний сердца, возраста, расовой принадлежности, пола и т. д. [43, 44]. Однако мы не могли контролировать другие малые факторы риска, такие как курение и наследственность в связи с отсутствием этой информации в базе данных «Медикэр»; а также применение нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), поскольку в США они в большинстве случаев продаются без рецепта и сведений об их применении нет в базе данных «Медикэр». Мы не контролировали применение антагонистов рецептора ангиотензина II, которые являются нефропротективными препаратами. Данные «Медикэр» не включают результаты лабораторных исследований, и поэтому невозможно провести углубленный анализ уровней уратов сыворотки или связи различных стадий ХБП с расчетной скоростью клубочковой фильтрации.
К сильным сторонам исследования относятся робастность оценочных показателей при многократном проведении анализа чувствительности, использование репрезентативной выборки граждан США в возрасте 65 лет и старше, а также большой размер выборки.
Выводы
Мы обнаружили, что при учете демографических характеристик, сопутствующих заболеваний, а также препаратов для лечения сопутствующих заболеваний и подагры наличие подагры было связано с трехкратным повышением риска ХБП. Мы также заметили статистически значимые различия в степени этого риска в зависимости от возраста, пола и расовой принадлежности, а также статистически и клинически значимые различия в зависимости от наличия или отсутствия диабета и ИБС, но особенно артериальной гипертензии. Благодаря этим наблюдениям мы стали лучше разбираться в заболеваниях почек у людей с подагрой. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить основные патогенетические механизмы снижения почечной функции у людей с подагрой.
Список литературы
Перевод на русский язык научной статьи осуществлен в соответствии с условиями открытой лицензии Creative Commons Attributions (CC BY) ( Creative Commons — Attribution 4.0 International — CC BY 4.0)
BMC Nephrology 2019
Сингх Дж.A., Кливленд Дж.Д.
Аннотация
Введение
Гиперурикемия и подагра связаны с развитием хронической болезни почек (ХБП). Обусловлен ли повышенный риск ХБП при подагре наличием сопутствующих факторов риска, таких как артериальная гипертензия, диабет или заболевания сердца или подагрой самой по себе, неизвестно. Количество исследований с участием лиц пожилого возраста, которые имеют склонность к высокой заболеваемости ХБП, ограничено. Нашей целью был анализ возможной связи подагры со случаями ХБП у пожилых людей.
Методы
На материале случайной выборки 5% требований по программе «Медикэр» (Medicare) мы проанализировали, связано ли наличие подагры с более высоким риском возникновения (новых случаев) ХБП у взрослых старше 65 лет, пользуясь многофакторным регрессионным анализом пропорциональных рисков Кокса. При этом во внимание принимали демографические данные (возраст, пол, расовую принадлежность), сопутствующие заболевания и принимаемые препараты. Мы подсчитали отношения рисков (ОР) и 95% доверительный интервал (ДИ). При проведении анализа чувствительности меняли переменные, связанные с сопутствующими заболеваниями (модель 2, 3) или ограничивали определение ХБП наиболее специфичными кодами.
Результаты
Из 1 699 613 соответствующих требованиям лиц у 168 065 развилась ХБП. Из них у 150 162 была диагностирована подагра, а у 17 903 такого диагноза поставлено не было. Коэффициент общей заболеваемости составил 15,6 против 78,1 на 1000 человеко-лет соответственно. Используя метод многофакторного анализа, мы обнаружили, что подагра была связана с более высоким риском вновь возникшей ХБП – ОР 3,05 (95 % ДИ - 2,99, 3,10), с минимальным ослаблением при анализе чувствительности – ОР 2,96 (95 % ДИ, 2,91, 3,01) (модель 2, индекс коморбидности Чарлсона–Романо (Charlson-Romano) по категориям) и 2,59 (95 % ДИ, 2,54, 2,63) (модель 3, индекс коморбидности Чарлсона–Романо по отдельным сопутствующим заболеваниям плюс артериальная гипертензия, заболевания сердца, ожирение, ишемическая болезнь сердца). Анализ чувствительности с использованием ограничения диагностических кодов ХБП до более специфичных, подтвердил результаты, полученные при анализе с использованием основных моделей: ОР 3,10 (95% ДИ, 3,05, 3,15; модель 1), 3,03 (95% ДИ, 2,97, 3,08; модель 2) и 2,60 (95% ДИ, 2,56, 2,65; модель 3).
Выводы
Подагра была связана с трехкратным повышением риска ХБП, подтвержденным многократным проведением анализа чувствительности. Последующие исследования позволят пролить свет на механизмы, лежащие в основе повышения риска ХБП при подагре.
Введение
Каждый седьмой взрослый американец, или примерно 30 миллионов человек, страдают хронической болезнью почек (ХБП) [1]. Распространенность ХБП среди людей 65–74 лет еще выше – ей страдает каждый пятый мужчина и каждая четвертая женщина [1]. На лечение почечной недостаточности тратится 6,7% общего бюджета «Медикэр». Эти средства идут на лечение <1% охваченной «Медикэр» популяции [1]. В исследовании глобального бремени болезни (global burden of disease study), проводившемся в 2010 г., ХБП находилась на 18-ом месте среди причин смерти во всем мире [2]. Исходя из вышесказанного, ХБП представляет собой существенное бремя для общественного здоровья.
Подагра – воспалительный артрит, характеризующийся гиперурикемией и формированием кристаллов моноурата натрия в суставах и других тканях, что приводит к местному и системному воспалению, которое поддерживается гиперпродукцией цитокинов, таких как интерлейкин-1 и других [3]. В системных обзорах и метаанализе обсервационных исследований гиперурикемию связывают с развитием 3-й стадии хронической болезни почек (ХБП) [4] и случаями вновь возникшей болезни почек, которая определяется как комплекс из ХБП, терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН), альбуминурии или повышенного креатинина сыворотки [5]. Роль гиперурикемии в прогрессировании болезни почек подтвердилась в исследованиях на животных [6]. Ключевой вопрос заключается в том, повышает ли подагра риск возникновения новых случаев ХБП и, если да, то меняется ли степень этого риска в зависимости от основных демографических и клинических характеристик. Ответа на этот вопрос нет.
Методы
Источники данных и изучаемая выборка
Мы проводили это когортное исследование на материале 5% требований по программе «Медикэр», собранных в центрах «Медикэр» и в базе данных по хроническим заболеваниям центров услуг по программам «Медикэр» и «Медикэйд» (Medicaid). Пациенты считались подходящими для участия в исследовании, если они получали помощь по программе «Медикэр», были зарегистрированы в программе Medicare fee-for-service (части A, B) с 2006 по 2012 гг. и не были зарегистрированы в программе Medicare Advantage Plan (в связи с неполными данными по требованиям), а также жили в США с 2006 по 2012 год. Настоящее исследование было одобрено Институтским наблюдательным советом (Institutional Review Board) Алабамского университета в Бирмингеме.
Независимая переменная/исход, представляющий интерес
Исходом, представляющим интерес, была хроническая болезнь почек (ХБП)/почечная недостаточность (в данном исследовании называется ХБП), которая определялась как наличие в требованиях по программе «Медикэр» двух диагнозов ХБП с разницей как минимум в 4 недели, закодированных кодами общей модификации Международной классификации болезней девятого пересмотра (МКБ-9-ОМ) 582.xx, 583.xx, 585.xx, 586.xx или 588.xx, при отсутствии кода ХБП в течение 365 дней до включения в исследование. Подход, основанный на коде МКБ-9-ОМ, применялся для оценки болезни почек с помощью валидированного индекса коморбидности Чарлсона–Романо [7] (одного из наиболее часто используемых индексов коморбидности) и применяется в настоящее время Координационным центром базы данных США по заболеваниям почек (U.S. Renal Data System Coordinating Center) [8]. Аналогичный набор кодов используется также в индексе Дейо–Чарлсона (Deyo-Charlson index) [9], еще одной модификации индекса Чарлсона. Данный подход обоснован и обладает высокой специфичностью (99%) и умеренной чувствительностью (70–88%) [10], а также средней прогностической значимостью (78%) [11]. Указанные коды МКБ-9 включают все стадии ХБП по классификации ХБП Национального почечного фонда (National Kidney Foundation).
Предиктор, представляющий интерес
Подагра была основным представляющим интерес воздействием, т. е. независимой переменной. Мы оценивали наличие подагры на основании наличия диагноза «подагра», идентифицированного по коду МКБ-9 274.xx, в двух требованиях по программе «Медикэр» с разницей минимум в 4 недели. Такой подход являлся правомерным и обладал чувствительностью 90% и специфичностью 100% [12].
Мы включили в наше исследование вмешивающиеся факторы/факторы риска ХБП, а именно демографические данные (возраст, пол и расовую принадлежность), сопутствующие заболевания, по которым рассчитывался валидированный, основанный на требованиях по программе «Медикэр» индекс коморбидности Чарлсона–Романо [7] (включавший диабет, диабет с осложнениями, сердечную недостаточность и т. д.), а также артериальную гипертензию, гиперлипидемию и ишемическую болезнь сердца. Кроме того, в качестве ковариаты мы включили в анализ ожирение. При этом мы понимали, что не все случаи ожирения могли быть закодированы, и учли все «за» и «против». Кроме того, мы анализировали применение сердечно-сосудистых препаратов (статинов, бета-блокаторов, диуретиков и ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ)), а также противоподагрических препаратов (аллопуринола, фебуксостата) в качестве заменителей сердечно-сосудистых заболеваний и (или) их тяжести, и (или) их независимое влияние на пути, способствующие развитию воспаления и окислительного стресса, которые, в свою очередь, могут способствовать более высокому потенциальному риску ХБП [13, 14, 15].
Статистический анализ
Мы сравнивали характеристики пациентов с характеристиками лиц без вновь возникшей ХБП, а также подсчитывали и сравнивали коэффициенты общей заболеваемости у людей с подагрой и людей без подагры. Для оценки связи между подагрой (воздействие) и вновь возникшей ХБП (исход) мы пользовались многофакторным регрессионным анализом пропорциональных рисков Кокса с коррекцией по демографическим характеристикам (возрасту, полу и расовой принадлежности), сопутствующим заболеваниям (индекс коморбидности Чарлсона–Романо) и препаратам, которые применялись для лечения сердечно-сосудистых заболеваний или подагры (основная модель; модель 1). Подсчитывали отношения рисков и 95% доверительные интервалы (ДИ). Для проверки робастности результатов мы провели дополнительный анализ чувствительности с помощью: (1) моделирования индекса коморбидности Чарлсона–Романо в качестве категориальной переменной (модель 2) или с использованием отдельных сопутствующих заболеваний вместо непрерывного показателя плюс артериальная гипертензия, заболевания сердца, ожирение, а также ишемическая болезнь сердца (модель 3); и (2) ограничили коды почечных заболеваний кодами МКБ-9 582.xx и 585.xx, более специфичными для ХБП, а также путем проверки влияния на отношения рисков в моделях 1–3.
Анализ в подгруппах проводили с учетом возраста, пола, расовой принадлежности, а также наличия/отсутствия диабета, артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца - известных общих факторов риска ХБП в общей популяции.
Результаты
Из 1 699 613 соответствующих требованиям лиц новые случаи ХБП возникли у 168 065. По сравнению с людьми без подагры люди с подагрой были на 0,4 года моложе, у них был более высокий индекс коморбидности, чаще встречалась артериальная гипертензия, гиперлипидемия и ишемическая болезнь сердца, и они с большей вероятностью были афроамериканцами мужского пола (таблица 1).
Таблица 1 Демографические и клинические характеристики людей без подагры и с подагрой
Случаи вновь возникшей ХБП отмечались у 150 162 человек без подагры и у 17 903 – с подагрой, при этом коэффициент общей заболеваемости составил 15,6 против 78,1 на 1000 человеко-лет. Мы обнаружили, что подагра была связана с более высоким риском случаев ХБП, пользуясь методом многофакторного анализа: ОР 3,05 (95 % ДИ, - 2,99, 3,10), с минимальным ослаблением при анализе чувствительности, ОР 2,96 (95 % ДИ, 2,91, 3,01) (модель 2, индекс коморбидности Чарлсона–Романо по категориям) и 2,59 (95 % ДИ, 2,54, 2,63) (модель 3, индекс коморбидности Чарлсона–Романо по сопутствующим заболеваниям плюс артериальная гипертензия, заболевания сердца, ожирение, ишемическая болезнь сердца) (таблица 2). По результатам многофакторного анализа из всех сопутствующий заболеваний диабет и артериальная гипертензия были связаны с наиболее высоким ОР, которое составило 1,71 (95% ДИ, 1,69, 1,73) и 1,78 (95% ДИ, 1,76, 1,81) соответственно для возникновения новых случаев ХБП.
Таблица 2. Связь подагры и других факторов риска с новыми случаями возникновения ХБП
Анализ чувствительности, в котором диагностические коды МКБ-9 ограничили до более специфичных для ХБП кодов, подтвердил результаты, полученные при анализе трех моделей с ОР 3,10 (95% ДИ, 3,05, 3,15; модель 1), 3,03 (95% ДИ, 2,97, 3,08; модель 2) и 2,60 (95% ДИ, 2,56, 2,65; модель 3).
Анализ подгрупп показал, что имеются статистически значимые различия связи между подагрой и новыми случаями ХБП в зависимости от возраста, пола и расовой принадлежности. P-значения различий в зависимости от возраста, пола и расовой принадлежности составили < 0,0001, < 0,0001 и 0,004 соответственно (таблица 3).
Таблица 3. Связь между подагрой и новыми случаями возникновения ХБП по результатам анализа заранее определенных подгрупп по расовой принадлежности, полу и возрасту
Анализ подгрупп по основным заболеваниям, являющимся факторами риска вновь возникшей ХБП, показал интересные результаты, и все различия между подгруппами были статистически значимыми (< 0,0001). Например, у лиц без артериальной гипертензии, диабета или ИБС ОР впервые возникшей ХБП при наличии подагры составили 4,29, 3,47, и 3,32 соответственно. Эти значения намного выше, чем соответствующие ОР у лиц без каждого из заболеваний - 2,38, 2,24 и 2,38 (таблица 3).
Обсуждение
Мы обнаружили, что подагра была связана с трехкратным повышением риска ХБП вне зависимости от других факторов риска, в том числе от демографических характеристик, сопутствующих заболеваний, включая диабет, артериальную гипертензию и сердечно-сосудистые заболевания, а также от применения препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и подагры. Важным открытием было то, что по результатам многократного проведения анализа чувствительности изменение связи между подагрой и вновь возникшей ХБП было минимальным. Эта связь снизилась лишь от 3,1 в основной модели с демографическими характеристиками, значениями индекса коморбидности Чарлсона–Романо и часто применяемыми препаратами до 2,6 в модели, где дополнительно учитывались артериальная гипертензия, гиперлипидемия, ожирение и ишемическая болезнь сердца и анализировались отдельные сопутствующие заболевания из списка тех, которые используются для подсчета индекса коморбидности. Это говорит о том, что результаты нашего исследования были робастными, т. е. подагра у взрослых в возрасте 65 лет и старше была связана с возникновением новых случаев ХБП вне зависимости от других факторов при условии контролирования общих факторов риска ХБП, в том числе артериальной гипертензии, диабета, заболеваний сердца, ожирения, возраста, расовой принадлежности, пола и сопутствующих заболеваний.
Мы можем только строить предположения о возможных механизмах, поскольку отсутствие результатов лабораторных исследований в базе данных «Медикэр» и обсервационный характер исследования не позволили более детально изучить этот вопрос в данном исследовании. Подагра характеризуется формированием кристаллов моноурата натрия (МУН), которые фагоцитируются макрофагами или моноцитами, что приводит к разрушению лизосом и активации NALP3-инфламмасом [16]. В результате этого процесса активируется ИЛ-1β и другие провоспалительные цитокины [3]. Врожденная иммунная система также вовлечена в патогенез ХБП, что продемонстрировано следующими наблюдениями. При множестве недиабетических болезней почек и при хронической болезни почек отмечались повышенные уровни мРНК NALP3, которые коррелировали с функцией почек [13, 15]. При наличии диабетической нефропатии активация NALP3-инфламмасом, а также секреция ИЛ-1β и ИЛ-18 приводили к развитию тубулоинтерстициальной болезни [17]. Выраженность протеинурии у пациентов с диабетом коррелирует с экспрессией белка каспазы-1, а также ИЛ-1β и ИЛ-18 в проксимальных и дистальных канальцах [18]. Повышение уровня ИЛ-18 сыворотки у пациентов с хронической болезнью почек [14] и корреляция уровней ИЛ-18 мочи с активностью заболевания при нефротическом синдроме указывает на то, что провоспалительные цитокины могут играть роль в развитии хронической болезни почек [19, 20]. Таким образом, существует биологическое обоснование связи между подагрой и ХБП. В последующих исследованиях нужно будет определить, могут ли вмешательства, направленные на указанные пути патогенеза, снизить риск ХБП, замедлить прогрессирование ХБП или предотвратить ХБП у лиц пожилого возраста с подагрой.
Хотя мы предполагаем, что воспаление является единственным потенциальным механизмом, лежащим в основе связи между подагрой и вновь возникшей ХБП, возможно, гиперурикемия также способствует развитию ХБП. Мочевая кислота экскретируется в основном через почки и реабсорбируется также преимущественно в почках. Ураты могут вызывать повреждение почек как в растворимой (кристалло-независимой), так и в кристаллической форме [21]. Растворимые или кристаллические ураты могут активировать различные пути патогенеза, что приводит к воспалительным, пролиферативным и дезаптационным изменениям в клубочках (только растворимые ураты), тубулярном аппарате и интерстиции [21]. Некоторые исследователи рассматривают гиперурикемию как результат медленно прогрессирующей ХБП [22, 23], тогда как другие продемонстрировали, что гиперурикемия может быть причиной развития ХБП [24, 25, 26, 27, 28]. Аллопуринол и фебуксостат – два уратснижающих препарата (УСП), вероятно, играющие роль в сохранении функции почек. Данные некоторых [29, 30, 31], но не всех [32, 33, 34, 35], обсервационных исследований указывают на то, что применение аллопуринола было связано с улучшением функции почек или замедлением возрастного снижения почечной функции. Сопоставимые данные, подтверждающие потенциальное улучшение функции почек при использовании фебуксостата, были получены в обсервационном исследовании [36] и в небольшом рандомизированном исследовании [37]. По данным систематического обзора уратснижающая терапия аллопуринолом может задерживать прогрессирование ХБП, однако необходимы рандомизированные исследования [38]. Мы согласны с этим заключением.
Еще одно новое наблюдение заключалось в том, что связь между подагрой и вновь возникшей ХБП варьирует в зависимости от таких важных характеристик пациента, как наличие диабета, ИБС и особенно артериальной гипертензии. В каждом из случаев более сильная связь между подагрой и вновь возникшей ХБП отмечалась при отсутствии заболеваний: сахарного диабета (СД) в сравнении с отсутствием СД, 2,24 против 3,47; ИБС в сравнении с отсутствием ИБС, 2,38 против 3,32; и артериальной гипертензии в сравнении с отсутствием артериальной гипертензии, 2,38 против 4,29. Эти различия были не только статистически, но и клинически значимыми, принимая во внимание, что ХБП – распространенное заболевание, оказывающее значительное влияние на заболеваемость и смертность пациентов. ОР при ХБП с подагрой в отсутствие артериальной гипертензии (4,3) почти в два раза выше, чем ОР при наличии артериальной гипертензии (2,4). Менее выраженная, но статистически значимая степень различия отмечалась в подгруппах, различающихся по возрасту, полу и расовой принадлежности. Это совсем неудивительно, поскольку при наличии артериальной гипертензии, диабета, заболеваний сердца патогенетический механизм подагры может оказывать меньший вклад в риск вновь возникшей ХБП. Несмотря на это, полученное на основании многофакторной модели отношение рисков > 2 – впечатляющий результат, указывающий на связь с подагрой.
К ограничениям исследования относится систематическая ошибка в классификации, связанная с использованием диагностических кодов. Для того чтобы снизить вероятность этой ошибки, мы не полагались на единственный диагностический код, а пользовались валидированным алгоритмом определения вновь возникшей ХБП. Это определение вновь возникшей ХБП использовалось в нескольких высококачественных исследованиях [39, 40, 41, 42] и на данный момент применяется в Координационном центре базы данных США по заболеваниям почек [8]. Мы понимаем, что такой подход, основанный на кодах МКБ-9, включает все стадии ХБП по классификации ХБП Национального почечного фонда. Поскольку при менее тяжелых заболеваниях почек, например, при ХБП стадии 2, исходы могут быть не такими, как при ХБП стадии 3–5, необходимы дальнейшие исследования, чтобы изучить риск при различных стадиях ХБП на большой выборке пациентов. Включение в наш основанный на МКБ-9 подход ХБП стадии 2 также может привести к большему количеству случаев клинически значимой ХБП по сравнению с имеющимися литературными данными, в которых ХБП определяют по СКФ или уровню креатинина. Некоторые коды в нашем определении ХБП не являются специфичными, поэтому мы провели анализ специфичности, ограничивающийся кодами специфичными для ХБП с минимальным ослаблением/отсутствием ослабления показателей отношения рисков. Мы попытались минимизировать возникновение связанных с вмешивающимся фактором систематических ошибок путем включения нескольких вмешивающихся факторов и известных факторов риска хронической болезни почек, в том числе диабета, артериальной гипертензии, гиперлипидемии, заболеваний сердца, возраста, расовой принадлежности, пола и т. д. [43, 44]. Однако мы не могли контролировать другие малые факторы риска, такие как курение и наследственность в связи с отсутствием этой информации в базе данных «Медикэр»; а также применение нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), поскольку в США они в большинстве случаев продаются без рецепта и сведений об их применении нет в базе данных «Медикэр». Мы не контролировали применение антагонистов рецептора ангиотензина II, которые являются нефропротективными препаратами. Данные «Медикэр» не включают результаты лабораторных исследований, и поэтому невозможно провести углубленный анализ уровней уратов сыворотки или связи различных стадий ХБП с расчетной скоростью клубочковой фильтрации.
К сильным сторонам исследования относятся робастность оценочных показателей при многократном проведении анализа чувствительности, использование репрезентативной выборки граждан США в возрасте 65 лет и старше, а также большой размер выборки.
Выводы
Мы обнаружили, что при учете демографических характеристик, сопутствующих заболеваний, а также препаратов для лечения сопутствующих заболеваний и подагры наличие подагры было связано с трехкратным повышением риска ХБП. Мы также заметили статистически значимые различия в степени этого риска в зависимости от возраста, пола и расовой принадлежности, а также статистически и клинически значимые различия в зависимости от наличия или отсутствия диабета и ИБС, но особенно артериальной гипертензии. Благодаря этим наблюдениям мы стали лучше разбираться в заболеваниях почек у людей с подагрой. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить основные патогенетические механизмы снижения почечной функции у людей с подагрой.
Список литературы
- World Kidney Day: Chronic Kidney Disease. 2015; www.worldkidneyday.org. Accessed 5 Mar 2019.
- Jha V, Garcia-Garcia G, Iseki K, Li Z, Naicker S, Plattner B, Saran R, Wang AY, Yang CW. Chronic kidney disease: global dimension and perspectives. Lancet. 2013;382(9888):260–72. View ArticleGoogle Scholar
- Dalbeth N, Haskard DO. Mechanisms of inflammation in gout. Rheumatology (Oxford). 2005;44(9):1090–6. View ArticleGoogle Scholar
- Li L, Yang C, Zhao Y, Zeng X, Liu F, Fu P. Is hyperuricemia an independent risk factor for new-onset chronic kidney disease? A systematic review and meta-analysis based on observational cohort studies. BMC Nephrol. 2014;15(1):122. View ArticleGoogle Scholar
- Li YL, Wang L, Li J, Huang Y, Yuan WM. The correlation between uric acid and the incidence and prognosis of kidney diseases: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2011;50(7):555–61. PubMedGoogle Scholar
- Kang DH, Nakagawa T, Feng L, Watanabe S, Han L, Mazzali M, Truong L, Harris R, Johnson RJ. A role for uric acid in the progression of renal disease. J Am Soc Nephrol. 2002;13(12):2888–97. View ArticleGoogle Scholar
- Romano PS, Roos LL, Jollis JG. Adapting a clinical comorbidity index for use with ICD-9-CM administrative data: differing perspectives. J Clin Epidemiol. 1993;46(10):1075–9; discussion 1081-1090. View ArticleGoogle Scholar
- Collins AJ, Chen SC, Gilbertson DT, Foley RN. CKD surveillance using administrative data: impact on the health care system. Am J Kidney Dis. 2009;53(3 Suppl 3):S27–36. View ArticleGoogle Scholar
- Deyo RA, Cherkin DC, Ciol MA. Adapting a clinical comorbidity index for use with ICD-9-CM administrative databases. J Clin Epidemiol. 1992;45(6):613–9. View ArticleGoogle Scholar
- Romano PS, Mark DH. Bias in the coding of hospital discharge data and its implications for quality assessment. Med Care. 1994;32(1):81–90. View ArticleGoogle Scholar
- Vlasschaert ME, Bejaimal SA, Hackam DG, Quinn R, Cuerden MS, Oliver MJ, Iansavichus A, Sultan N, Mills A, Garg AX. Validity of administrative database coding for kidney disease: a systematic review. Am J Kidney Dis. 2011;57(1):29–43. View ArticleGoogle Scholar
- Singh JA, Hodges JS, Toscano JP, Asch SM. Quality of care for gout in the US needs improvement. Arthritis Rheum. 2007;57(5):822–9. View ArticleGoogle Scholar
- Chen K, Zhang J, Zhang W, Zhang J, Yang J, Li K, He Y. ATP-P2X4 signaling mediates NLRP3 inflammasome activation: a novel pathway of diabetic nephropathy. Int J Biochem Cell Biol. 2013;45(5):932–43. View ArticleGoogle Scholar
- Ortega LM, Fornoni A. Role of cytokines in the pathogenesis of acute and chronic kidney disease, glomerulonephritis, and end-stage kidney disease. Int J Interfer Cytok Mediat Res. 2010;2(1):49–62. View ArticleGoogle Scholar
- Vilaysane A, Chun J, Seamone ME, Wang W, Chin R, Hirota S, Li Y, Clark SA, Tschopp J, Trpkov K, et al. The NLRP3 inflammasome promotes renal inflammation and contributes to CKD. J Am Soc Nephrol. 2010;21(10):1732–44. View ArticleGoogle Scholar
- Martinon F, Petrilli V, Mayor A, Tardivel A, Tschopp J. Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome. Nature. 2006;440(7081):237–41. View ArticleGoogle Scholar
- Fang L, Xie D, Wu X, Cao H, Su W, Yang J. Involvement of endoplasmic reticulum stress in albuminuria induced inflammasome activation in renal proximal tubular cells. PLoS One. 2013;8(8):e72344. View ArticleGoogle Scholar
- Martin-Rodriguez S, Caballo C, Gutierrez G, Vera M, Cruzado JM, Cases A, Escolar G, Diaz-Ricart M. TLR4 and NALP3 inflammasome in the development of endothelial dysfunction in uraemia. Eur J Clin Investig. 2015;45(2):160–9. View ArticleGoogle Scholar
- Matsumoto K, Kanmatsuse K. Increased urinary excretion of interleukin-17 in nephrotic patients. Nephron. 2002;91(2):243–9. View ArticleGoogle Scholar
- Lonnemann G, Novick D, Rubinstein M, Dinarello CA. Interleukin-18, interleukin-18 binding protein and impaired production of interferon-gamma in chronic renal failure. Clin Nephrol. 2003;60(5):327–34. View ArticleGoogle Scholar
- Johnson RJ, Bakris GL, Borghi C, Chonchol MB, Feldman D, Lanaspa MA, Merriman TR, Moe OW, Mount DB, Sanchez Lozada LG, et al. Hyperuricemia, acute and chronic kidney disease, hypertension, and cardiovascular disease: report of a scientific workshop organized by the National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2018;71(6):851-65. Google Scholar
- Jing J, Kielstein JT, Schultheiss UT, Sitter T, Titze SI, Schaeffner ES, McAdams-DeMarco M, Kronenberg F, Eckardt KU, Kottgen A, et al. Prevalence and correlates of gout in a large cohort of patients with chronic kidney disease: the German chronic kidney disease (GCKD) study. Nephrol Dial Transplant. 2014;30(4):613-21. Google Scholar
- Juraschek SP, Kovell LC, Miller ER 3rd, Gelber AC. Association of kidney disease with prevalent gout in the United States in 1988-1994 and 2007-2010. Semin Arthritis Rheum. 2013;42(6):551–61. View ArticleGoogle Scholar
- Mazzali M, Kanellis J, Han L, Feng L, Xia YY, Chen Q, Kang DH, Gordon KL, Watanabe S, Nakagawa T, et al. Hyperuricemia induces a primary renal arteriolopathy in rats by a blood pressure-independent mechanism. Am J Physiol Renal Physiol. 2002;282(6):F991–7. View ArticleGoogle Scholar
- Nakagawa T, Mazzali M, Kang DH, Kanellis J, Watanabe S, Sanchez-Lozada LG, Rodriguez-Iturbe B, Herrera-Acosta J, Johnson RJ. Hyperuricemia causes glomerular hypertrophy in the rat. Am J Nephrol. 2003;23(1):2–7. View ArticleGoogle Scholar
- Sanchez-Lozada LG, Tapia E, Avila-Casado C, Soto V, Franco M, Santamaria J, Nakagawa T, Rodriguez-Iturbe B, Johnson RJ, Herrera-Acosta J. Mild hyperuricemia induces glomerular hypertension in normal rats. Am J Physiol Renal Physiol. 2002;283(5):F1105–10. View ArticleGoogle Scholar
- Chang HY, Tung CW, Lee PH, Lei CC, Hsu YC, Chang HH, Yang HF, Lu LC, Jong MC, Chen CY, et al. Hyperuricemia as an independent risk factor of chronic kidney disease in middle-aged and elderly population. Am J Med Sci. 2010;339(6):509–15. View ArticleGoogle Scholar
- Obermayr RP, Temml C, Gutjahr G, Knechtelsdorfer M, Oberbauer R, Klauser-Braun R. Elevated uric acid increases the risk for kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2008;19(12):2407–13. View ArticleGoogle Scholar
- Pai BH, Swarnalatha G, Ram R, Dakshinamurty KV. Allopurinol for prevention of progression of kidney disease with hyperuricemia. Indian J Nephrol. 2013;23(4):280–6. View ArticleGoogle Scholar
- Sezer S, Karakan S, Atesagaoglu B, Acar FN. Allopurinol reduces cardiovascular risks and improves renal function in pre-dialysis chronic kidney disease patients with hyperuricemia. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2014;25(2):316–20. View ArticleGoogle Scholar
- Levy GD, Rashid N, Niu F, Cheetham TC. Effect of urate-lowering therapies on renal disease progression in patients with hyperuricemia. J Rheumatol. 2014;41(5):955–62. View ArticleGoogle Scholar
- Gores PF, Fryd DS, Sutherland DE, Najarian JS, Simmons RL. Hyperuricemia after renal transplantation. Am J Surg. 1988;156(5):397–400. View ArticleGoogle Scholar
- Chonchol M, Shlipak MG, Katz R, Sarnak MJ, Newman AB, Siscovick DS, Kestenbaum B, Carney JK, Fried LF. Relationship of uric acid with progression of kidney disease. Am J Kidney Dis. 2007;50(2):239–47. View ArticleGoogle Scholar
- Madero M, Sarnak MJ, Wang X, Greene T, Beck GJ, Kusek JW, Collins AJ, Levey AS, Menon V. Uric acid and long-term outcomes in CKD. Am J Kidney Dis. 2009;53(5):796–803. View ArticleGoogle Scholar
- Fessel WJ. Renal outcomes of gout and hyperuricemia. Am J Med. 1979;67(1):74–82. View ArticleGoogle Scholar
- Singh JA, Akhras KS, Shiozawa A. Comparative effectiveness of urate lowering with febuxostat versus allopurinol in gout: analyses from large U.S. managed care cohort. Arthritis Res Ther. 2015;17(1):120. View ArticleGoogle Scholar
- Sircar D, Chatterjee S, Waikhom R, Golay V, Raychaudhury A, Chatterjee S, Pandey R. Efficacy of Febuxostat for slowing the GFR decline in patients with CKD and asymptomatic hyperuricemia: a 6-month, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Kidney Dis. 2015;66(6):945–50. View ArticleGoogle Scholar
- Bose B, Badve SV, Hiremath SS, Boudville N, Brown FG, Cass A, de Zoysa JR, Fassett RG, Faull R, Harris DC, et al. Effects of uric acid-lowering therapy on renal outcomes: a systematic review and meta-analysis. Nephrol Dial Transplant. 2014;29(2):406–13. View ArticleGoogle Scholar
- Singh JA, Yu S. Are allopurinol dose and duration of use nephroprotective in the elderly? A Medicare claims study of allopurinol use and incident renal failure. Ann Rheum Dis. 2016;76(1):133-9. Google Scholar
- Foley RN, Murray AM, Li S, Herzog CA, McBean AM, Eggers PW, Collins AJ. Chronic kidney disease and the risk for cardiovascular disease, renal replacement, and death in the United States Medicare population, 1998 to 1999. J Am Soc Nephrol. 2005;16(2):489–95. View ArticleGoogle Scholar
- Winkelmayer WC, Schneeweiss S, Mogun H, Patrick AR, Avorn J, Solomon DH. Identification of individuals with CKD from Medicare claims data: a validation study. Am J Kidney Dis. 2005;46(2):225–32. View ArticleGoogle Scholar
- McClellan WM, Langston RD, Presley R. Medicare patients with cardiovascular disease have a high prevalence of chronic kidney disease and a high rate of progression to end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol. 2004;15(7):1912–9. View ArticleGoogle Scholar
- Levin A. Identification of patients and risk factors in chronic kidney disease--evaluating risk factors and therapeutic strategies. Nephrol Dial Transplant. 2001;16(Suppl 7):57–60. View ArticleGoogle Scholar
- Haroun MK, Jaar BG, Hoffman SC, Comstock GW, Klag MJ, Coresh J. Risk factors for chronic kidney disease: a prospective study of 23,534 men and women in Washington County, Maryland. J Am Soc Nephrol. 2003;14(11):2934–41. View ArticleGoogle Scholar