Инсулинорезистентность и прогрессирование хронической болезни почек, сердечно-сосудистые события и смерть: результаты когортного исследования хронической почечной недостаточности

Авторское право © 2019, Sarah J. Schrauben Связаться с автором Посмотреть профиль на ORCID, Christopher Jepson, Jesse Y. Hsu, F. Perry Wilson, Xiaoming Zhang, James P. Lash, Bruce M. Robinson, Raymond R. Townsend, Jing Chen, Leon Fogelfeld, Patricia Kao, J. Richard Landis, Daniel J. Rader, L. Lee Hamm, Amanda H. Anderson и Harold I. Feldman ( doi.org)

Перевод на русский язык научной статьи осуществлен в соответствии с условиями открытой лицензии Creative Commons Attributions (CC BY) ( Creative Commons — Attribution 4.0 International — CC BY 4.0)

Шраубен, С.Джей, Джепсон, К., Хсу, Дж.Я. и соавт.
BMC Nephrology2019

Аннотация

Введение

Инсулинорезистентность обусловливает возникновение метаболического синдрома, который связан с развитием болезни почек. Тем не менее, остается невыясненным, увеличивает ли инсулинорезистентность риск прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) или осложнений ХБП независимо от других факторов. Кроме того, недостаточно хорошо описаны провоцирующие факторы, ответственные за инсулинорезистентность у недиабетиков, страдающих ХБП. Целью настоящего исследования стало охарактеризовать факторы, связанные с инсулинорезистентностью, и связь инсулинорезистентности с прогрессированием ХБП, сердечно-сосудистыми событиями и смертью в когорте недиабетических пациентов с ХБП.

Методы

В настоящем исследовании использованы данные недиабетических участников когортного исследования хронической почечной недостаточности (Chronic Renal Insufficiency Cohort Study) (N = 1883). Для выявления ассоциаций с инсулинорезистентностью, определенной с помощью гомеостатической модели оценки инсулинорезистентности, или индекса инсулинорезистентности (HOMA-IR — Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance), применяли линейную регрессию. Взаимосвязь HOMA-IR, уровней в крови глюкозы натощак, гемоглобина A1c (HbA1c) и C-пептида с прогрессированием ХБП, сердечно-сосудистыми событиями и общей смертностью оценивали с применением моделей пропорциональных рисков Кокса.

Результаты

Выявлены новые положительные ассоциации HOMA-IR с сывороточными уровнями альбумина, мочевой кислоты и гемоглобина A1c. После корректировки данных выяснилось, что HOMA-IR не связана с прогрессированием ХБП, сердечно-сосудистыми событиями или смертностью от всех причин. Выявлена заметная положительная связь увеличения одного стандартного отклонения уровня HbA1c с конечными показателями сердечно-сосудистой функции (ОР = 1,16, 95% ДИ = 1,00–1,34).

Заключение

В настоящем исследовании охарактеризованы потенциальные детерминанты HOMA-IR среди когорты недиабетических пациентов с легкой и умеренной степенью ХБП. Отсутствовали ассоциации HOMA-IR с почечными или сердечно-сосудистыми событиями или смертностью от всех причин, что предоставляет дополнительные данные для растущего объема литературы, описывающего противоречивую связь инсулинорезистентности с клиническими исходами, связанными с ХБП.

Введение

Хроническая болезнь почек (ХБП) поражает до 26 миллионов американцев, что приводит к непропорциональному риску развития сердечно-сосудистых заболеваний и наступлению терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН) [1]. Четкая связь ХБП с сердечно-сосудистыми заболеваниями только частично объясняется традиционными факторами риска, поэтому предполагается, что метаболические или воспалительные нарушения, коррелирующие с прогрессирующим заболеванием почек, такие как инсулинорезистентность, повышают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, сопутствующих ХБП [2, 3, 4, 5]. Инсулинорезистентность представляет собой патологическое состояние, при котором ткани обладают пониженной чувствительностью к инсулину, что приводит к компенсаторному повышению инсулина в периферической крови для поддержания нормального уровня глюкозы [6, 7, 8, 9]. Считается, что повышение уровня инсулина является важным фактором риска развития атеросклероза среди населения в целом [10, 11].

Инсулинорезистентность присутствует на ранних стадиях ХБП [12, 13, 14, 15] и становится все более заметной по мере прогрессирования болезни [16]. Тем не менее, точные механизмы инсулинорезистентности при ХБП остаются плохо идентифицированными [8]. Кроме того, из-за исключения пациентов с ХБП из многих эпидемиологических исследований инсулинорезистентности неясно, способствует ли инсулинорезистентность повышенному риску важных клинических исходов при ХБП сама по себе [17].

В настоящем исследовании изучены факторы, связанные с инсулинорезистентностью при ХБП, и исследована связь инсулинорезистентности и маркеров углеводного обмена с последующим прогрессированием ХБП, атеросклеротическими сердечно-сосудистыми событиями и общей смертностью среди пациентов с легкой и умеренной степенью ХБП, но без диабета.

Методы

Дизайн исследования и популяция участников

Когортное исследование хронической почечной недостаточности (CRIC — Chronic Renal Insufficiency Cohort) представляет собой проспективное обсервационное когортное исследование. В общей сложности на территории США в период с 2003 по 2008 год в нем приняли участие 3939 мужчин и женщин с ХБП из семи клинических центров (Энн-Арбор, Мичиган; Балтимор, Мэриленд; Чикаго, Иллинойс; Кливленд, Огайо; Новый Орлеан, Луизиана; Филадельфия, Пенсильвания и Окленд, Калифорния), значения оцененного по возрастным группам уровня скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) которых находились в диапазоне 20–70 мл/мин/1,73 м². Критерии включения участников опубликованы ранее [18, 19]. Участники полностью прошли ежегодную диспансеризацию, в ходе которой получены данные для исследования, дополнительно собраны образцы крови и мочи. Сахарный диабет определяли как уровень глюкозы натощак выше 7 ммоль/л, уровень глюкозы не натощак выше 11,1 ммоль/л или применение инсулина или других препаратов для контроля уровня глюкозы в крови. В исследование включены участники без диабета в начале исследования, у которых произведен забор образца крови натощак (N = 1883). Протокол исследования одобрен Экспертными советами всех участвующих центров и соответствует Хельсинкской декларации. Все участники дали письменное информированное согласие.

Воздействие

Первичное воздействие представляло собой определение инсулинорезистентности с использованием гомеостатической модели оценки инсулинорезистентности (HOMA-IR), определенной по уровням в крови глюкозы и инсулина натощак во время исходного посещения клиники [20]. HOMA-IR является наиболее часто используемым статическим тестом на чувствительность к инсулину. Дополнительно в качестве вторичных воздействий проведены измерения таких показателей как уровни глюкозы натощак, гемоглобина A1c (HbA1c) и C-пептида.

Результаты и цензурирование

Составную конечную точку исследования почечной функции определяли как развитие ТСПН (начало диализа или трансплантация почки) или уменьшение вдвое исходной рСКФ. Расчетную СКФ определяли по уровням креатинина и цистатина С в сыворотке с использованием уравнения исследования CRIC, полученного для когорты пациентов с ХПН [21]. Составные конечные точки атеросклеротических сердечно-сосудистых событий включали первую госпитализацию по поводу инфаркта миокарда, цереброваскулярного осложнения или заболевания периферических артерий. Факт госпитализации устанавливали с помощью самоотчетов и оценен персоналом исследования. Смертность определяли на основании сообщений от ближайших родственников, свидетельств о смерти, некрологов, больничных записей и главной картотеки службы социального обеспечения. Факт последующего наблюдения подвергали цензуре в момент смерти или потери связи во время последующего наблюдения. Клинические исходы выявляли в индивидуальном порядке в период до 2015 года.

Ковариаты

Все рассматриваемые ковариаты определены при исходном посещении: возраст, пол, раса, этническая принадлежность, уровень образования, систолическое артериальное давление (САД), статус курильщика (курит ли в данный момент), физическая активность (минуты/неделю), окружность талии (в сантиметрах), индекс массы тела (ИМТ, кг/м²), безжировая масса тела (БМТ), самооценка сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе, прием статинов и других нестатиновых гиполипидемических препаратов, прием ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) или блокаторов ангиотензиновых рецепторов (БРА), рСКФ, уровни гемоглобина, холестерина липопротеинов высокой (ЛПВП) и низкой (ЛПНП) плотности, триглицеридов, высокочувствительного C-реактивного белка (hsCRP — high-sensitivity C-reactive protein), мочевой кислоты, сывороточного альбумина, фактора роста фибробластов 23 (FGF-23 — fibroblast growth factor 23) и суточная протеинурия.

Статистический анализ

Исходные характеристики участников исследования обобщены суммарно и по квартилям HOMA-IR с использованием частотности для категориальных переменных, а также среднего (стандартное отклонение [SD]) или медианного (межквартильный диапазон [IQR]) значений для непрерывных переменных при необходимости. Данные преобразовывали, если распределение было искажено. Различия в характеристиках по квартилям HOMA-IR сравнивали, используя соответствующий дисперсионный анализ, критерий хи-квадрат и критерий Краскела Уоллиса. Корреляции между основным предиктором (HOMA-IR) и показателями углеводного обмена (уровни C-пептида, HbA1c и глюкозы) оценивали с применением коэффициента корреляции Пирсона r. Связь HOMA-IR (с использованием преобразованной версии, log2-HOMA-IR) с факторами, которые, как сообщается, ассоциируются с инсулинорезистентностью у недиабетических пациентов с ХБП, включая возраст, статус курильщика, САД, ИМТ, физическую активность, прием ИАПФ/БРА, уровни ЛПВП, ЛПНП, триглицеридов, гемоглобина, рСКФ, hsCRP , окружность талии и БМТ, оценивали с применением многопараметрических скорректированных моделей линейной регрессии с учетом расы/этнической принадлежности, пола, клинического центра и образования. Модель дополнительно корректировали с применением исследовательской линейной регрессии относительно следующих характеристик: сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе, приема статинов, нестатиновых гиполипидемических препаратов, суточной протеинурии, уровней HbA1c, мочевой кислоты, FGF-23 и сывороточного альбумина. Участники с полным комплектом данных включены в первичный и исследовательский линейный регрессионный анализ (N = 1806 и N = 1706, соответственно).

Медианное время наблюдения, общее количество событий и общие показатели конечных точек почечных и сердечно-сосудистых событий и смертности от всех причин рассчитаны суммарно и по квартилям HOMA-IR. Связь HOMA-IR, уровней глюкозы натощак, HbA1c и C-пептида с каждой из конечных точек исследована с применением традиционных моделей пропорциональных рисков Кокса с последовательной корректировкой. Целевые воздействия моделировались при каждом увеличении SD на единицу. Модель 1 корректировалась с учетом возраста, пола, расы/этнической принадлежности, образования и клинического центра. Модель 2 скорректирована с учетом ковариат модели 1, а также ИМТ, окружности талии, статуса курильщика, САД, приема ИАПФ/БРА, уровней ЛПВП, ЛПНП, триглицеридов, hsCRP, гемоглобина, БМТ, расчетной СКФ и физической активности. Наконец, модель 3 скорректирована для ковариат модели 2 с добавлением приема статинов, нестатиновых препаратов, истории сердечно-сосудистых заболеваний, суточной протеинурии, FGF-23, уровней липидов, мочевой кислоты и сывороточного альбумина. Отношение рисков (ОР) и 95% доверительные интервалы (95% ДИ) приведены для всех моделей. Анализ ограничивался случаями пациентов с полными данными (N = 1882 в модели 1, N = 1806 в модели 2 и N = 1706 в модели 3).

Изменение эффекта исследовали с помощью априори выбранного набора характеристик: раса (афроамериканцы в сравнении с неафроамериканцами), возраст (пациенты младше или старше 65 лет), рСКФ (ниже 45 или не ниже 45 мл/мин/1,73 м²) и протеинурия (ниже или не ниже 0,2 г/день). В анализе чувствительности выполнен повторный расчет моделей пропорциональных рисков Кокса для конечной точки сердечно-сосудистых событий, рассматривая смерть как конкурирующее событие, а модели конечной точки сердечно-сосудистых событий и общей смертности повторно цензурированы для пациентов с ТСПН. Все анализы выполнены с использованием программного обеспечения SAS®, версия 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC) [22].

Результаты

1883 участника CRIC не имели диабета при включении в исследование. Их средние показатели: возраст — 56,5 лет, ИМТ — 30,3 кг/м² и СКФ 49 мл/мин/1,73 м². Средние значения HOMA-IR, уровней глюкозы, инсулина, HbA1c и C-пептида составляли 3,84, 5 ммоль/л, 0,6 мкг/л, 39 ммоль/моль и 3,0 мкг/л соответственно. Исходные характеристики представлены квартилем HOMA-IR в таблице 1. (Из-за положительно искаженного характера распределения значений HOMA-IR, квартиль 4 разделен на две части, поскольку содержит гораздо более широкий диапазон значений, чем квартили 1–3.) История сердечно-сосудистых заболеваний, ИМТ, окружности талии, прием статинов, уровни hsCRP, глюкозы, инсулина, HbA1c и C-пептида — все эти показатели возрастали в верхних квартилях HOMA-IR. Примечательно, что компоненты метаболического синдрома (центральный тип ожирения, измеряемого по окружности талии, уровням глюкозы натощак, триглицеридов и ЛПВП), как и ожидалось, имеют тенденцию к увеличению с повышением квартилей HOMA-IR. Значения HOMA-IR выраженно коррелировали с уровнем C-пептида (r = 0,78), умеренно — с уровнем глюкозы (r = 0,54) и слабо — с уровнем HbA1c (r = 0,26).

Таблица 1. Исходные характеристики когорты пациентов-недиабетиков, участвующих в исследовании с хронической почечной недостаточности (CRIC), суммарные и разделенные по квартилям HOMA-IR

Достоверно установлено, что несколько базовых характеристик связаны с log2 -HOMA-IR (таблицы 2 и 3 ): увеличение возраста в годах (β = 0,005, р = 0,001), статус курильщика (курящие в сравнении с некурящими) (β = 0,13, р = 0,002), увеличение на единицу ИМТ в кг/м² (β = 0,02, р < 0,001), окружности талии в см (β = 0,01, р < 0,001), повышение на единицу уровней гемоглобина в ммоль/л (β = 0,04 р < 0,001), ЛПНП в ммоль/л (β = –0,002, р < 0,001), ЛПВП в ммоль/л (β = –0,003, р = 0,001), триглицеридов в ммоль/л (β = 0,30, р < 0,001) и hsCRP в нмоль/л (β = 0,04, р = 0,03). В ходе исследовательской линейной регрессии обнаружено, что HOMA-IR коррелирует со следующими характеристиками: приемом или отсутствием приема нестатиновых липидоснижающих препаратов (β = – 0,16, р = 0,03), повышением уровня сывороточного альбумина на 1 г/л (β = 0,12, р = 0,001), HbA1c на 1 ммоль/моль (β = 0,2, р < 0,001) и мочевой кислоты на 1 мкмоль/л (β = 0,03, р = 0,001).

Таблица 2. Многопараметрическая скорректированная ассоциация HOMA-IR и ранее указанных факторов с инсулинорезистентностью в когортном исследовании пациентов с хронической почечной недостаточностью (CRIC) без диабета на момент включения в исследование (N = 1806)

Таблица 3. Корреляция HOMA-IR и новых факторов с многопараметрической корректировкой для участников когортного исследования хронической почечной недостаточности (CRIC) без диабета на момент включения в исследование (N = 1706)

Медианное (IQR) значение продолжительности последующего наблюдения составило 7,76 (3,40–10,26) лет для комбинированной конечной точки показателей почечной функции при 474 почечных событиях (частота событий 3,68 на 100 человеко-лет), 9,43 (5,95–10,81) лет для комбинированной конечной точки показателей сердечно-сосудистых событий при 220 сердечно-сосудистых событиях (частота событий: 1,43 на 100 человеко-лет) и 10,15 (9,74–11,09) лет для смертности при 379 умерших в течение периода последующего наблюдения (частота событий: 2,19 на 100 человеко-лет; таблица 4). Проверка предположения о пропорциональности выполнена с применением полностью скорректированных моделей пропорциональных рисков Кокса.

Таблица 4. Средняя продолжительность последующего наблюдения, общее количество событий и общая частота комбинированных конечных точек показателей почечных и атеросклеротических сердечно-сосудистых событий и общая смертности по квартилям HOMA-IR среди участников CRIC без диабета на момент включения в исследование

Достоверно не установлено, что изменение HOMA-IR связано с прогрессированием ХБП, атеросклеротическими сердечно-сосудистыми событиями или смертностью от всех причин (таблица 5). При повышении SD уровня HbA1c на каждую единицу в конечной точке доля показателей сердечно-сосудистых событий повышалась на 16% (ОР = 1,16, 95% ДИ = 1,00–1,34). В скорректированных моделях, подвергнутых цензуре при ТСПН (ОР = 1,25, 95% ДИ = 1,06–1,47), и при моделировании смерти как конкурирующего события (ОР = 1,18, 95% ДИ = 1,01–1,39) получены согласованные результаты. При повышении SD уровня глюкозы натощак на каждую единицу прогрессирование ХБП снижалось на 12% (ОР = 0,88, 95% ДИ = 0,79–0,98).

Таблица 5. Изменение многовариантно-скорректированных отношений риска комбинированных конечных точек показателей почечных и атеросклеротических сердечно-сосудистых событий и общей смертности, приходящееся на каждую единицу увеличения SD HOMA-IR и других маркеров углеводного обмена, среди участников CRIC без диабета на момент включения в исследование

Анализ прогрессирования ХБП и общей смертности не обнаружил значимых взаимодействий предварительно определенных переменных (раса, возраст, протеинурия) с HOMA-IR. Возраст (участники младше или старше 65 лет в сравнении) значительно модифицировал влияние HOMA-IR (р = 0,0003) на комбинированную конечную точку показателей сердечно-сосудистых событий. Стратифицированные по возрасту результаты продемонстрировали тенденцию к увеличению риска повышения значений HOMO-IR в конечной точке показателей сердечно-сосудистых событий у пациентов младше 65 лет (ОР = 1,19, 95% ДИ = 0,98–1,45) в сравнении с пациентами старше 65 лет (ОР = 0,50, 95% ДИ = 0,35–0,72).

Обсуждение

В настоящем исследовании изучены факторы, которые потенциально способствуют инсулинорезистентности, измеряемой с помощью HOMA-IR у пациентов с легкой и умеренной степенями ХБП при отсутствии диабета, и проанализирована связь HOMA-IR и других показателей метаболизма углеводов с прогрессированием ХБП, атеросклеротическими сердечно-сосудистыми событиями и смертностью от всех причин. Авторы указывают, что возраст, курение в период проведения исследования, бóльшие значения ИМТ и окружности талии, а также более высокие уровни гемоглобина, триглицеридов и hsCRP независимо связаны с HOMA-IR, что согласуется с результатами предыдущих работ. При анализе скорректированных моделей достоверно не установлено, что изменение HOMA-IR ассоциируется с прогрессированием ХБП, атеросклеротическими сердечно-сосудистыми событиями или смертностью от всех причин.

Данное исследование является одним из первых, где сообщается о значимых ассоциациях уровней мочевой кислоты, сывороточного альбумина, HbA1c, приема нестатиновых гиполипидемических препаратов с HOMA-IR у недиабетических пациентов с ХБП. Эти ассоциации не зависели от возраста, пола, расы, образования и других факторов риска, таких как САД, ИМТ, физическая активность и рСКФ. Прием нестатиновых гиполипидемических препаратов отрицательно связан с HOMA-IR. Эти данные согласуются с предшествующими результатами, свидетельствующими о том, что более высокие уровни холестерина ассоциированы с HOMA-IR [23, 24]. Показано, что гиперурикемия тесно связана с аномальным метаболизмом глюкозы и инсулинорезистентностью, но, насколько известно, у недиабетических пациентов с ХБП этот факт до сих пор не описан [25, 26]. Положительная ассоциация HbA1c и HOMA-IR предполагает хроническую гипергликемию легкой степени и снижение чувствительности к инсулину даже при отсутствии явного диабета у пациентов с ХБП легкой и средней степени тяжести. Более высокий уровень сывороточного альбумина и инсулинорезистентность также наблюдались в популяциях недиабетических пациентов без заболевания почек [27, 28]. Считается, что более высокий уровень сывороточного альбумина в условиях инсулинорезистентности является следствием повышенной выработки этого белка, вызванной стимуляцией инсулином [29].

Многие из факторов, которые были независимо связаны с HOMA-IR при ХБП, согласуются с результатами предыдущих работ, в частности, с измерениями композиции тела, которые включают ИМТ и жировую массу у недиабетических пациентов с ХБП [30, 31, 32, 12, 24, 30, 33]. Постулируется, что более высокий уровень медиаторов воспаления, обнаруженных в висцеральном жире, способствует развитию инсулинорезистентности [34, 35]. Данный факт согласуется с выводами настоящего исследования о том, что более высокие значения окружности талии, ИМТ и уровня hsCRP соответствуют квартилям более высоких значений HOMA-IR. Считается, что системное воспаление обусловливает снижение чувствительности тканей к инсулину и увеличение риска сердечно-сосудистых заболеваний при ХБП, вызывая дисфункцию эндотелия и атеросклероз [36].

Несмотря на предполагаемую связь между инсулинорезистентностью, эндотелиальной дисфункцией и атеросклерозом, ассоциация инсулинорезистентности и сердечно-сосудистых событий не является постоянной при болезни почек [12, 30, 37, 38, 39]. Исследование Shinohara et al. продемонстрировало, что HOMA-IR был независимым предиктором смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у недиабетических пациентов с ТСПН [37], но инсулинорезистентность среди пациентов с ранней стадией ХБП, оцениваемая с помощью стандартных показателей инсулинорезистентности, гиперинсулинемического эугликемического клэмп-метода (HEGC — hyperinsulinemic euglycemic glucose clamp) [30] или HOMA-IR [40], не ассоциирована с новыми сердечно-сосудистыми событиями. В настоящем исследовании не обнаружено соответствия HOMA-IR комбинированному исходу сердечно-сосудистых заболеваний. Выявлена интересная тенденция к повышению уровня HbA1c, связанного с ростом риска сердечно-сосудистых событий в конечной точке, что свидетельствует о том, что умеренное повышение уровня глюкозы в крови с течением времени, даже в отсутствие явного диабета, увеличивает риск сердечно-сосудистых событий в условиях легкой-умеренной ХБП. Этот вывод поразителен, учитывая, что положительная связь наблюдалась в диапазоне, где не ожидалось более высокого риска, а недавний отчет исследования CRIC показал, что уровни HbA1c не коррелировали с диабетом второго типа [41]. Потенциальным объяснением может быть включение в выборку настоящего исследования пациентов с преддиабетом, так как уровни глюкозы в крови были ниже уровня исключения. В недавнем мета-анализе показано, что преддиабет в общей популяции связан с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний [42]. Сообщалось также, что умеренная гипергликемия способствует атеросклерозу у практически здоровых людей, в исследовании CRIC сделан вывод, что она независимо ассоциируется с большей жесткостью артериальных стенок [43, 44].

Гиперинсулинемия влияет на функцию почек, вызывая клубочковую гиперфильтрацию, эндотелиальную дисфункцию и повышенную проницаемость сосудов [45, 46]. Однако существуют противоречивые сообщения об ассоциации инсулинорезистентности и прогрессирования ХБП у индивидуумов без диабета. В нескольких исследованиях популяций с ХБП инсулинорезистентность коррелировала с более быстрым снижением функции почек по сравнению с пациентами, чувствительными к инсулину [47, 40, 48]. Тем не менее, в проспективном исследовании 73 пациентов с ХБП, не страдающих диабетом, не обнаружено значимого различия в значениях СКФ между теми, кто имел и не имел резистентности к инсулину (по данным о HOMA-IR) [49]. В текущем исследовании не найдено ассоциации HOMA-IR, уровней HbA1c или C-пептида с прогрессированием ХБП. Интересно отметить, что более высокие уровни глюкозы связаны с уменьшением прогрессирования ХБП, что является неожиданным, поскольку HbA1c, маркер длительной гипергликемии, не ассоциировался с прогрессированием ХБП. Этот вывод следует дополнительно изучить с помощью продолжительных измерений, чтобы лучше определить взаимосвязь.

Предыдущие исследования не показали ясно, что инсулинорезистентность предсказывает смертность от всех причин при ХБП [30, 37, 39]. В когорте из 170 пациентов с ТСПН без диабета (Япония) HOMA-IR предсказала смертность независимо от других факторов риска, включая воспаление и ИМТ [37], но в когорте пожилых мужчин-европеоидов с ХБП легкой до средней стадии, не страдающих диабетом, инсулинорезистентность не связана со смертностью от всех причин, независимо от классических факторов риска. В текущем исследовании достоверно установлено, что HOMA-IR и другие маркеры углеводного обмена не имеют значимой ассоциации со смертностью от всех причин.

Общее отсутствие связи между HOMA-IR и важными клиническими конечными точками в этом исследовании может быть обусловлено несовершенной оценкой инсулинорезистентности при ХБП. Авторы данной работы применяли методы измерений, которые в значительной степени направлены на определение печеночной инсулинорезистентности (т.е. измерение уровней инсулина и глюкозы натощак) для расчета HOMA-IR, но не периферической инсулинорезистентности (то есть в скелетных мышцах), которая, как полагают, является основным источником инсулинорезистентности при ХБП [50]. Валидационное исследование суррогатных маркеров чувствительности к инсулину с использованием выборки из 1074 мужчин, из которых 495 с ХБП (средняя СКФ 46 мл/мин/ 1,73 м²), признало HOMA-IR удовлетворительным суррогатным маркером по сравнению с методом HEGC [38]. Однако эти результаты не распространяются на популяцию участников данной работы, поскольку выборка валидационного исследования состояла из пожилых мужчин (в возрасте 70–71 года) из одного региона Швеции с меньшей степенью ожирения (все с ИМТ < 30 кг/м²).

Обсервационный характер исследования CRIC и перекрестный анализ при определении потенциальных детерминант HOMA-IR являются ограничениями текущего исследования и не позволяют установить причинно-следственную связь. Поскольку HOMA-IR оценивали только при включении в исследование, невозможно изучить HOMA-IR в течение периода наблюдения, а затем ее влияние на клинические результаты, представляющие интерес. Кроме того, неправильная классификация статуса диабета также возможна, так как она не включала измерение HbA1c.

Преимущества настоящего исследования заключаются в большом объеме данных, собранных с помощью проверенных методов, которые позволили оценить ассоциации инсулинорезистентности и других минимально изученных маркеров углеводного обмена, а также описать новые факторы, связанные с инсулинорезистентностью у популяции недиабетиков с ХБП легкой до умеренной степени. Дополнительными преимуществами являются оценка роли HOMA-IR в прогнозе состояния пациентов с широким диапазоном значений рСКФ, принадлежащих к нескольким расовым/этническим группам. Данное обстоятельство позволяет сделать более широкое обобщение в отличие от других исследований, в которых участвовали более строго отобранные группы населения (например, только мужчины или только европеоиды) с ограниченным диапазоном СКФ.

Выводы

Результаты настоящего исследования участников с умеренной степенью ХБП при отсутствии диабета продемонстрировали новые факторы, положительно связанные с HOMA-IR, включая уровни сывороточного альбумина, HbA1c и мочевой кислоты. Обнаружена постоянная связь показателей композиции тела и системного воспаления с HOMA-IR. Достоверно не установлено, что HOMA-IR, уровни глюкозы натощак и C-пептида коррелируют с развитием почечных или атеросклеротических сердечно-сосудистых событий или общей смертностью, что позволяет дополнить данные в растущих объемах литературы, описывающей противоречивую связь инсулинорезистентности с важными исходами, связанными с ХБП. Оценка периферической, а не печеночной инсулинорезистентности может лучше определить роль этого показателя при ХБП легкой и средней степени тяжести. Повышенный уровень HbA1c ассоциирован с повышенным риском конечной точки сердечно-сосудистых событий, что позволяет предположить, что легкая гипергликемия, даже в отсутствие явного диабета, может увеличить риск сердечно-сосудистых событий при ХБП. Эти данные следует дополнительно изучить с помощью долгосрочных исследований, чтобы лучше определить взаимосвязь.

Список литературы

1. United States Renal Data System. 2016 USRDS annual data report: Epidemiology of kidney disease in the United States. National Institutes of Health. Bethesda: National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease; 2016. www.usrds.org.
2. Jungers P, Massy Z, Khoa T, et al. Incidence and risk factors of atherosclerotic cardiovascular accidents in predialysis chronic renal failure patients: a propsective study. Nephrol Dial Transplant. 1997;12:2597–602. PubMedView ArticleGoogle Scholar
3. Cheung A, Sarnak M, Yan G, et al. And the hemodialysis (HEMO) study. Atherosclerotic cardiovascular disease risks in chronic hemodialysis patients. Kidney Int. 2000;58:353–62. PubMedView ArticleGoogle Scholar
4. Chen J, Muntner P, Hamm LL, et al. Insulin resistance and risk of chronic kidney disease in nondiabetic US adults. J Am Soc Nephrol. 2003;14:469–77. PubMedView ArticleGoogle Scholar
5. Chen J, Muntner P, Hamm L, et al. The metabolic syndrome and chronic kidney disease in US adults. Ann Intern Med. 2004;140:167–74. PubMedView ArticleGoogle Scholar
6. Kurella M, Lo JC, Chertow GM. Metabolic syndrome and the risk for chronic kidney disease among nondiabetic adults. Clin J Am Soc Nephrol. 2005;16(7):2134–40. View ArticleGoogle Scholar
7. Remuzzi G, Ruggenenti P, Benigni A. Understanding the nature of renal disease progression. Kidney Int. 1997;51(1):2–15. PubMedView ArticleGoogle Scholar
8. Liao MT, Sung C, Hung K, et al. Insulin resistance in patients with chronic kidney disease. J Biomed Biotechnol. 2012;691369:1–12. Google Scholar
9. Moller D, Flier J. Insulin reistance- mechanisms, syndromes, and implications. N Engl J Med. 1991;325(13):938–48. PubMedView ArticleGoogle Scholar
10. Despres JP, Lamarche B, Mauriege P, Cantin B, Dagenais GR, Moorjani S, et al. Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart disease. N Engl J Med. 1996;334(15):952–7. PubMedView ArticleGoogle Scholar
11. Frayn K, Coppack S. Insulin resistance, adipose tissue and coronary heart disease. Clin Sci. 1992;82:1–8. PubMedView ArticleGoogle Scholar
12. Becker B, Kronenberg F, Kielstein JT ea. Renal insulin resistance syndrome, adiponectin, and cardiovascular events in patients with kidney disease: the mild and moderate kidney disease study. J Am Soc Nephrol 2005;16:1091–1098. Google Scholar
13. Dzurik R, Spustova V, Janekova K. The prevalence of insulin resistance in kidney disease patients before the development of renal failure. Nephron. 1995;69:281–5. PubMedView ArticleGoogle Scholar
14. Kobayashi S, Maesato K, Moriya H, Ohtake T, Ikeda T. Insulin resitance in patients with chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2005;45:275–80. PubMedView ArticleGoogle Scholar
15. Fliser D, Pacini G, Engelleiter R, Kautzky-Willer A, Prager R, Franek E, et al. Insulin resistance and hyperinsulinemia are already present in patients with incipient renal disease. Kidney Int. 1998;53(5):1343–7. PubMedView ArticleGoogle Scholar
16. Mak RH. Correction of anemia by erythropoietin reverses insulin resistance and hyperinsulinemia in uremia. Am J Phys. 1996;270(5 Pt 2):F839–44. Google Scholar
17. Reaven GM, Lithell H, Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities--the role of insulin resistance and the sympathoadrenal system. N Engl J Med. 1996;334(6):374–81. PubMedView ArticleGoogle Scholar
18. Lash JP, Go AS, Appel LJ, He J, Ojo A, Rahman M, et al. Chronic renal insufficiency Chort (CRIC) study: baseline characteristics and associations with kidney function. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:1302–11. PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
19. Feldman HI, Appel LJ, Chertow GM, Cifelli D, Cizman B, Daugirdas J, et al. The chronic renal insufficiency cohort (CRIC) study: design and methods. Clin J Am Soc Nephrol. 2003;14(7 Suppl 2):S148–53. View ArticleGoogle Scholar
20. Muniyappa R, Lee S, Chen H, Quon M. Current appraoches for assessing insulin sensitivity and resistance in vivo: advantages, limitations, and appropriate usage. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008;294:E15–26. PubMedView ArticleGoogle Scholar
21. Anderson A, Yang W, Hsu C, et al. Estimating GFR among participants in the chronic renal insufficiency cohort (CRIC) study. Am J Kidney Dis. 2012;60:250–61. PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
22. SAS Institute Inc 2013. SAS/ACCESS® 9.4 Interface to ADABAS: Reference. Cary NSII. Google Scholar
23. Takenaka T, Kanno Y, Ohno Y, Suzuki H. Key role of insulin resistance in vascular injury among hemodialysis patients. Metabolism. 2007;56:153–9. PubMedView ArticleGoogle Scholar
24. Zhou Y, Yu Z, Jia H, et al. Association between insulin resistance and carotid arterial stiffness in non-diabetic hemodialysis patients. Blood Purif. 2009;28:193–9. PubMedView ArticleGoogle Scholar
25. Zhu Y, Hu Y, Huang T, Zhang Y, Li Z, Luo C, et al. High uric acid directly inhibits insulin signaling and induces insulin resistance. Biochem Biophys Res Commun. 2014;447(4):707–14. PubMedView ArticleGoogle Scholar
26. Johnson R, Nakagawa T, Sanchez-Lozada G, Shafiu M, Sundaram S, Le M, et al. Sugar, uric acid and the etiology of diabetes and obesity. Diabetes. 2013;62(10):3307–15. PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
27. Bae J, Seo S, Hur K, Kim J, Lee M, Lee M, et al. Association between serum albumin, insulin resistance, and incident diabetes in nondiabetic subjects. Endocrinol Metab. 2013;28:26–32. View ArticleGoogle Scholar
28. Cho H, Kim H, Lee H, Oh S, Choi D, Suh I. The association between serum albumin levels and metabolic syndrome in a rural population of Korea. J Prev Med Public Health. 2012;45:98–104. PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
29. Peavy DE, Taylor JM, Jefferson LS. Time course of changes in albumin synthesis and mRNA in diabetic and insulin-treated diabetic rats. Am J Phys. 1985;248(6 Pt 1):E656–63. Google Scholar
30. Xu H, Huang X, Arnlov J ea. Clinical correlates of insulin sensitivity and its association with mortality among men with CKD stages 3 and 4. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9:690–697. Google Scholar
31. de Boer IH, Zelnick L, Afkarian M, Ayers E, Curtin L, Himmelfarb J, et al. Impaired glucose and insulin homeostasis in moderate-severe CKD. J Am Soc Nephrol. 2016;27:2861–71. PubMedPubMed CentralGoogle Scholar
32. Trirogoff M, Shintani A, Himmelfarb J, Ikizler T. Body mass index and fat mass are the primary correlates of insulin resistance in nondiabetic stage 3-4 chornic kdiney disease patients. Am J Clin Nutr. 2007;86:1642–8. PubMedView ArticleGoogle Scholar
33. Tatar E, Demirci M, Kircelli F, et al. Association of insulin resistance with arterial stiffness in nondiabetic peritoneal dialysis patients. Int Urol Nephrol. 2012;44:255–62. PubMedView ArticleGoogle Scholar
34. Fain J, Madan A, Hiler M, Cheema P, Bahouth S. Comparison of the release of adipokines by adipose tissue, adipose tissue matrix, and adipocytes from visceral and subcutaneous abdominal adipose tissues of obese humans. Endocrinology. 2004;145:2273–82. PubMedView ArticleGoogle Scholar
35. Artunc F, Schleicher E, Weigter C, Fritsche A, Stefan N, Haring H-U. The impact of insulin resistance on the kidney and vasculature. Nat Rev Nephrol. 2016;12:721–37.PubMedView ArticleGoogle Scholar
36. Spoto B, Pisano A, Zoccali C. Insulin resistance in chronic kidney disease: a systematic review. Am J Physiol Renal Physiol. 2016;311:F1087–F108.PubMedView ArticleGoogle Scholar
37. Shinohara K, Shoji T, Emoto M, et al. Insulin resistance as an independent predictor of cardiovascular mortality in patients with end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol. 2002;13:1894–900.PubMedView ArticleGoogle Scholar
38. Jia T, Huang X, Qureshi AR ea. Validation of insulin sensitivity surrogate indices and prediction of clinical outcomes in individuals with and without impaired renal function. Kidney Int 2014;86:383–391.Google Scholar
39. de Boer IH, Katz R, Chonchol MB, Fried LF, Ix JH, Kestenbaum B, et al. Insulin resistance, cystatin C, and mortality among older adults. Diabetes Care. 2012;35(6):1355–60.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar
40. Caravaca F, Cerezo I, Macias R, Garcia de Vinuesa E, Martinez Del Viejo C, Villa J, et al. Insulin resistance in chronic kidney disease: its clinical characteristics and prognosis significance [in Spanish]. Nefrologia. 2010;30(6):661–8.PubMedGoogle Scholar
41. Jepson C, Hsu J, Fischer M, Kusek J, Lash J, Ricardo A, et al. Incidenct type 2 diabetes among individuals with CKD: findings from the chronic insufficiency cohort (CRIC) study. Am J Kidney Dis. 2019;73(1):72–81.PubMedView ArticleGoogle Scholar
42. Huan Y, Cai X, Mai W, Li M, Hu Y. Association between prediabetes and risk of cardiovascular disease and all cause mortality: systemic review and meta-analysis. BMJ. 2016;355:i5953.View ArticleGoogle Scholar
43. Thomas G, Chook P, Qiao M, et al. Deletrious impact of “high normal” glucose levels and other metabolic syndrome components on arterial endothelial function and intima-media thickness in apparently healthy Chinese subjects: the CATHAY study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:739–43.PubMedView ArticleGoogle Scholar
44. Townsend RR, Wimmer N, Chirinos J, Parsa A, Weir M, Perumal K, et al. Aortic PWV in chronic kidney disease: a CRIC ancillary study. Am J Hypertens. 2010;23(3):282–9.PubMedView ArticleGoogle Scholar
45. De Cosmo S, Menzaghi C, Prudente S, et al. Role of insulin resistance in kidney dysfunction: insights into the mechanism and epidemiologic evidence. Nephrol Dial Transplant. 2013;28:29–36.PubMedView ArticleGoogle Scholar
46. Groop P, Forsblom C, Thomas M. Mechanisms of disease pathway-selective insulin resistance and microvascular complications of diabetes. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2005;1:100–10.PubMedView ArticleGoogle Scholar
47. Cheng HT, Huang JW, Chiang CK, Yen CJ, Hung KY, Wu KD. Metabolic syndrome and insulin resistance as risk factors for development of chronic kidney disease and rapid decline in renal function in elderly. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(4):1268–76.PubMedView ArticleGoogle Scholar
48. Kobayashi H, Tokudome G, Hara Y, et al. Insulin resistance is a risk factor for the progression of chronic kidney disease. Clin Nephrol. 2009;71:643–51.PubMedView ArticleGoogle Scholar
49. Basturk T, Unsal A. Is insulin resistance a risk factor for the progression of chronic kidney disease? Kidney Blood Press Res. 2011;34:111–5.PubMedView ArticleGoogle Scholar
50. DeFronzo RA, Alvestrand A, Smith D, Hendler R, Hendler E, Wahren J. Insulin resistance in uremia. J Clin Invest. 1981;67:563–8.PubMedPubMed CentralView ArticleGoogle Scholar