2954
26 Августа 2021
Авторское право © 2018, Panagiota Kyriakou, Dimitrios Mouselimis, Anastasios Tsarouchas, Angelos Rigopoulos, Constantinos Bakogiannis, Michel Noutsias, VasileiosVassilikos (doi.org)
Перевод на русский язык научной статьи осуществлен в соответствии с условиями открытой лицензии Creative Commons Attributions (CC BY) (Creative Commons — Attribution 4.0 International — CC BY 4.0)
Панайота Кириаку, Димитриос Музерилимис, Анастасиос Царухас, Ангелос Ригопулос, Константинос Бакояннис, Мишель Нуциас, Василиос Вассиликос
BMC Cardiovascular Disorders201818:221
Аннотация
Введение
Амилоидоз сер...
Перевод на русский язык научной статьи осуществлен в соответствии с условиями открытой лицензии Creative Commons Attributions (CC BY) (Creative Commons — Attribution 4.0 International — CC BY 4.0)
Панайота Кириаку, Димитриос Музерилимис, Анастасиос Царухас, Ангелос Ригопулос, Константинос Бакояннис, Мишель Нуциас, Василиос Вассиликос
BMC Cardiovascular Disorders201818:221
Аннотация
Введение
Амилоидоз сер...
Авторское право © 2018, Panagiota Kyriakou, Dimitrios Mouselimis, Anastasios Tsarouchas, Angelos Rigopoulos, Constantinos Bakogiannis, Michel Noutsias, VasileiosVassilikos (doi.org)
Перевод на русский язык научной статьи осуществлен в соответствии с условиями открытой лицензии Creative Commons Attributions (CC BY) (Creative Commons — Attribution 4.0 International — CC BY 4.0)
Панайота Кириаку, Димитриос Музерилимис, Анастасиос Царухас, Ангелос Ригопулос, Константинос Бакояннис, Мишель Нуциас, Василиос Вассиликос
BMC Cardiovascular Disorders201818:221
Аннотация
Введение
Амилоидоз сердца (CA, cardiac amyloidosis) относится к поражению сердца группой заболеваний, при которых белки откладываются в тканях и вызывают прогрессирующее повреждение органов. Подавляющее большинство случаев СА вызвано амилоидозом легкой цепи (AL, light chain amyloidosis) и транстиретиновым амилоидозом (ATTR, transthyretin amyloidosis). Повышение осведомленности об этих болезнях привело к увеличению постановки новых диагнозов ежегодно.
Методы
Мы провели многочисленные исследования по MEDLINE, EMBASE и Кокрейновской базе данных системных обзоров (Cochrane Database of Systematic Reviews.). Использованы несколько поисковых терминов, таких как «амилоидоз сердца», «методы диагностики амилоидоза сердца» и «стадирование амилоидоза сердца». Акцент сделан на исходные исследования, описывающие новые диагностические и поэтапные подходы к заболеванию.
Результаты
Методы визуализации незаменимы для диагностики СА. Новые ультрасонографические методы обладают высокой чувствительностью и специфичностью к заболеванию. Радионуклидная визуализация неоднократно подтверждала свою ценность в процедуре диагностики, и теперь усилия направлены на стандартизацию и количественное описание амилоидной нагрузки. Поскольку последнее будет иметь неоценимое значение для любой системы стадирования, авторы исследования в области магнитно-резонансной томографии этого заболевания также пытаются найти точные инструменты для количественной оценки амилоидной нагрузки. В настоящее время разрабатываются и проходят аттестацию инструменты для стадирования ATTR CA по принципу известной системы Mayo для стадирования AL.
Вывод
Поражение сердца приводит к выраженной патологии и смертности при всех типах амилоидоза. Прилагаются большие усилия для сокращения времени диагностики, поскольку лечение на начальных стадиях заболевания взаимосвязано с лучшим прогнозом. Результатами этих усилий выступают высокочувствительные и специфические методы диагностики, также являющиеся достаточно экономически эффективными.
Ключевые слова
Амилоидоз относится к группе заболеваний, характеризующихся отложением амилоидных фибрилл в различных тканях со сложной структурой по всему организму - в печени, почках, глазах, сердце и других. Амилоидные фибриллы возникают в результате неконтролируемого отложения структурных аномальных белков. Амилоидоз сердца (СА, cardiac amyloidosis) возникает в результате инфильтрации миокарда амилоидными фибриллами, вызывающими сердечную дисфункцию, что в конечном итоге приводит к сердечной недостаточности [1]. Существенным является влияние амилоидоза на качество жизни и уровень смертности пациентов. Недавнее исследование, включающее пациентов с амилоидозом легкой цепи (AL), выявило значительные умственные и физические нарушения, обусловленные непосредственно заболеванием [2].
Каждое заболевание, относящееся к общему термину «амилоидоз», вызвано репродукцией специфического белка, образующего фибриллогенную конформацию. Не все виды амилоидоза влияют на сердце с одинаковой частотой. Встречающийся в клинической практике амилоидоз сердца в подавляющем большинстве случаев вызван легкой цепью (AL) или транстиретиновым амилоидозом (ATTR). Причем ATTR состоит из двух подтипов: сенильный ATTR амилоидоз, вызванный отложением транстиретина дикого типа (ATTRwt), и семейный ATTR амилоидоз, спровоцированный мутантными белками, проявляющими повышенную фибриллогенность (ATTRm или ATTRv, где v означает variant) [1, 3, 4]. Вторичный амилоидоз является результатом повышенной выработки белка острой фазы сывороточного амилоида А (SAA, serum amyloid A) при хронических воспалительных состояниях. Выявлено, что SAA откладывается в тканях сердца, но поражение сердца с клиническими проявлениями, по-видимому, встречается редко [5]. Изолированный амилоидоз предсердий (IAA, isolated atrial amyloidosis) является условием, имеющим большое значение для патофизиологии аритмий, возникающих в предсердиях, таких как мерцательная аритмия [6]. IAA вызывают отложения фибрилл предсердного натрийуретического пептида (ANP, atrial natriuretic peptide) в предсердиях. По-видимому, это наиболее распространенный тип амилоидоза, влияющий на сердце, так как более 90% людей старше 90 лет имеют измеримое отложение ANP в сердце [7]. Склонность к заболеванию у пожилых женщин может быть вызвана усилением эстрадиолом экспрессии ANP в предсердных кардиомиоцитах [8].
Системный амилоидоз - довольно редкое заболевание, и его распространенность среди населения Англии в 2008 году предположительно 4/1 000 000, что экстраполируется из эпидемиологических данных. Большинство пациентов - в возрасте от 60 до 79 лет [9]. Минимальная заболеваемость AL аналогичным образом оценивается в 3/1 000 000, а распространенность AL CA, то есть поражение сердца при AL, оценивается в 8-12/1 000 000 [10]. AL CA поражает пациентов в возрасте от 55 до 60 лет, при этом мужчины немного более уязвимы [11]. С другой стороны, ATTRwt CA обычно поражает пожилых пациентов, результаты аутопсии показывают, что у 25% людей старше 80 лет миокард инфильтрирован TTR амилоидными отложениями [10, 12]. С помощью сцинтиграфии 99mTc-DPD доказано, что ATTRwt CA представляет 13% пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (HFpEF, heart failure with a preserved ejection fraction) в выборке из 120 пациентов старше 60 лет [13]. CA является основной причиной рестриктивной кардиомиопатии (RCM, restrictive cardiomyopathy) [14, 15]. Таким образом, частота амилоидоза сердца среди пациентов с сердечной недостаточностью все чаще признается как клиническими специалистами, так и исследователями, что можно наблюдать по его включению в новую классификацию кардиомиопатий MOGES [16].
На последних стадиях CA, как типичный пример рестриктивной кардиомиопатии, проявляется классической триадой симптомов хронической сердечной недостаточности, т. е. одышкой, утомляемостью и отечностью [1]. Сердечная дисфункция проявляется в виде амилоидных скоплений в тканях сердца [17]. ЭКГ пациентов, у которых уже диагностировано заболевание, редко бывают в норме, причем наиболее частыми нарушениями как для AL, так и для ATTRwt CA являются QRS низкого напряжения и паттерн псевдоинфарктного типа. Также распространены нарушения проводимости и аритмии, особенно мерцательная аритмия и атриовентрикулярные расстройства [18, 19]. Тем не менее, амилоидоз, вероятно, все еще недостаточно диагностируется, особенно среди группы пожилых пациентов с сердечной недостаточностью [20]. Эндомиокардиальная биопсия остается золотым стандартом диагностики CA амилоидоза [21]. Что касается AL, доказано, что биопсия жировой подушки обладает высокой чувствительностью для подтверждения диагноза [22]. Быстрый и эффективный диагностический подход при CA имеет большое значение, учитывая ускоренное ухудшение, наблюдаемое на прогрессирующих стадиях заболевания. Известно, что наступление рестриктивной патофизиологии независимо связано со значительным неблагоприятным прогнозом при СА [23]. Кроме того, ранняя диагностика предлагает больше терапевтических возможностей, поскольку прогрессирующая сердечная недостаточность является противопоказанием для других методов лечения, таких как ортотопическая трансплантация печени [24]. Методы диагностики, приведенные ниже, представляют собой попытку предложить клиницистам инструменты для минимизации случаев потерь, значительного сокращения времени, необходимого для постановки диагноза, при одновременном поддержании разумной экономической эффективности.
Методы
Придерживаясь методического руководства PRISMA (preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses, предпочтительные элементы отчетности для системных обзоров и метаанализа) и стремясь снабдить исследование новейшей литературой о методах, используемых для диагностики амилоидоза сердца, мы оценили все научные работы на соответствие следующим критериям: только (1) оригинальные исследования, (2) опубликованные в рецензируемых журналах (3) в течение последних пяти лет, считаются подходящими для включения в этот системный обзор. (4) В исследование включались только работы на английском языке.
Исследования проводились на MEDLINE, EMBASE, PMC и Кокрейновской базе данных системных обзоров через PubMed и Google Scholar. Использовано несколько поисковых терминов, таких как «диагностика амилоидоза сердца», «стадирование амилоидоза сердца», «визуализация транстиретинового амилоидоза» и «ультразвуковое исследование амилоидоза сердца», «амилоидоз сердца с глобальной продольной деформацией», «амилоидоз сердца с коэффициентом деформации фракции выброса», «МРТ амилоидоза сердца», «амилоидоз сердца с отсроченным контрастированием гадолинием», «амилоидоз сердца в сердечно-сосудистом магнитном резонансе», «радионуклидная визуализация амилоидоза сердца», «ПЭТ с ФДГ амилоидоза сердца», «ПЭТ амилоидоза сердца». Все исследования на первых трех страницах результатов для каждого поискового запроса оценены для включения в этот системный обзор на основе вышеупомянутых критериев отбора. Результаты поиска, включенные в исследование на основании их названия, даты публикации и аннотации, полностью учтены в системном обзоре при условии, что всесторонний анализ их полного текста подтвердил их соответствие требованиям (рисунок 1).
Рисунок 1. Блок-схема процесса обзора литературы
Результаты
В результате проведенного поиска получено 674 результата, 60 из которых – дубликаты. Семь входящих исследований были рекомендованы специалистами этой области. На основе заголовка и аннотации отобрана 621 запись, из которых 602 исключены из обзора. Из оставшихся 19 исследований два не подошли для нашего обзора. Остальные 17 статей в конечном итоге включены в системный обзор.
Методы визуализации
Ультразвуковое исследование сердца
Ультразвуковое исследование сердца является широкодоступным, простым в использовании, нерадиоактивным и относительно недорогим методом. УЗИ сердца утверждено в качестве первого шага диагностического обследования амилоидоза как инструмент подтверждения диагноза, выявления пациентов, у которых может быть заболевание, и побуждения к дальнейшему обследованию. В настоящее время усовершенствованные ультразвуковые протоколы, использующие ультрасовременную ультразвуковую технологию, значительно улучшают чувствительность и специфичность метода.
Наиболее распространенными двухмерными (2D) эхокардиографическими данными, полученными при СА, являются биатриальная дилатация и повышенное утолщение стенки левого и правого желудочков [25, 26]. Следует отметить, что существует несоответствие между ЭКГ и эхокардиографическими данными, так как QRS низкого напряжения не согласуется с гипертрофией желудочков. Зернистый сверкающий на вид миокард является распространенным эхокардиографическим признаком при СА, что связано с повышенной эхогенностью амилоидного белка [25, 26]. Также возможно обнаружение утолщения клапана в определенных типах CA, таких как TTR амилоидоз. Следует отметить увеличение частоты проявления этих результатов на более поздних стадиях заболевания. Клинические данные продемонстрировали важность в большей степени мультипараметрического подхода, включающего оценку более передовых методов, таких как тканевая доплеровская визуализация (TDI, tissue doppler imaging) и 2D-тензиография. Результаты рестриктивной кардиомиопатии типичны для CA. Степень тяжести диастолической функции связана со степенью амилоидной инфильтрации, при этом также наблюдаются высокое давление наполнения и ограничения митрального притока. На начальных этапах наблюдается патология паттерна релаксации. Однако увеличение толщины стенки при прогрессировании заболевания приводит к сокращению времени децелерации, высокой скорости раннего наполнения (E-волна) и низкой скорости позднего предсердного наполнения (A-волна), что приводит к соотношению E/A > 2 и времени замедления <150 мс по сравнению с соотношением E/A < 1 на ранних стадиях [23, 27, 28]. Пиковая протодиастолическая скорость (E'), оцениваемая по TDI, уменьшается на самых ранних стадиях заболевания и дополнительно уменьшается с прогрессированием заболевания, что также помогает в дифференциальной диагностике с констриктивным перикардитом или гипертрофической кардиомиопатией (HCM, hypertrophic cardiomyopathy), когда раннее наполнение является нормальным или слегка сниженным [29]. Многочисленные исследования подтвердили, что нарушение продольной функции, по оценке TDI, играет ключевую роль в ранней диагностике CA. Продемонстрировано значительное снижение продольной деформации миокарда базального и среднего левого желудочка у пациентов с бессимптомным СА [27]. Это аномальное открытие наблюдалось до утолщения стенки. Доказано, что нарушение продольной функции, по оценке TDI, может различать пациентов с CA и пациентов с амилоидозом без поражения сердца [27, 28]. Однако следует отметить, что метод TDI имеет существенные ограничения, связанные с эффектом Доплера, а также влиянием зависимости шума и угла на измерения. Помимо TDI, индекс производительности миокарда (MPI, myocardial performance index, также называемый индексом Tei), рассчитанный путем сочетания систолического и диастолического временных интервалов, может предоставить важную информацию о функции миокарда у пациентов с CA, а также служить индикатором результата [30, 31].
Метод спекл-трекинга для оценки деформации миокарда помог нам преодолеть эти ограничения. Основываясь на взаимодействии ультразвука с тканями и использовании специального программного обеспечения, двухмерный спекл-трекинг (2DST, two-dimensional speckle tracking) способен оценить продольные, радиальные и циркулярные деформации. С самых первых исследований выявлено, что глобальная продольная деформация (GLS, global longitudinal strain), циркулярные и радиальные деформации значительно снижены у пациентов с СА по сравнению с пациентами с гипертрофической кардиомиопатией или гипертензивной кардиопатией [32]. Примечательны отчеты о пациентах с AL и TTR амилоидозом сердца и сохраненной фракцией выброса (EF, ejection fraction) с нарушением продольной деформации базального и среднего левого желудочка (LS, longitudinal strain), также видимого посредством TDI, в то время как апикальная LS сохранялась [33]. Кроме того, Phelan et al. сравнили глобальные и региональные параметры деформации у 55 пациентов с диагнозом AL CA и у 30 пациентов с HCM различной этиологии. Они использовали параметр относительной апикальной продольной деформации (RALS, relative apical longitudinal strain), среднее апикальной LS /среднее базальной LS + среднее срединной LS. Аномально высокая RALS показала чувствительность 93% и специфичность 82% при обнаружении CA. Относительная апикальная умеренность характерна как для AL, так и для TTR CA [34]. Pagourelias et al. использовали соотношение GLS к EF, характерным образом искаженное амилоидными отложениями. Они представили коэффициент деформации фракции выброса (EFSR, ejection fraction strain ratio) в качестве надежного инструмента диагностики CA [35] и подтвердили, что в настоящее время он является наиболее специфичным (91,7%) и чувствительным (89,7%) эхокардиографическим критерием в диагностике CA. Критерий апикальной умеренности, предложенный Phelan et al., также изучен в исследовании, но дал низкую чувствительность (37,5%) в этой выборочной совокупности при использовании предложенных пороговых значений [36]. Исследование также подтвердило, что EFSR демонстрирует низкую вариабельность результатов у разных исследователей, являясь стандартизированным критерием, и наглядно сохраняет свою высокую диагностическую ценность в популяциях с увеличенной толщиной стенки или с сохраненной EF. На рисунке 2 представлены эхокардиографические данные CA.
Рисунок 2. Импульсный волновой доплер митрального клапана (a) и тканевая доплерография кольца митрального клапана (b) пациента с СА демонстрируют паттерн ранней диастолической дисфункции. Циркулярная (с) и продольная деформации с помощью 2D-визуализации деформации (c и d) в основном показывают патологию глобальной продольной деформации. У пациентов с CA обнаружена патология деформации в базальных сегментах по сравнению с апикальными сегментами
Одной из последних разработок является клиническое внедрение трехмерной эхокардиографии и 3D-спекл-трекинга (3DST, 3D speckle tracking). В одном из первых исследований регионарная диссинхрония левого желудочка измерялась с помощью 16-сегментного индекса диссинхронии у пациентов с AL и оказалась значительно сниженной по сравнению с пациентами в контрольной группе [37]. В последних исследованиях использовались критерии деформации и 3DST ротации для дифференциации пациентов с СА и пациентов с другими формами гипертрофии миокарда [37]. Одно исследование с использованием 3DST еще раз подтвердило, что базальная ротационная деформация значительно снижена по сравнению с апикальной ротационной деформацией, что может эффективно дифференцировать пациентов с СА от пациентов, страдающих HCM [38]. Тем не менее, важно отметить, что 3D эхокардиография до сих пор широко не используется в клинической практике по сравнению с 2D эхокардиографией. Необходимы дальнейшие разработки и клинические исследования для совершенствования мер и методов, которые могут предложить значительную добавленную ценность по сравнению с 2D эхокардиографией.
МРТ сердца
Магнитно-резонансная томография сердца (CMR, cardiac magnetic resonance) считается очень чувствительным и специфичным диагностическим методом для ATTR и AL, хотя и более затратным по времени и дорогим по сравнению с ультразвуком сердца [39, 40]. CMR продемонстрировал высокую чувствительность при диагностике других заболеваний, таких как перенасыщение железом миокарда [41], хотя ультразвуковое исследование сердца остается первым выбором, поскольку оно простое в использовании и широко доступно, как продемонстрировано в исследованиях, в которых сравнивалась чувствительность обычной эхокардиографии по сравнению с CMR. [42, 43]. Отложение амилоида в сердце приводит к увеличению внеклеточного объема миокарда (ECV, myocardial extracellular volume). Это увеличение легко обнаруживается с помощью CMR с использованием теста позднего усиления гадолинием (LGE, late gadolinium enhancement). Контрасты на основе гадолиния быстро экстравазируют, не поглощаются здоровыми кардиомиоцитами и быстро выводятся из кровотока, в то время как любое выведение контраста указывает на увеличение ECV, и именно эта ткань в тестах LGE показывает положительный результат CA, характерно приводящий к диффузному субэндотелиальному LGE в левом желудочке, а также в предсердиях [44]. Во время прогрессирования заболевания LGE расширяется трансмурально и постепенно во все полости тканей сердца [45].
CMR с LGE продемонстрировал 80% чувствительности и 90% специфичности при выявлении поражения сердца при амилоидозе [46]. С тех пор прогностическая ценность исследования улучшилась [47], в значительной степени благодаря разработке фазочувствительного инверсионного восстановления (PSIR, phase-sensitive inversion recovery). Этот метод, позволяющий использовать различные периоды инверсионной задержки, сглаживает некоторые предыдущие технические проблемы LGE CMR, которые могут вызывать расхождения в измерении LGE, что приводит к недооценке степени и серьезности LGE в случаях, когда сердечная ткань будет затронута в больше степени [48]. Основываясь на возрастающей точности результатов CMR, многие клиницисты фактически отказываются от подтверждения диагноза посредством эндомиокардиальной биопсии (EMB, endomyocardial biopsy) при обнаружении типичного паттерна LGE и других вероятных причин очагового увеличения ECV сердца, таких как, например, миокардит. Несмотря на трудность оценки последствий этого метода, включение пациентов с СА в исследования, диагноз которых не был подтвержден с помощью EMB, оспаривалось [39]. Кроме того, CMR может различать ATTR и AL из-за разницы в структуре LGE [49], хотя для этого необходимы дальнейшие исследования.
Также исследована роль CMR в дифференциальной диагностике амилоидоза и других заболеваниями, такими как болезнь Фабри и HCM. В то время как HCM показывает очаговый паттерн LGE, в основном расположенный в середине гипертрофической стенки, а болезнь Фабри показывает более локализованный LGE паттерн в базальном сегменте левого желудочка, CA показывает нетипичную интенсивность сигнала, связанную с паттерном амилоидного отложения, и высокий клиренс гадолиния [50]. Из-за высокого клиренса гадолиния у пациентов с CA также наблюдается уменьшение разницы T1 между миокардом и сосудистым пулом. Однако из-за сниженной специфичности CMR в различении вышеупомянутых заболеваний в некоторых случаях одновременное LGE обследование и связанная умеренность апикального напряжения необходимы для получения наилучших результатов, способных очень достоверно выявлять пациентов с CA (Рисунок 3) [51]. Методика, стремящаяся определить количественные LGE результаты, последовательность магнитного резонанса Look-Locker, протестирована на реальных группах пациентов и дала смешанные результаты [52]. Более высокие периоды инверсии T1 (примерное время, необходимое для снижения сигналов T1 до предконтрастных уровней) коррелировали с амилоидной нагрузкой, но не с прогнозом пациента.
Рисунок 3. Магнитно-резонансная томография (CMR, cardiac magnetic resonance) изображений пациентов с амилоидозом сердца. Характер отложения амилоидных фибрилл в основном влияет на субэндокардиальную CMR-визуализацию, что приводит к сокращению времени релаксации T1 и диффузному LGE эндокарда левого желудочка
Неконтрастная T1 CMR визуализация представляет собой очень многообещающий метод с 92% точностью обнаружения поражения сердца при амилоидозе. Примечательно, что он безопасен для пациентов с почечной недостаточностью, что является распространенной проблемой среди пациентов с амилоидозом [53, 54]. Развитие количественной оценки амилоидной нагрузки с использованием изображений T1 позволило получить несколько методов, которые могут похвастаться надежным обнаружением увеличения ECV, что связано с более высокой амилоидной нагрузкой в образцах EMB и худшей результативностью лечения в небольших исследованиях [55, 56, 57].
Радионуклидная визуализация
Радионуклидная визуализация сердца относится к внутривенному введению радиоактивных веществ и интерпретации его поглощения через ткани сердца путем измерения испускаемого излучения. Помеченные радиоизотопные фосфонаты, обычно называемые костными маркерами, такие как [99mTc]-DPD, демонстрируют сильную взаимосвязь с TTR амилоидными фибриллами в тканях сердца. Это широко использовалось в диагностическом процессе CA [58, 59]. Точный механизм связывания [99mTc]-DPD с амилоидными фибриллами еще предстоит выяснить, хотя более высокое содержание кальция в фибриллах TTR может играть решающую роль [60]. [99mTc]-DPD сканирования показали удивительно высокую чувствительность и специфичность, приближающиеся к 100% для CA ATTR, при этом они способны очень надежно исключать AL CA [61]. Это последнее открытие несколько оспорено, поскольку по сообщениям, амилоидные отложения AL демонстрируют накопление [62]. Его чувствительность у пациентов без симптомов также вызывает сомнения [63], что потенциально ограничивает использование [99mTc]-DPD для оценки поражения сердца у пациентов с уже диагностированным транстиретиновым амилоидозом.
Аналогичные заявления сделаны в отношении другого радиоизотопно-меченого соединения - [99mTc]-PYP. Bokhari et al. доказали в исследовании, включавшем 25 пациентов, что визуализация [99mTc]-PYP может эффективно различать ATTR и AL CA [64]. Они также разработали стандартизированный протокол [99mTc]-PYP для диагностики ATTR CA [65]. В более крупных исследованиях сообщалось о значительной абсорбции у пациентов, страдающих AL CA. Дальнейшие работы, касающиеся обоих индикаторов, определенно пролили бы свет на их потенциальное использование [4].
ПЭТ-сканирование с 18F-флорбетапиром, радиоактивным индикатором, первоначально разработанным для визуализации амилоида в головном мозге, также представляет собой многообещающий инструмент ранней диагностики амилоидоза сердца, а также количественной оценки амилоидной и экстракардиальной амилоидной нагрузки на сердце [66]. Следует отметить, что 18F-флорбетапир связывается как с отложениями AL, так и с ATTR, хотя в лабораторных исследованиях сообщалось о более высоком взаимодействии с амилоидом AL [67]. Сканирование 18F-ФДГ ПЭТ/КТ является основой клинической онкологии, также рассматривалось в качестве потенциального инструмента визуализации для выявления ATTR и AL амилоидоза. Многие органы, в том числе сердце, демонстрировали переменную авидность к радиоизотопу. Этот факт ограничил чувствительность сканирования при обнаружении поражения сердца до 62,5%. Питтсбургский состав B, меченый по углероду-11 (11C-PiB, 11C-Labelled Pittsburgh compound B), представляет собой радиоизотопно-меченое производное тиофлавина-T, тщательно использованное для обнаружения отложения Αβ-амилоида при болезни Альцгеймера [68]. Проведено многообещающее исследование потенциального применения ПЭТ-сканирования для визуализации АТТР и AL амилоидов. Результаты 11C-PiB ПЭТ-томографии хорошо коррелируют с посмертными гистопатологическими образцами [68]. Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения результатов данной работы, но способность визуализировать амилоидоз посредством 11C-PiB значительно увеличила бы доступность ПЭТ, т. к. это относительно распространенный индикатор.
Наконец, 123I-MIBG сцинтиграфия способна выявлять сердечную симпатическую денервацию у пациентов с амилоидозом с поражением сердца [69]. В частности, в случае ATTR CA, 123I-MIBG может давать положительные результаты до эхокардиографического подтверждения заболевания [70]. Несмотря на доказанность повышенной вероятности летальных аритмий в условиях денервации жизнеспособного миокарда у пациентов после инфаркта миокарда, имеются скудные данные в отношении пациентов с амилоидозом. Такое открытие будет означать, что положительные результаты 123I-MIBG подразумевают повышенный риск аритмий у пациента.
Ультрасонография жировой клетчатки
Misumi et al. представляют ультрасонографию жировой клетчатки, новый инструмент для скрининга и диагностики ATTR. Сообщаемая чувствительность составляет 85,1%, а специфичность 97,1% при идеальных условиях визуализации [71]. Хотя размер и структура выборки не идеальны, это исследование служит подтверждением концепции метода, который представляет собой потенциальный инструмент скрининга в многообещающем поле исследований.
Биомаркеры
Биомаркеры поражения сердца
Сывороточный тропонин и N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) - биомаркеры, классически связанные с обнаружением и оценкой сердечной недостаточности по причине ишемической болезни сердца [72], оказались успешными в оценке поражения миокарда при амилоидозе.
Кардиотропонин T (cTnT, cardiac troponin T) является надежным маркером гибели кардиомиоцитов и доказанным сильным негативным прогностическим фактором для общей выживаемости при амилоидозе AL и ATTR [73, 74]. Считалось, что введение нового высокочувствительного анализа для измерения cTnT, высокочувствительного cTnT, может улучшить стадию амилоидоза AL. Показано, что хотя использование высокочувствительного cTnT не улучшает классическую систему стадирования Mayo, это может сделать тестирование NT-ProBNP ненужным, поскольку модели демонстрируют сохранение силы системы стадирования без него при использовании высокочувствительного cTnT [73, 74, 75].
Показано, что мозговой натрийуретический пептид (BNP, brain natriuretic peptide) и белок, получающийся в результате N-терминального расщепления прогормона BNP, называемый NT-proBNP, являются надежными прогностическими маркерами для амилоидоза сердца независимо от природы амилоида (AL или ATTR) [76]. По этой причине уровни NT-proBNP включены в систему стадирования амилоидоза Mayo, широко использующуюся для стадирования AL амилоидоза [77]. Логарифм уровней NT-proBNP является независимым прогностическим фактором смертности [78]. Согласно исследованию результатов транстиретинового амилоидоза (THAOS, transthyretin amyloidosis outcomes survey), у пациентов с повышенными уровнями BNP и NT-ProBNP на момент постановки диагноза наблюдался худший прогноз, в основном связанный с почечной недостаточностью и ухудшением функционального статуса [79].
AL амилоидоз-специфические биомаркеры
Электрофорез с иммунофиксацией в сыворотке и моче (IFE, immunofixation electrophoresis) в сочетании с количественными измерениями свободной легкой цепи (FLC, free light chain) могут похвастаться впечатляющей чувствительностью при диагностике моноклональных гаммапатий и стали основой диагностики AL амилоидоза [80]. Последние данные свидетельствуют о том, что только сывороточный IFE в сочетании с FLC пропускает только 0,5% случаев моноклональной гаммапатии с аномальными результатами в моче [81].
Следует отметить, что положительные результаты FLC и IFE у пациентов с подтвержденным отложением амилоида, будь то с помощью EMB или визуальных исследований, не подтверждают окончательно диагноз AL амилоидоз, поскольку случаи пожилых пациентов с ATTRwt амилоидозом и сопутствующей моноклональной гаммапатией неустановленной этиологии неоднократно сообщались на протяжении всей публикации. У пациентов с факторами риска обоих заболеваний необходимы диагностические методы, позволяющие объективно различать амилоидный состав [82].
dFLC определяется как разность между уровнями в сыворотке κ и λ свободных легких цепей. Он является основным независимым прогностическим фактором при амилоидозе AL, а также при некоторых других заболеваниях плазмы, таких как множественная и вялотекущая миелома [83]. Патофизиологическое обоснование состоит в том, что повышенные значения dFLC отражают больше доступных свободных легких цепей, ускоряя образование фибрилл. Повышенные уровни dFLC связаны с более высокой вероятностью и тяжестью сердечно-сосудистых заболеваний, а также с ухудшением ответа на лечение, в то время как снижение пост-терапии было связано с лучшими результатами [84].
В настоящее время предпочтительной системой стадирования AL амилоидоза является система стадирования амилоидоза Mayo, использующая вышеупомянутые биомаркеры cTNT, NT-proBNP и dFLC для классификации тяжести заболевания у пациентов с AL (таблица 1) [77].
Таблица 1 AL стадирование в соответствии с пересмотром инструментом AL стадирования Mayo
ATTR амилоидоз-специфические биомаркеры
V122I-вариант белка TTR все чаще признается в качестве недиагностированной причины сердечной недостаточности у пожилых афроамериканских пациентов, 3–4% из которых, очевидно, являются носителями гена [85]. Arvanitis et al. обнаружили, что уровни ретинолсвязывающего белка 4 (RBP4, retinol binding protein 4) у пациентов с ATTRm амилоидозом с мутацией V122I значительно снижены [86]. Комбинируя ультразвуковые измерения (LVEF, IVSD) и параметры ЭКГ, такие как среднее значение QRS наряду с уровнями RBP4 в сыворотке, авторы предложили клиническую оценку со значительной диагностической точностью [87].
Для ATTRwt амилоидоза предложена система стадирования, очень сходная с той, которая используется при AL амилоидозе, включающая значения cTnT и NT-proBNP для классификации пациентов по трем стадиям в зависимости от числа вышеупомянутых лабораторных значений, превышающих определенное пороговое значение [88].
Недавно Gillmore et al. разработали новый инструмент стадирования, который можно использовать как для амилоидоза ATTRwt, так и для ATTRm (таблица 2). Они подтвердили его способность прогнозировать медиану выживаемости в исследовании, включавшем 869 пациентов. Этот инструмент стадирования оценивает eGFR и NT-proBNP, хорошо коррелирующие с общей выживаемостью [89]. Этот подход вызвал неоднозначные результаты в исследовательском сообществе. Его хвалили за простоту и воспроизводимость, но критиковали за упущение cTnT из классификации риска, а также за включение eGFR. В содержательной передовой статье Singh и Falk указали, что снижение eGFR у пациентов с ATTR CA в основном является побочным продуктом сопутствующих заболеваний, связанных с возрастом или гипоперфузией почек, вторичными по отношению к сердечной недостаточности, что не является хорошим независимым прогностическим фактором смертности [90]. Они также намекают на общую тенденцию моделей клинического прогнозирования на основе машинного обучения [91, 92] и их потенциальное применение для пациентов с ATTR.
Таблица 2. ATTR стадирование с использованием инструмента стадирования, предложенное Gillmore et al
Вывод
Амилоидоз сердца является основной причиной заболеваемости и смертности при AL и ATTR амилоидозе. Сердечная недостаточность практически неизбежна в течение болезни [93, 94, 95], что сильно ограничивает терапевтические возможности. Таким образом, своевременная диагностика является критической [96], но часто оказывается трудной, поскольку симптомы редко указывают на заболевание. Низкая стоимость, простота и отсутствие излучения делают ультразвуковые протоколы практически идеальным инструментом для «предотвращения» амилоидоза как вероятной причины хронической сердечной недостаточности. Менее легкодоступные и более дорогие инструменты, такие как МРТ сердца и радионуклидная визуализация, лучше использовать для подтверждения количественной оценки поражения сердца или его выявления у уже диагностированных пациентов с амилоидозом. Оба диагностических инструмента дали количественные значения (ECV фракция и миокардиальный индекс удерживания соответственно), по-видимому, обнаруживающие поражение сердца у пациентов с амилоидозом, поэтому их включение в современные системы стадирования является интересным направлением исследований. Эти системы в настоящее время классифицируют пациентов исключительно за счет использования биомаркеров, роль которых при СА постоянно переоценивается. Текущие исследования направлены на увеличение эффективности и чувствительности существующих инструментов в дополнение к открытию новых биомаркеров заболеваний, таких как RBP4.
В последние годы разработано несколько новых диагностических и стадирующих концепций для амилоидоза сердца (рисунок 4). В настоящее время исследования направлены на проверку этих концепций с использованием более обширных групп пациентов и их лучшую адаптацию к клинической практике. Проверка диагностических алгоритмов, использующих упрощенные и экономически эффективные средства постановки диагноза и чувствительные инструменты для подтверждения заболевания и количественной оценки амилоидной нагрузки, являются ключевыми элементами для сокращения времени на диагностику и улучшения прогноза пациентов.
Рисунок 4. Основные диагностические и стадирующие концепции для пациентов с амилоидозом сердца
Список использованной литературы
Перевод на русский язык научной статьи осуществлен в соответствии с условиями открытой лицензии Creative Commons Attributions (CC BY) (Creative Commons — Attribution 4.0 International — CC BY 4.0)
Панайота Кириаку, Димитриос Музерилимис, Анастасиос Царухас, Ангелос Ригопулос, Константинос Бакояннис, Мишель Нуциас, Василиос Вассиликос
BMC Cardiovascular Disorders201818:221
Аннотация
Введение
Амилоидоз сердца (CA, cardiac amyloidosis) относится к поражению сердца группой заболеваний, при которых белки откладываются в тканях и вызывают прогрессирующее повреждение органов. Подавляющее большинство случаев СА вызвано амилоидозом легкой цепи (AL, light chain amyloidosis) и транстиретиновым амилоидозом (ATTR, transthyretin amyloidosis). Повышение осведомленности об этих болезнях привело к увеличению постановки новых диагнозов ежегодно.
Методы
Мы провели многочисленные исследования по MEDLINE, EMBASE и Кокрейновской базе данных системных обзоров (Cochrane Database of Systematic Reviews.). Использованы несколько поисковых терминов, таких как «амилоидоз сердца», «методы диагностики амилоидоза сердца» и «стадирование амилоидоза сердца». Акцент сделан на исходные исследования, описывающие новые диагностические и поэтапные подходы к заболеванию.
Результаты
Методы визуализации незаменимы для диагностики СА. Новые ультрасонографические методы обладают высокой чувствительностью и специфичностью к заболеванию. Радионуклидная визуализация неоднократно подтверждала свою ценность в процедуре диагностики, и теперь усилия направлены на стандартизацию и количественное описание амилоидной нагрузки. Поскольку последнее будет иметь неоценимое значение для любой системы стадирования, авторы исследования в области магнитно-резонансной томографии этого заболевания также пытаются найти точные инструменты для количественной оценки амилоидной нагрузки. В настоящее время разрабатываются и проходят аттестацию инструменты для стадирования ATTR CA по принципу известной системы Mayo для стадирования AL.
Вывод
Поражение сердца приводит к выраженной патологии и смертности при всех типах амилоидоза. Прилагаются большие усилия для сокращения времени диагностики, поскольку лечение на начальных стадиях заболевания взаимосвязано с лучшим прогнозом. Результатами этих усилий выступают высокочувствительные и специфические методы диагностики, также являющиеся достаточно экономически эффективными.
Ключевые слова
- Амилоидоз.
- Амилоидоз сердца.
- Сердечная недостаточность.
- Эхокардиография.
- Тензиография.
- Биомаркеры.
Амилоидоз относится к группе заболеваний, характеризующихся отложением амилоидных фибрилл в различных тканях со сложной структурой по всему организму - в печени, почках, глазах, сердце и других. Амилоидные фибриллы возникают в результате неконтролируемого отложения структурных аномальных белков. Амилоидоз сердца (СА, cardiac amyloidosis) возникает в результате инфильтрации миокарда амилоидными фибриллами, вызывающими сердечную дисфункцию, что в конечном итоге приводит к сердечной недостаточности [1]. Существенным является влияние амилоидоза на качество жизни и уровень смертности пациентов. Недавнее исследование, включающее пациентов с амилоидозом легкой цепи (AL), выявило значительные умственные и физические нарушения, обусловленные непосредственно заболеванием [2].
Каждое заболевание, относящееся к общему термину «амилоидоз», вызвано репродукцией специфического белка, образующего фибриллогенную конформацию. Не все виды амилоидоза влияют на сердце с одинаковой частотой. Встречающийся в клинической практике амилоидоз сердца в подавляющем большинстве случаев вызван легкой цепью (AL) или транстиретиновым амилоидозом (ATTR). Причем ATTR состоит из двух подтипов: сенильный ATTR амилоидоз, вызванный отложением транстиретина дикого типа (ATTRwt), и семейный ATTR амилоидоз, спровоцированный мутантными белками, проявляющими повышенную фибриллогенность (ATTRm или ATTRv, где v означает variant) [1, 3, 4]. Вторичный амилоидоз является результатом повышенной выработки белка острой фазы сывороточного амилоида А (SAA, serum amyloid A) при хронических воспалительных состояниях. Выявлено, что SAA откладывается в тканях сердца, но поражение сердца с клиническими проявлениями, по-видимому, встречается редко [5]. Изолированный амилоидоз предсердий (IAA, isolated atrial amyloidosis) является условием, имеющим большое значение для патофизиологии аритмий, возникающих в предсердиях, таких как мерцательная аритмия [6]. IAA вызывают отложения фибрилл предсердного натрийуретического пептида (ANP, atrial natriuretic peptide) в предсердиях. По-видимому, это наиболее распространенный тип амилоидоза, влияющий на сердце, так как более 90% людей старше 90 лет имеют измеримое отложение ANP в сердце [7]. Склонность к заболеванию у пожилых женщин может быть вызвана усилением эстрадиолом экспрессии ANP в предсердных кардиомиоцитах [8].
Системный амилоидоз - довольно редкое заболевание, и его распространенность среди населения Англии в 2008 году предположительно 4/1 000 000, что экстраполируется из эпидемиологических данных. Большинство пациентов - в возрасте от 60 до 79 лет [9]. Минимальная заболеваемость AL аналогичным образом оценивается в 3/1 000 000, а распространенность AL CA, то есть поражение сердца при AL, оценивается в 8-12/1 000 000 [10]. AL CA поражает пациентов в возрасте от 55 до 60 лет, при этом мужчины немного более уязвимы [11]. С другой стороны, ATTRwt CA обычно поражает пожилых пациентов, результаты аутопсии показывают, что у 25% людей старше 80 лет миокард инфильтрирован TTR амилоидными отложениями [10, 12]. С помощью сцинтиграфии 99mTc-DPD доказано, что ATTRwt CA представляет 13% пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (HFpEF, heart failure with a preserved ejection fraction) в выборке из 120 пациентов старше 60 лет [13]. CA является основной причиной рестриктивной кардиомиопатии (RCM, restrictive cardiomyopathy) [14, 15]. Таким образом, частота амилоидоза сердца среди пациентов с сердечной недостаточностью все чаще признается как клиническими специалистами, так и исследователями, что можно наблюдать по его включению в новую классификацию кардиомиопатий MOGES [16].
На последних стадиях CA, как типичный пример рестриктивной кардиомиопатии, проявляется классической триадой симптомов хронической сердечной недостаточности, т. е. одышкой, утомляемостью и отечностью [1]. Сердечная дисфункция проявляется в виде амилоидных скоплений в тканях сердца [17]. ЭКГ пациентов, у которых уже диагностировано заболевание, редко бывают в норме, причем наиболее частыми нарушениями как для AL, так и для ATTRwt CA являются QRS низкого напряжения и паттерн псевдоинфарктного типа. Также распространены нарушения проводимости и аритмии, особенно мерцательная аритмия и атриовентрикулярные расстройства [18, 19]. Тем не менее, амилоидоз, вероятно, все еще недостаточно диагностируется, особенно среди группы пожилых пациентов с сердечной недостаточностью [20]. Эндомиокардиальная биопсия остается золотым стандартом диагностики CA амилоидоза [21]. Что касается AL, доказано, что биопсия жировой подушки обладает высокой чувствительностью для подтверждения диагноза [22]. Быстрый и эффективный диагностический подход при CA имеет большое значение, учитывая ускоренное ухудшение, наблюдаемое на прогрессирующих стадиях заболевания. Известно, что наступление рестриктивной патофизиологии независимо связано со значительным неблагоприятным прогнозом при СА [23]. Кроме того, ранняя диагностика предлагает больше терапевтических возможностей, поскольку прогрессирующая сердечная недостаточность является противопоказанием для других методов лечения, таких как ортотопическая трансплантация печени [24]. Методы диагностики, приведенные ниже, представляют собой попытку предложить клиницистам инструменты для минимизации случаев потерь, значительного сокращения времени, необходимого для постановки диагноза, при одновременном поддержании разумной экономической эффективности.
Методы
Придерживаясь методического руководства PRISMA (preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses, предпочтительные элементы отчетности для системных обзоров и метаанализа) и стремясь снабдить исследование новейшей литературой о методах, используемых для диагностики амилоидоза сердца, мы оценили все научные работы на соответствие следующим критериям: только (1) оригинальные исследования, (2) опубликованные в рецензируемых журналах (3) в течение последних пяти лет, считаются подходящими для включения в этот системный обзор. (4) В исследование включались только работы на английском языке.
Исследования проводились на MEDLINE, EMBASE, PMC и Кокрейновской базе данных системных обзоров через PubMed и Google Scholar. Использовано несколько поисковых терминов, таких как «диагностика амилоидоза сердца», «стадирование амилоидоза сердца», «визуализация транстиретинового амилоидоза» и «ультразвуковое исследование амилоидоза сердца», «амилоидоз сердца с глобальной продольной деформацией», «амилоидоз сердца с коэффициентом деформации фракции выброса», «МРТ амилоидоза сердца», «амилоидоз сердца с отсроченным контрастированием гадолинием», «амилоидоз сердца в сердечно-сосудистом магнитном резонансе», «радионуклидная визуализация амилоидоза сердца», «ПЭТ с ФДГ амилоидоза сердца», «ПЭТ амилоидоза сердца». Все исследования на первых трех страницах результатов для каждого поискового запроса оценены для включения в этот системный обзор на основе вышеупомянутых критериев отбора. Результаты поиска, включенные в исследование на основании их названия, даты публикации и аннотации, полностью учтены в системном обзоре при условии, что всесторонний анализ их полного текста подтвердил их соответствие требованиям (рисунок 1).
Рисунок 1. Блок-схема процесса обзора литературыРезультаты
В результате проведенного поиска получено 674 результата, 60 из которых – дубликаты. Семь входящих исследований были рекомендованы специалистами этой области. На основе заголовка и аннотации отобрана 621 запись, из которых 602 исключены из обзора. Из оставшихся 19 исследований два не подошли для нашего обзора. Остальные 17 статей в конечном итоге включены в системный обзор.
Методы визуализации
Ультразвуковое исследование сердца
Ультразвуковое исследование сердца является широкодоступным, простым в использовании, нерадиоактивным и относительно недорогим методом. УЗИ сердца утверждено в качестве первого шага диагностического обследования амилоидоза как инструмент подтверждения диагноза, выявления пациентов, у которых может быть заболевание, и побуждения к дальнейшему обследованию. В настоящее время усовершенствованные ультразвуковые протоколы, использующие ультрасовременную ультразвуковую технологию, значительно улучшают чувствительность и специфичность метода.
Наиболее распространенными двухмерными (2D) эхокардиографическими данными, полученными при СА, являются биатриальная дилатация и повышенное утолщение стенки левого и правого желудочков [25, 26]. Следует отметить, что существует несоответствие между ЭКГ и эхокардиографическими данными, так как QRS низкого напряжения не согласуется с гипертрофией желудочков. Зернистый сверкающий на вид миокард является распространенным эхокардиографическим признаком при СА, что связано с повышенной эхогенностью амилоидного белка [25, 26]. Также возможно обнаружение утолщения клапана в определенных типах CA, таких как TTR амилоидоз. Следует отметить увеличение частоты проявления этих результатов на более поздних стадиях заболевания. Клинические данные продемонстрировали важность в большей степени мультипараметрического подхода, включающего оценку более передовых методов, таких как тканевая доплеровская визуализация (TDI, tissue doppler imaging) и 2D-тензиография. Результаты рестриктивной кардиомиопатии типичны для CA. Степень тяжести диастолической функции связана со степенью амилоидной инфильтрации, при этом также наблюдаются высокое давление наполнения и ограничения митрального притока. На начальных этапах наблюдается патология паттерна релаксации. Однако увеличение толщины стенки при прогрессировании заболевания приводит к сокращению времени децелерации, высокой скорости раннего наполнения (E-волна) и низкой скорости позднего предсердного наполнения (A-волна), что приводит к соотношению E/A > 2 и времени замедления <150 мс по сравнению с соотношением E/A < 1 на ранних стадиях [23, 27, 28]. Пиковая протодиастолическая скорость (E'), оцениваемая по TDI, уменьшается на самых ранних стадиях заболевания и дополнительно уменьшается с прогрессированием заболевания, что также помогает в дифференциальной диагностике с констриктивным перикардитом или гипертрофической кардиомиопатией (HCM, hypertrophic cardiomyopathy), когда раннее наполнение является нормальным или слегка сниженным [29]. Многочисленные исследования подтвердили, что нарушение продольной функции, по оценке TDI, играет ключевую роль в ранней диагностике CA. Продемонстрировано значительное снижение продольной деформации миокарда базального и среднего левого желудочка у пациентов с бессимптомным СА [27]. Это аномальное открытие наблюдалось до утолщения стенки. Доказано, что нарушение продольной функции, по оценке TDI, может различать пациентов с CA и пациентов с амилоидозом без поражения сердца [27, 28]. Однако следует отметить, что метод TDI имеет существенные ограничения, связанные с эффектом Доплера, а также влиянием зависимости шума и угла на измерения. Помимо TDI, индекс производительности миокарда (MPI, myocardial performance index, также называемый индексом Tei), рассчитанный путем сочетания систолического и диастолического временных интервалов, может предоставить важную информацию о функции миокарда у пациентов с CA, а также служить индикатором результата [30, 31].
Метод спекл-трекинга для оценки деформации миокарда помог нам преодолеть эти ограничения. Основываясь на взаимодействии ультразвука с тканями и использовании специального программного обеспечения, двухмерный спекл-трекинг (2DST, two-dimensional speckle tracking) способен оценить продольные, радиальные и циркулярные деформации. С самых первых исследований выявлено, что глобальная продольная деформация (GLS, global longitudinal strain), циркулярные и радиальные деформации значительно снижены у пациентов с СА по сравнению с пациентами с гипертрофической кардиомиопатией или гипертензивной кардиопатией [32]. Примечательны отчеты о пациентах с AL и TTR амилоидозом сердца и сохраненной фракцией выброса (EF, ejection fraction) с нарушением продольной деформации базального и среднего левого желудочка (LS, longitudinal strain), также видимого посредством TDI, в то время как апикальная LS сохранялась [33]. Кроме того, Phelan et al. сравнили глобальные и региональные параметры деформации у 55 пациентов с диагнозом AL CA и у 30 пациентов с HCM различной этиологии. Они использовали параметр относительной апикальной продольной деформации (RALS, relative apical longitudinal strain), среднее апикальной LS /среднее базальной LS + среднее срединной LS. Аномально высокая RALS показала чувствительность 93% и специфичность 82% при обнаружении CA. Относительная апикальная умеренность характерна как для AL, так и для TTR CA [34]. Pagourelias et al. использовали соотношение GLS к EF, характерным образом искаженное амилоидными отложениями. Они представили коэффициент деформации фракции выброса (EFSR, ejection fraction strain ratio) в качестве надежного инструмента диагностики CA [35] и подтвердили, что в настоящее время он является наиболее специфичным (91,7%) и чувствительным (89,7%) эхокардиографическим критерием в диагностике CA. Критерий апикальной умеренности, предложенный Phelan et al., также изучен в исследовании, но дал низкую чувствительность (37,5%) в этой выборочной совокупности при использовании предложенных пороговых значений [36]. Исследование также подтвердило, что EFSR демонстрирует низкую вариабельность результатов у разных исследователей, являясь стандартизированным критерием, и наглядно сохраняет свою высокую диагностическую ценность в популяциях с увеличенной толщиной стенки или с сохраненной EF. На рисунке 2 представлены эхокардиографические данные CA.
Рисунок 2. Импульсный волновой доплер митрального клапана (a) и тканевая доплерография кольца митрального клапана (b) пациента с СА демонстрируют паттерн ранней диастолической дисфункции. Циркулярная (с) и продольная деформации с помощью 2D-визуализации деформации (c и d) в основном показывают патологию глобальной продольной деформации. У пациентов с CA обнаружена патология деформации в базальных сегментах по сравнению с апикальными сегментамиОдной из последних разработок является клиническое внедрение трехмерной эхокардиографии и 3D-спекл-трекинга (3DST, 3D speckle tracking). В одном из первых исследований регионарная диссинхрония левого желудочка измерялась с помощью 16-сегментного индекса диссинхронии у пациентов с AL и оказалась значительно сниженной по сравнению с пациентами в контрольной группе [37]. В последних исследованиях использовались критерии деформации и 3DST ротации для дифференциации пациентов с СА и пациентов с другими формами гипертрофии миокарда [37]. Одно исследование с использованием 3DST еще раз подтвердило, что базальная ротационная деформация значительно снижена по сравнению с апикальной ротационной деформацией, что может эффективно дифференцировать пациентов с СА от пациентов, страдающих HCM [38]. Тем не менее, важно отметить, что 3D эхокардиография до сих пор широко не используется в клинической практике по сравнению с 2D эхокардиографией. Необходимы дальнейшие разработки и клинические исследования для совершенствования мер и методов, которые могут предложить значительную добавленную ценность по сравнению с 2D эхокардиографией.
МРТ сердца
Магнитно-резонансная томография сердца (CMR, cardiac magnetic resonance) считается очень чувствительным и специфичным диагностическим методом для ATTR и AL, хотя и более затратным по времени и дорогим по сравнению с ультразвуком сердца [39, 40]. CMR продемонстрировал высокую чувствительность при диагностике других заболеваний, таких как перенасыщение железом миокарда [41], хотя ультразвуковое исследование сердца остается первым выбором, поскольку оно простое в использовании и широко доступно, как продемонстрировано в исследованиях, в которых сравнивалась чувствительность обычной эхокардиографии по сравнению с CMR. [42, 43]. Отложение амилоида в сердце приводит к увеличению внеклеточного объема миокарда (ECV, myocardial extracellular volume). Это увеличение легко обнаруживается с помощью CMR с использованием теста позднего усиления гадолинием (LGE, late gadolinium enhancement). Контрасты на основе гадолиния быстро экстравазируют, не поглощаются здоровыми кардиомиоцитами и быстро выводятся из кровотока, в то время как любое выведение контраста указывает на увеличение ECV, и именно эта ткань в тестах LGE показывает положительный результат CA, характерно приводящий к диффузному субэндотелиальному LGE в левом желудочке, а также в предсердиях [44]. Во время прогрессирования заболевания LGE расширяется трансмурально и постепенно во все полости тканей сердца [45].
CMR с LGE продемонстрировал 80% чувствительности и 90% специфичности при выявлении поражения сердца при амилоидозе [46]. С тех пор прогностическая ценность исследования улучшилась [47], в значительной степени благодаря разработке фазочувствительного инверсионного восстановления (PSIR, phase-sensitive inversion recovery). Этот метод, позволяющий использовать различные периоды инверсионной задержки, сглаживает некоторые предыдущие технические проблемы LGE CMR, которые могут вызывать расхождения в измерении LGE, что приводит к недооценке степени и серьезности LGE в случаях, когда сердечная ткань будет затронута в больше степени [48]. Основываясь на возрастающей точности результатов CMR, многие клиницисты фактически отказываются от подтверждения диагноза посредством эндомиокардиальной биопсии (EMB, endomyocardial biopsy) при обнаружении типичного паттерна LGE и других вероятных причин очагового увеличения ECV сердца, таких как, например, миокардит. Несмотря на трудность оценки последствий этого метода, включение пациентов с СА в исследования, диагноз которых не был подтвержден с помощью EMB, оспаривалось [39]. Кроме того, CMR может различать ATTR и AL из-за разницы в структуре LGE [49], хотя для этого необходимы дальнейшие исследования.
Также исследована роль CMR в дифференциальной диагностике амилоидоза и других заболеваниями, такими как болезнь Фабри и HCM. В то время как HCM показывает очаговый паттерн LGE, в основном расположенный в середине гипертрофической стенки, а болезнь Фабри показывает более локализованный LGE паттерн в базальном сегменте левого желудочка, CA показывает нетипичную интенсивность сигнала, связанную с паттерном амилоидного отложения, и высокий клиренс гадолиния [50]. Из-за высокого клиренса гадолиния у пациентов с CA также наблюдается уменьшение разницы T1 между миокардом и сосудистым пулом. Однако из-за сниженной специфичности CMR в различении вышеупомянутых заболеваний в некоторых случаях одновременное LGE обследование и связанная умеренность апикального напряжения необходимы для получения наилучших результатов, способных очень достоверно выявлять пациентов с CA (Рисунок 3) [51]. Методика, стремящаяся определить количественные LGE результаты, последовательность магнитного резонанса Look-Locker, протестирована на реальных группах пациентов и дала смешанные результаты [52]. Более высокие периоды инверсии T1 (примерное время, необходимое для снижения сигналов T1 до предконтрастных уровней) коррелировали с амилоидной нагрузкой, но не с прогнозом пациента.
Рисунок 3. Магнитно-резонансная томография (CMR, cardiac magnetic resonance) изображений пациентов с амилоидозом сердца. Характер отложения амилоидных фибрилл в основном влияет на субэндокардиальную CMR-визуализацию, что приводит к сокращению времени релаксации T1 и диффузному LGE эндокарда левого желудочкаНеконтрастная T1 CMR визуализация представляет собой очень многообещающий метод с 92% точностью обнаружения поражения сердца при амилоидозе. Примечательно, что он безопасен для пациентов с почечной недостаточностью, что является распространенной проблемой среди пациентов с амилоидозом [53, 54]. Развитие количественной оценки амилоидной нагрузки с использованием изображений T1 позволило получить несколько методов, которые могут похвастаться надежным обнаружением увеличения ECV, что связано с более высокой амилоидной нагрузкой в образцах EMB и худшей результативностью лечения в небольших исследованиях [55, 56, 57].
Радионуклидная визуализация
Радионуклидная визуализация сердца относится к внутривенному введению радиоактивных веществ и интерпретации его поглощения через ткани сердца путем измерения испускаемого излучения. Помеченные радиоизотопные фосфонаты, обычно называемые костными маркерами, такие как [99mTc]-DPD, демонстрируют сильную взаимосвязь с TTR амилоидными фибриллами в тканях сердца. Это широко использовалось в диагностическом процессе CA [58, 59]. Точный механизм связывания [99mTc]-DPD с амилоидными фибриллами еще предстоит выяснить, хотя более высокое содержание кальция в фибриллах TTR может играть решающую роль [60]. [99mTc]-DPD сканирования показали удивительно высокую чувствительность и специфичность, приближающиеся к 100% для CA ATTR, при этом они способны очень надежно исключать AL CA [61]. Это последнее открытие несколько оспорено, поскольку по сообщениям, амилоидные отложения AL демонстрируют накопление [62]. Его чувствительность у пациентов без симптомов также вызывает сомнения [63], что потенциально ограничивает использование [99mTc]-DPD для оценки поражения сердца у пациентов с уже диагностированным транстиретиновым амилоидозом.
Аналогичные заявления сделаны в отношении другого радиоизотопно-меченого соединения - [99mTc]-PYP. Bokhari et al. доказали в исследовании, включавшем 25 пациентов, что визуализация [99mTc]-PYP может эффективно различать ATTR и AL CA [64]. Они также разработали стандартизированный протокол [99mTc]-PYP для диагностики ATTR CA [65]. В более крупных исследованиях сообщалось о значительной абсорбции у пациентов, страдающих AL CA. Дальнейшие работы, касающиеся обоих индикаторов, определенно пролили бы свет на их потенциальное использование [4].
ПЭТ-сканирование с 18F-флорбетапиром, радиоактивным индикатором, первоначально разработанным для визуализации амилоида в головном мозге, также представляет собой многообещающий инструмент ранней диагностики амилоидоза сердца, а также количественной оценки амилоидной и экстракардиальной амилоидной нагрузки на сердце [66]. Следует отметить, что 18F-флорбетапир связывается как с отложениями AL, так и с ATTR, хотя в лабораторных исследованиях сообщалось о более высоком взаимодействии с амилоидом AL [67]. Сканирование 18F-ФДГ ПЭТ/КТ является основой клинической онкологии, также рассматривалось в качестве потенциального инструмента визуализации для выявления ATTR и AL амилоидоза. Многие органы, в том числе сердце, демонстрировали переменную авидность к радиоизотопу. Этот факт ограничил чувствительность сканирования при обнаружении поражения сердца до 62,5%. Питтсбургский состав B, меченый по углероду-11 (11C-PiB, 11C-Labelled Pittsburgh compound B), представляет собой радиоизотопно-меченое производное тиофлавина-T, тщательно использованное для обнаружения отложения Αβ-амилоида при болезни Альцгеймера [68]. Проведено многообещающее исследование потенциального применения ПЭТ-сканирования для визуализации АТТР и AL амилоидов. Результаты 11C-PiB ПЭТ-томографии хорошо коррелируют с посмертными гистопатологическими образцами [68]. Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения результатов данной работы, но способность визуализировать амилоидоз посредством 11C-PiB значительно увеличила бы доступность ПЭТ, т. к. это относительно распространенный индикатор.
Наконец, 123I-MIBG сцинтиграфия способна выявлять сердечную симпатическую денервацию у пациентов с амилоидозом с поражением сердца [69]. В частности, в случае ATTR CA, 123I-MIBG может давать положительные результаты до эхокардиографического подтверждения заболевания [70]. Несмотря на доказанность повышенной вероятности летальных аритмий в условиях денервации жизнеспособного миокарда у пациентов после инфаркта миокарда, имеются скудные данные в отношении пациентов с амилоидозом. Такое открытие будет означать, что положительные результаты 123I-MIBG подразумевают повышенный риск аритмий у пациента.
Ультрасонография жировой клетчатки
Misumi et al. представляют ультрасонографию жировой клетчатки, новый инструмент для скрининга и диагностики ATTR. Сообщаемая чувствительность составляет 85,1%, а специфичность 97,1% при идеальных условиях визуализации [71]. Хотя размер и структура выборки не идеальны, это исследование служит подтверждением концепции метода, который представляет собой потенциальный инструмент скрининга в многообещающем поле исследований.
Биомаркеры
Биомаркеры поражения сердца
Сывороточный тропонин и N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) - биомаркеры, классически связанные с обнаружением и оценкой сердечной недостаточности по причине ишемической болезни сердца [72], оказались успешными в оценке поражения миокарда при амилоидозе.
Кардиотропонин T (cTnT, cardiac troponin T) является надежным маркером гибели кардиомиоцитов и доказанным сильным негативным прогностическим фактором для общей выживаемости при амилоидозе AL и ATTR [73, 74]. Считалось, что введение нового высокочувствительного анализа для измерения cTnT, высокочувствительного cTnT, может улучшить стадию амилоидоза AL. Показано, что хотя использование высокочувствительного cTnT не улучшает классическую систему стадирования Mayo, это может сделать тестирование NT-ProBNP ненужным, поскольку модели демонстрируют сохранение силы системы стадирования без него при использовании высокочувствительного cTnT [73, 74, 75].
Показано, что мозговой натрийуретический пептид (BNP, brain natriuretic peptide) и белок, получающийся в результате N-терминального расщепления прогормона BNP, называемый NT-proBNP, являются надежными прогностическими маркерами для амилоидоза сердца независимо от природы амилоида (AL или ATTR) [76]. По этой причине уровни NT-proBNP включены в систему стадирования амилоидоза Mayo, широко использующуюся для стадирования AL амилоидоза [77]. Логарифм уровней NT-proBNP является независимым прогностическим фактором смертности [78]. Согласно исследованию результатов транстиретинового амилоидоза (THAOS, transthyretin amyloidosis outcomes survey), у пациентов с повышенными уровнями BNP и NT-ProBNP на момент постановки диагноза наблюдался худший прогноз, в основном связанный с почечной недостаточностью и ухудшением функционального статуса [79].
AL амилоидоз-специфические биомаркеры
Электрофорез с иммунофиксацией в сыворотке и моче (IFE, immunofixation electrophoresis) в сочетании с количественными измерениями свободной легкой цепи (FLC, free light chain) могут похвастаться впечатляющей чувствительностью при диагностике моноклональных гаммапатий и стали основой диагностики AL амилоидоза [80]. Последние данные свидетельствуют о том, что только сывороточный IFE в сочетании с FLC пропускает только 0,5% случаев моноклональной гаммапатии с аномальными результатами в моче [81].
Следует отметить, что положительные результаты FLC и IFE у пациентов с подтвержденным отложением амилоида, будь то с помощью EMB или визуальных исследований, не подтверждают окончательно диагноз AL амилоидоз, поскольку случаи пожилых пациентов с ATTRwt амилоидозом и сопутствующей моноклональной гаммапатией неустановленной этиологии неоднократно сообщались на протяжении всей публикации. У пациентов с факторами риска обоих заболеваний необходимы диагностические методы, позволяющие объективно различать амилоидный состав [82].
dFLC определяется как разность между уровнями в сыворотке κ и λ свободных легких цепей. Он является основным независимым прогностическим фактором при амилоидозе AL, а также при некоторых других заболеваниях плазмы, таких как множественная и вялотекущая миелома [83]. Патофизиологическое обоснование состоит в том, что повышенные значения dFLC отражают больше доступных свободных легких цепей, ускоряя образование фибрилл. Повышенные уровни dFLC связаны с более высокой вероятностью и тяжестью сердечно-сосудистых заболеваний, а также с ухудшением ответа на лечение, в то время как снижение пост-терапии было связано с лучшими результатами [84].
В настоящее время предпочтительной системой стадирования AL амилоидоза является система стадирования амилоидоза Mayo, использующая вышеупомянутые биомаркеры cTNT, NT-proBNP и dFLC для классификации тяжести заболевания у пациентов с AL (таблица 1) [77].
Таблица 1 AL стадирование в соответствии с пересмотром инструментом AL стадирования Mayo
ATTR амилоидоз-специфические биомаркеры
V122I-вариант белка TTR все чаще признается в качестве недиагностированной причины сердечной недостаточности у пожилых афроамериканских пациентов, 3–4% из которых, очевидно, являются носителями гена [85]. Arvanitis et al. обнаружили, что уровни ретинолсвязывающего белка 4 (RBP4, retinol binding protein 4) у пациентов с ATTRm амилоидозом с мутацией V122I значительно снижены [86]. Комбинируя ультразвуковые измерения (LVEF, IVSD) и параметры ЭКГ, такие как среднее значение QRS наряду с уровнями RBP4 в сыворотке, авторы предложили клиническую оценку со значительной диагностической точностью [87].
Для ATTRwt амилоидоза предложена система стадирования, очень сходная с той, которая используется при AL амилоидозе, включающая значения cTnT и NT-proBNP для классификации пациентов по трем стадиям в зависимости от числа вышеупомянутых лабораторных значений, превышающих определенное пороговое значение [88].
Недавно Gillmore et al. разработали новый инструмент стадирования, который можно использовать как для амилоидоза ATTRwt, так и для ATTRm (таблица 2). Они подтвердили его способность прогнозировать медиану выживаемости в исследовании, включавшем 869 пациентов. Этот инструмент стадирования оценивает eGFR и NT-proBNP, хорошо коррелирующие с общей выживаемостью [89]. Этот подход вызвал неоднозначные результаты в исследовательском сообществе. Его хвалили за простоту и воспроизводимость, но критиковали за упущение cTnT из классификации риска, а также за включение eGFR. В содержательной передовой статье Singh и Falk указали, что снижение eGFR у пациентов с ATTR CA в основном является побочным продуктом сопутствующих заболеваний, связанных с возрастом или гипоперфузией почек, вторичными по отношению к сердечной недостаточности, что не является хорошим независимым прогностическим фактором смертности [90]. Они также намекают на общую тенденцию моделей клинического прогнозирования на основе машинного обучения [91, 92] и их потенциальное применение для пациентов с ATTR.
Таблица 2. ATTR стадирование с использованием инструмента стадирования, предложенное Gillmore et al
Вывод
Амилоидоз сердца является основной причиной заболеваемости и смертности при AL и ATTR амилоидозе. Сердечная недостаточность практически неизбежна в течение болезни [93, 94, 95], что сильно ограничивает терапевтические возможности. Таким образом, своевременная диагностика является критической [96], но часто оказывается трудной, поскольку симптомы редко указывают на заболевание. Низкая стоимость, простота и отсутствие излучения делают ультразвуковые протоколы практически идеальным инструментом для «предотвращения» амилоидоза как вероятной причины хронической сердечной недостаточности. Менее легкодоступные и более дорогие инструменты, такие как МРТ сердца и радионуклидная визуализация, лучше использовать для подтверждения количественной оценки поражения сердца или его выявления у уже диагностированных пациентов с амилоидозом. Оба диагностических инструмента дали количественные значения (ECV фракция и миокардиальный индекс удерживания соответственно), по-видимому, обнаруживающие поражение сердца у пациентов с амилоидозом, поэтому их включение в современные системы стадирования является интересным направлением исследований. Эти системы в настоящее время классифицируют пациентов исключительно за счет использования биомаркеров, роль которых при СА постоянно переоценивается. Текущие исследования направлены на увеличение эффективности и чувствительности существующих инструментов в дополнение к открытию новых биомаркеров заболеваний, таких как RBP4.
В последние годы разработано несколько новых диагностических и стадирующих концепций для амилоидоза сердца (рисунок 4). В настоящее время исследования направлены на проверку этих концепций с использованием более обширных групп пациентов и их лучшую адаптацию к клинической практике. Проверка диагностических алгоритмов, использующих упрощенные и экономически эффективные средства постановки диагноза и чувствительные инструменты для подтверждения заболевания и количественной оценки амилоидной нагрузки, являются ключевыми элементами для сокращения времени на диагностику и улучшения прогноза пациентов.
Рисунок 4. Основные диагностические и стадирующие концепции для пациентов с амилоидозом сердцаСписок использованной литературы
- Maleszewski JJ. Cardiac amyloidosis: pathology, nomenclature, and typing. Cardiovasc Pathol [Internet]. 2015;24(6):343–50. Available from: doi.org ViewArticleGoogle Scholar
- Bayliss M, McCausland KL, Guthrie SD, White MK. The burden of amyloid light chain amyloidosis on health-related quality of life. Orphanet J Rare Dis 2017;12(1):1–10. Available from: doi
- Sperry BW, Vranian MN, Hachamovitch R, Joshi H, Ikram A, Phelan D, Hanna M. Subtype-specific interactions and prognosis in cardiac amyloidosis. J Am Heart Assoc. 2015;5(3):1–9.Google Scholar
- Tuzovic M, Yang EH, Baas AS, Depasquale EC, Deng MC, Cruz D, Vorobiof G. Cardiac amyloidosis: diagnosis and treatment strategies. Curr Oncol Rep. 2017;19(7).Google Scholar
- Dubrey SW, Cha K, Simms RW, Skinner M, Falk RH. Electrocardiography and Doppler echocardiography in secondary (AA) amyloidosis. Am J Cardiol. 1996;77(4):313–5.View ArticlePubMedGoogle Scholar
- Leone O, Boriani G, Chiappini B, Pacini D, Cenacchi G, Martin Suarez S, Rapezzi C, Bacchi Reggiani ML, Marinelli G. Amyloid deposition as a cause of atrial remodelling in persistent valvular atrial fibrillation. Eur Heart J. 2004;25(14):1237–41.View ArticlePubMedGoogle Scholar
- Sanders P, Morton JB, Davidson NC, Spence SJ, Vohra JK, Sparks PB, Kalman JM. Electrical remodeling of the atria in congestive heart failure: electrophysiological and electroanatomic mapping in humans. Circulation. 2003;108(12):1461–8.View ArticlePubMedGoogle Scholar
- Goette A, Röcken C. Atrial amyloidosis and atrial fibrillation: a gender-dependent “arrhythmogenic substrate”? Eur Heart J. 2004;25(14):1185–6.View ArticlePubMedGoogle Scholar
- Pinney JH, Smith CJ, Taube JB, Lachmann HJ, Venner CP, Gibbs SDJ, Dungu J, Banyperasad SM, Wechalekar AD, Whelan CJ, Hawkins PN, Gillmore JD. Systemic amyloidosis in England: an epidemiological study. Br J Haematol. 2013;161(4):525–32.View ArticlePubMedPubMed CentralGoogle Scholar
- Maurer MS, Elliott P, Comenzo R, Semigran M, Rapezzi C. Addressing common questions encountered in the diagnosis and management of cardiac amyloidosis. Circulation. 2017;135(14):1357–77.View ArticlePubMedPubMed CentralGoogle Scholar
- Fikrle M, Palecek T, Kuchynka P, Nemeciek E, Bauerova L, Straub J, Rysava R. Cardiac amyloidosis: a comprehensive review. Cor Vasa. 2013;55(1):60–75.View ArticleGoogle Scholar
- Tanskanen M, Peuralinna T, Polvikoski T, Notkola IL, Sulkava R, Hardy J, Singleton A, Kiuru-Enari S, Paetau A, Tienari PJ, Myllykangas L. Senile systemic amyloidosis affects 25% of the very aged and associates with genetic variation in alpha2-macroglobulin and tau: a population-based autopsy study. Ann Med. 2008;40(3):232–9.View ArticlePubMedGoogle Scholar
- González-López E, Gallego-Delgado M, Guzzo-Merello G, De Haro-Del Moral FJ, Cobo-Marcos M, Robles C, Bornstein B, Salas C, Lara-Pezzi E, Alonso-Pulpon L, Garcia-Pavia P. wild-type transthyretin amyloidosis as a cause of heart failure with preserved ejection fraction. Eur Heart J. 2015;36(38):2585–94.View ArticlePubMedGoogle Scholar
- Barbero U, Destefanis P. An Indian-look right into restrictive cardiomyopathies. Indian Heart J [Internet]. 2015;67(6):512–3. Available from:. doi.org. View ArticleGoogle Scholar
- Rammos A, Meladinis V, Vovas G, Patsouras D. Restrictive Cardiomyopathies: The Importance of Noninvasive Cardiac Imaging Modalities in Diagnosis and Treatment—A Systematic Review. Radiol Res Pract [Internet]. 2017; 2017(Table 1):1–14. Available from: www.hindawi.com ViewArticleGoogleScholar
- Westphal JG, Rigopoulos AG, Bakogiannis C, Ludwig SE, Mavrogeni S, Bigalke B, Doenst T, Pauschinger M, Tschöpe C, Schulze PC, Noutsias M. The MOGE(S) classification for cardiomyopathies: current status and future outlook. Heart Fail Rev [Internet]. 2017;22(6):743–52 Available from: link.springer.com. View ArticleGoogle Scholar
- Ritts AJ, Cornell RF, Swiger K, Singh J, Goodman S, Lenihan DJ. Current concepts of cardiac amyloidosis. Diagnosis, Clinical Management, and the Need for Collaboration Heart Fail Clin. 2017;13(2):409–16.View ArticlePubMedGoogle Scholar
- Priyamvada PS, Morkhandikar S, Srinivas BH, Parameswaran S. Heavy and light chain amyloidosois presenting as complete heart block: a rare presentation of a rare disease. Indian J Nephrol [Internet] 2015;25(2):106–109. Available from: www.ncbi.nlm.nih.gov ArticlePubMedPubMed CentralGoogle Scholar
- Reisinger J, Dubrey SW, Lavalley M, Skinner M, Falk RH. Electrophysiologic abnormalities in AL (primary) amyloidosis with cardiac involvement. J Am Coll Cardiol [Internet]. 1997;30(4):1046–51. Available from:. doi.org. View ArticleGoogle Scholar
- Connors LH, Sam F, Skinner M, Salinaro F, Sun F, Ruberg FL, Berk JL, Seldin DC. Heart failure resulting from age-related cardiac amyloid disease associated with wild-type transthyretin: a prospective, observational cohort study. Circulation. 2016;133(3):282–90.View ArticlePubMedGoogle Scholar
- From AM, Maleszewski JJ, Rihal CS. Current status of endomyocardial biopsy. Mayo Clin Proc. 2011;86(11):1095–102.View ArticlePubMedPubMed CentralGoogle Scholar
- Garcia Y, Collins AB, Stone JR. Abdominal fat pad excisional biopsy for the diagnosis and typing of systemic amyloidosis. Hum Pathol [Internet]. 2018;72:71–9. Available from: doi. doi.org View ArticlePubMedGoogle Scholar
- Klein AL, Hatle LK, Taliercio CP. Prognostic significance of Doppler measures of diastolic function in cardiac amyloidosis. A Doppler echocardiography study. Circulation. 1991;83(C):808–16.View ArticlePubMedGoogle Scholar
- Holmgren G, Steen L, Suhr O, Ericzon BG, Groth CG, Andersen O, Wallin BG, Seymour A, Richardson S, Hawkins PN, Pepys MB. Clinical improvement and amyloid regression after liver transplantation in hereditary transthyretin amyloidosis. Lancet. 1993;341(8853):1113–6.View ArticlePubMedGoogle Scholar
- Banypersad SM, Moon JC, Whelan C, Hawkins PN, Wechalekar AD. Updates in cardiac amyloidosis: a review. J Am Heart Assoc. 2012;1(2):1–13.View ArticleGoogle Scholar
- García-Pavía P, Tomé-Esteban M, Rapezzi C. Amyloidosis. Also a heart disease. Rev Esp Cardiol. 2011;64(9):797–808.View ArticlePubMedGoogle Scholar
- Koyama J, Ray-Sequin PA, Falk RH. Longitudinal myocardial function assessed by tissue velocity, strain, and strain rate tissue doppler echocardiography in patients with AL (primary) cardiac amyloidosis. Circulation. 2003;107(19):2446–52.View ArticlePubMedGoogle Scholar
- Koyama J, Davidoff R, Falk RH. Longitudinal myocardial velocity gradient derived from pulsed Doppler tissue imaging in AL amyloidosis: a sensitive Indicator of systolic and diastolic dysfunction. J Am Soc Echocardiogr. 2004;17(1):36–44.View ArticlePubMedGoogle Scholar
- Ha JW, Ommen SR, Tajik AJ, Barnes ME, Ammash NM, Gertz MA, Seward JB, Oh JK. Differentiation of constrictive pericarditis from restrictive cardiomyopathy using mitral annular velocity by tissue Doppler echocardiography. Am J Cardiol. 2004;94(3):316–9.View ArticlePubMedGoogle Scholar
- Cacciapuoti F. The role of echocardiography in the non-invasive diagnosis of cardiac amyloidosis. J Echocardiogr. 2015;13(3):84–9.View ArticlePubMedGoogle Scholar
- Tei C, Dujardin KS, Hodge DO, Kyle RA, Tajik AJ, Seward JB. Doppler index combining systolic and diastolic myocardial performance: clinical value in cardiac amyloidosis. J Am Coll Cardiol. 1996;28(3):658–64.View ArticlePubMedGoogle Scholar
- Sun JP, Stewart WJ, Yang XS, Donnell RO, Leon AR, Felner JM, Thomas JD, Merlino JD. Differentiation of hypertrophic cardiomyopathy and cardiac amyloidosis from other causes of Ventricular Wall thickening by two-dimensional strain imaging echocardiography. Am J Cardiol [Internet]. 2009;103(3):411–5. Available from:. doi.org . View ArticleGoogle Scholar
- Quarta CC, Solomon SD, Uraizee I, Kruger J, Longhi S, Ferlito M, Gagliardi C, Milandri A, Rapezzi C, Falk RH. Left ventricular structure and function in transthyretin-related versus light-chain cardiac amyloidosis. Circulation. 2014;129(18):1840–9.View ArticlePubMedGoogle Scholar
- Phelan D, Collier P, Thavendiranathan P, Popović ZB, Hanna M, Plana JC, Marwick TH, Thomas JD. Relative apical sparing of longitudinal strain using two-dimensional speckle-tracking echocardiography is both sensitive and specific for the diagnosis of cardiac amyloidosis. Heart [Internet]. 2012;98(19):1442–8 Available from: heart.bmj.com . View ArticleGoogle Scholar
- Pagourelias ED, Duchenne J, Mirea O, Vovas G, Van Cleemput J, Delforge M, Kuznetsova T, Bogaert J, Voigt JU. The relation of ejection fraction and global longitudinal strain in amyloidosis: implications for differential diagnosis. JACC Cardiovasc Imaging. 2016;9(11):1358–9. Available from:. doi.org . View ArticlePubMedGoogle Scholar
- Pagourelias ED, Mirea O, Duchenne J, Van Cleemput J, Delforge M, Bogaert J, Kuznetsova T, Voigt J-U. Echo Parameters for Differential Diagnosis in Cardiac Amyloidosis A Head-to-Head Comparison of Deformation and Nondeformation Parameters Circ Cardiovasc Imaging [Internet]. 2017;10(3):e005588. Available from: circimaging.ahajournals.org.
- Migrino RQ, Harmann L, Woods T, Bright M, Truran S, Hari P. Intraventricular dyssynchrony in light chain amyloidosis: a new mechanism of systolic dysfunction assessed by 3-dimensional echocardiography. Cardiovasc Ultrasound. 2008;6(Lv):1–7.Google Scholar
- Baccouche H, Maunz M, Beck T, Gaa E, Banzhaf M, Knayer U, Fogarassy P, Beyer M. Differentiating cardiac amyloidosis and hypertrophic cardiomyopathy by use of three-dimensional speckle tracking echocardiography. Echocardiography. 2012;29(6):668–77.View ArticlePubMedGoogle Scholar
- Maurer MS, Ruberg FL, Weinsaft JW. More Than Meets the Eye: Time for a New Imaging Paradigm to Test for Cardiac Amyloidosis. J Card Fail. 2018;24(2):87–89. Available from: doi doi.org View ArticlePubMedGoogle Scholar
- Maceira AM, Joshi J, Prasad SK, Moon JC, Perugini E, Harding I, Sheppard MN, Poole-Wilson PA, Hawkins PN, Pennell DJ. Cardiovascular magnetic resonance in cardiac amyloidosis. Circulation. 2005;111(2):186–93.View ArticlePubMedGoogle Scholar
- Mavrogeni S, Kolovou G, Bigalke B, Rigopoulos A, Noutsias M, Adamopoulos S. Transplantation in patients with iron overload: is there a place for magnetic resonance imaging?: transplantation in iron overload. Heart Fail Rev. 2018;23(2).View ArticlePubMedGoogle Scholar
- Barbero U, Longo F, Destefanis P, Gaglioti CM, Pozzi R, Piga A. Worsening of myocardial performance index in beta-thalassemia patients despite permanently normal iron load at MRI: a simple and cheap index reflecting cardiovascular involvement? IJC Metab Endocr [Internet]. 2016;13:41–4. Available from:. doi.org . View ArticleGoogle Scholar
- Barbero U, Destefanis P, Pozzi R, Longo F, Piga A. Exercise Stress Echocardiography with Tissue Doppler Imaging (TDI) Detects Early Systolic Dysfunction in Beta-Thalassemia Major Patients without Cardiac Iron Overload. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2012;4(1):e2012037 Available from: www.mjhid.org . View ArticlePubMedPubMed CentralGoogle Scholar
- Syed IS, Glockner JF, Feng D, Araoz PA, Martinez MW, Edwards WD, Gertz MA, Dispenzieri A, Oh JK, Bellavia D, Tajik AJ, Grogan M. Role of cardiac magnetic resonance imaging in the detection of cardiac amyloidosis. JACC Cardiovasc Imaging. 2010;3(2):155–64. Available from:. doi.org. View ArticlePubMedGoogle Scholar
- Falk RH, Quarta CC, Dorbala S. How to image cardiac amyloidosis. Circ Cardiovasc Imaging. 2014;7(3):552–62.View ArticlePubMedPubMed CentralGoogle Scholar
- Vogelsberg H, Mahrholdt H, Deluigi CC, Yilmaz A, Kispert EM, Greulich S, Klingel K, Kandolf R, Sechtem U. Cardiovascular magnetic resonance in clinically suspected cardiac amyloidosis. J Am Coll Cardiol [Internet]. 2008;51(10):1022–30 Available from: linkinghub.elsevier.com. View ArticlePubMedGoogle Scholar
- Fontana M, Pica S, Reant P, Abdel-Gadir A, Treibel TA, Banypersad SM, Maestrini V, Bulluck H, Lane TL, Lachmann H, Whelan CJ, Wechalekar A, Manisty C, Herrey AS, Kellman P, Hawkins PN, Moon J. LGE-PSIR is an independent predictor of mortality in cardiac amyloidosis: a 250 patient prospective study. J Cardiovasc Magn Reson. 2015;17(Suppl 1):O27 Available from: www.jcmr-online.com. View ArticlePubMed CentralGoogle Scholar
- Fontana M, Pica S, Reant P, Abdel-Gadir A, Treibel TA, Banypersad SM, Maestrini V, Barcella W, Rosmini S, Bulluck H, Sayed RH, Patel K, Mamhood S, Bucciarelli-Ducci C, Whelan CJ, Herrey AS, Lachmann HJ, Wechalekar AD, Manisty CH, Schelbert EB, Kellman P, Gillmore JD, Hawkins PN, Moon JC. Prognostic value of late gadolinium enhancement cardiovascular magnetic resonance in cardiac amyloidosis. Circulation. 2015;132(16):1570–9.View ArticlePubMedPubMed CentralGoogle Scholar
- Dungu JN, Valencia O, Pinney JH, Gibbs SDJ, Rowczenio D, Gilbertson JA, Lachmann HJ, Wechalekar A, Gillmore JD, Whelan CJ, Hawkins PN, Anderson LJ. CMR-based differentiation of AL and ATTR cardiac amyloidosis. JACC Cardiovasc Imaging. 2014;7(2):133–42.View ArticlePubMedGoogle Scholar
- Di Bella G, Minutoli F, Mazzeo A, Vita G, Oreto G, Carerj S, Anfuso C, Russo M, Gaeta M. MRI of cardiac involvement in transthyretin familial amyloid polyneuropathy. Am J Roentgenol. 2010;195(6):394–9.View ArticleGoogle Scholar
- Williams LK, Forero JF, Popovic ZB, Phelan D, Delgado D, Rakowski H, Wintersperger BJ, Thavendiranathan P. Patterns of CMR measured longitudinal strain and its association with late gadolinium enhancement in patients with cardiac amyloidosis and its mimics. J Cardiovasc Magn Reson. 2017;19(1):1–10.View ArticleGoogle Scholar
- Pozo E, Castellano JM, Kanwar A, Deochand R, Castillo-Martin M, Pazos-López P, González-Lengua C, Osman K, Cham M, Cordon-Cardo C, Narula J, Fuster V, Sanz J. Myocardial Amyloid Quantification with Look-Locker Magnetic Resonance Sequence in Cardiac Amyloidosis. Diagnostic Accuracy in Clinical Practice and Histological Validation. J Card Fail. 2018;24(2):78–86. Available from:. doi.org. View ArticlePubMedGoogle Scholar
- Fontana M, Banypersad SM, Treibel TA, Maestrini V, Sado DM, White SK, Pica S, Castelletti S, Piechnik SK, Robson MD, Gilbertson JA, Rowczenio D, Hutt DF, Lachmann HJ, Wechalekar AD, Whelan CJ, Gillmore JD, Hawkins PN, Moon JC. Native T1 mapping in transthyretin amyloidosis. JACC Cardiovasc Imaging. 2014;7(2):157–65.View ArticlePubMedGoogle Scholar
- Karamitsos TD, Piechnik SK, Banypersad SM, Fontana M, Ntusi NB, Ferreira VM, Whelan CJ, Myerson SG, Robson MD, Hawkins PN, Neubauer S, Moon JC. Noncontrast T1 mapping for the diagnosis of cardiac amyloidosis. JACC Cardiovasc Imaging [Internet]. 2013;6(4):488–97. Available from:. doi.org. View ArticleGoogle Scholar
- Mongeon F-P, Jerosch-Herold M, Coelho-Filho OR, Blankstein R, Falk RH, Kwong RY. Quantification of extracellular matrix expansion by CMR in infiltrative heart disease. JACC Cardiovasc Imaging [Internet]. 2012;5(9):897–907. Available from:. doi.org. View ArticlePubMedPubMed CentralGoogle Scholar
- Banypersad SM, Sado DM, Flett AS, Gibbs SDJ, Pinney JH, Maestrini V, Cox AT, Fontana M, Whelan CJ, Wechalekar AD, Hawkins PN, Moon JC. Quantification of myocardial extracellular volume fraction in systemic AL amyloidosis: an equilibrium contrast cardiovascular magnetic resonance study. Circ Cardiovasc Imaging. 2013;6(1):34–9.View ArticlePubMedGoogle Scholar
- Treibel TA, Bandula S, Fontana M, White SK, Gilbertson JA, Herrey AS, Gillmore JD, Punwani S, Hawkins PN, Taylor SA, Moon JC. Extracellular volume quantification by dynamic equilibrium cardiac computed tomography in cardiac amyloidosis. J Cardiovasc Comput Tomogr. 2015;9(6):585–92. Available from:. doi.org. View ArticlePubMedPubMed CentralGoogle Scholar
- Puille M, Altland K, Linke RP, Steen-Müller MK, Klett R, Steiner D, Bauer R. 99mTc-DPD scintigraphy in transthyretin-related familial amyloidotic polyneuropathy. Eur J Nucl Med. 2002;29(3):376–9.View ArticleGoogle Scholar
- Wizenberg TA, Muz J, Sohn YH, Samlowski W, Weissler AM. Value of positive myocardial technetium-99m-pyrophosphate scintigraphy in the noninvasive diagnosis of cardiac amyloidosis. Am Heart J. 1982;103(4 PART 1):468–73.View ArticlePubMedGoogle Scholar
- Willerson JT, Parkey RW, Bonte FJ, Lewis SE, Corbett J, Buja LM. Pathophysiologic considerations and Clinicopathological correlates of technetium-99m stannous pyrophosphate myocardial scintigraphy. Semin Nucl Med. 1980;X(1):54–69.View ArticleGoogle Scholar
- Perugini E. Non-invasive evaluation of the myocardial substrate of cardiac amyloidosis by gadolinium cardiac magnetic resonance. Heart. 2005;92(3):343–9 Available from: heart.bmj.com. View ArticlePubMedPubMed CentralGoogle Scholar
- Miguel C, De Llorente L, Moral FJDH, González-lópez E, Segovia J, Krsnik I, Miguel C, De Llorente L, Moral FJDH, García-pavía P, González-lópez E, Segovia J, Myocardial IK, Segovia J, Krsnik I, Gonza E. Myocardial uptake of AL amyloidosis Tc-DPD in patients with Myocardial uptake of Tc-DPD in patients with AL amyloidosis. J Am Coll Cardiol. 2017;6129:3–5.Google Scholar
- Lairez O, Pascal P, Victor G, Bastié D, Lavie-Badie Y, Pierre A, Cassol E, Berry I. Bone scintigraphy for cardiac amyloidosis imaging: past, present and future. Médecine Nucléaire [Internet]. 2017;41(2):108–14 Available from: linkinghub.elsevier.com. View ArticleGoogle Scholar
- Bokhari S, Castaño A, Pozniakoff T, Deslisle S, Latif F, Maurer MS. 99mTc-pyrophosphate scintigraphy for differentiating light-chain cardiac amyloidosis from the transthyretin-related familial and senile cardiac amyloidoses. Circ Cardiovasc Imaging. 2013;6(2):195–201.View ArticlePubMedPubMed CentralGoogle Scholar
- Bokhari S, Morgenstern R, Weinberg R, Kinkhabwala M, Panagiotou D, Castano A, DeLuca A, Andrew K, Jin Z, Maurer MS. Standardization of 99mTechnetium pyrophosphate imaging methodology to diagnose TTR cardiac amyloidosis. J Nucl Cardiol [Internet]. 2018;25(1):181–90 Available from: link.springer.com. View ArticleGoogle Scholar
- Dorbala S, Vangala D, Semer J, Strader C, Bruyere JR, Di Carli MF, Moore SC, Falk RH. Imaging cardiac amyloidosis: a pilot study using 18F-florbetapir positron emission tomography. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2014;41(9):1652–62.View ArticlePubMedGoogle Scholar
- Park MA, Padera RF, Belanger A, Dubey S, Hwang DH, Veeranna V, Falk RH, Di Carli MF, Dorbala S. 18F-Florbetapir binds specifically to myocardial light chain and transthyretin amyloid deposits: autoradiography study. Circ Cardiovasc Imaging. 2015;8(8):1–9.View ArticleGoogle Scholar
- Ezawa N, Katoh N, Oguchi K, Yoshinaga T, Yazaki M, Sekijima Y. Visualization of multiple organ amyloid involvement in systemic amyloidosis using 11C-PiB PET imaging. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2017; Available from: link.springer.com.
- Hongo M, Urushibata K, Kai R, Takahashi W, Koizumi T, Uchikawa S, Imamura H, Kinoshita O, Owa M, Fujii T. Iodine-123 metaiodobenzylguanidine scintigraphic analysis of myocardial sympathetic innervation in patients with AL (primary) amyloidosis. Am Heart J. 2002;144(1):122–9.View ArticlePubMedGoogle Scholar
- Noordzij W, Glaudemans AWJM, Van Rheenen RWJ, Hazenberg BPC, Tio RA, Dierckx RAJO, Slart RHJA. 123I-labelled metaiodobenzylguanidine for the evaluation of cardiac sympathetic denervation in early stage amyloidosis. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2012;39(10):1609–17.View ArticlePubMedPubMed CentralGoogle Scholar
- Misumi Y, Ueda M, Yamashita T, Masuda T, Kinoshita Y, Tasaki M. Novel screening for transthyretin amyloidosis by using fat ultrasonography. Ann Neurol. 2017;81(4):604–8.View ArticlePubMedGoogle Scholar
- Maisel A, Krishnaswamy P, Nowak R, McCord J, Hollander J, Duc P, Omland T, Storrow A, Abraham W, Wu H, Wold Knudsen C, Perez A, Kazanegra R, Herrmann H, Mccullough PA. Rapid measurement of b-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. N Engl J Med. 2002;347(3):161–7.View ArticlePubMedGoogle Scholar
- Qian G, Wu C, Zhang Y, Chen YD, Dong W, Ren YH. Prognostic value of high-sensitivity cardiac troponin T in patients with endomyocardial-biopsy proven cardiac amyloidosis. J Geriatr Cardiol. 2014;11(2):136–40.PubMedPubMed CentralGoogle Scholar
- Dispenzieri A, Gertz MA, Kumar SK, Lacy MQ, Kyle RA, Saenger AK, Grogan M, Zeldenrust SR, Hayman SR, Buadi F, Greipp PR, Leung N, Russell SR, Dingli D, Lust JA, Rajkumar SV, Jaffe AS. High sensitivity cardiac troponin T in patients with immunoglobulin light chain amyloidosis. Heart. 2014;100(5):383–8 Available from: heart.bmj.com. View ArticlePubMedGoogle Scholar
- Palladini G, Barassi A, Klersy C, Pacciolla R, Milani P, Sarais G, Perlini S, Albertini R, Russo P, Foli A, Bragotti LZ, Obici L, Moratti R, D’Eril GVM, Merlini G. The combination of high-sensitivity cardiac troponin T (hs-cTnT) at presentation and changes in N-terminal natriuretic peptide type B (NT-proBNP) after chemotherapy best predicts survival in AL amyloidosis. Blood. 2010;116(18):3426–30.View ArticlePubMedGoogle Scholar
- Lehrke S, Steen H, Kristen AV, Merten C, Lossnitzer D, Dengler TJ, Katus HA, Giannitsis E. Serum levels of NT-proBNP as surrogate for cardiac amyloid burden: new evidence from gadolinium-enhanced cardiac magnetic resonance imaging in patients with amyloidosis. Amyloid. 2009;16(4):187–95.View ArticlePubMedGoogle Scholar
- Kumar S, Dispenzieri A, Lacy MQ, Hayman SR, Buadi FK, Colby C, Laumann K, Zeldenrust SR, Leung N, Dingli D, Greipp PR, Lust JA, Russell SJ, Kyle RA, Rajkumar SV, Gertz MA. Revised prognostic staging system for light chain amyloidosis incorporating cardiac biomarkers and serum free light chain measurements. J Clin Oncol. 2012;30(9):989–95.View ArticlePubMedPubMed CentralGoogle Scholar
- Kastritis E, Wechalekar AD, Dimopoulos MA, Merlini G, Hawkins PN, Perfetti V, Gillmore JD, Palladini G. Bortezomib with or without dexamethasone in primary systemic (light chain) amyloidosis. J Clin Oncol. 2010;28(6):1031–7.View ArticlePubMedGoogle Scholar
- Kristen AV, Maurer MS, Rapezzi C, Mundayat R, Suhr OB, Damy T, Barroso FA, Rugiero MF, Van Cleemput JJ, Tournev I, Cruz MW, Fine NM, Kristen AV, Schmidt HHJ, Zimmermann T, Gess B, Moelgaard H, Plana JMC, Reines JB, Costello JG, Pavia PG, Blanco JLM, Plante-Bordeneuve V, Adams D, Inamo J, Vita G, Merlini G, Bergesio F, Sekijima Y, Ando Y, Misawa S, Lee GY, Oh J, Briseno MAGD, Hazenberg BPC, Coelho T, Conceicao IM, Maurer MS, Shah SJ, Quan D, Judge DP, Gottlieb SS, Sarswat N, Murali SC, Iyadurai S, Cotts WG, Drachman BM, Dispenzieri A, Steidley DE, Hummel SL, Lenihan DJ, Ventura HO, Jacoby DL, Hoffman JE. Impact of genotype and phenotype on cardiac biomarkers in patients with transthyretin amyloidosis - report from the transthyretin amyloidosis outcome survey (THAOS). PLoS One. 2017;12(4):1–17.View ArticleGoogle Scholar
- Palladini G, Russo P, Bosoni T, Verga L, Sarais G, Lavatelli F, Nuvolone M, Obici L, Casarini S, Donadei S, Albertini R, Righetti G, Marini M, Graziani MS, D’Eril GVM, Moratti R, Merlini G. Identification of amyloidogenic light chains requires the combination of serum-free light chain assay with immunofixation of serum and urine. Clin Chem. 2009;55(3):499–504.View ArticlePubMedGoogle Scholar
- Katzmann JA, Dispenzieri A, Kyle RA, Snyder MR, Plevak MF, Larson DR, Abraham RS, Lust JA, Melton Iii LJ, Rajkumar SV. Elimination of the need for urine studies in the screening algorithm for monoclonal Gammopathies by using serum Immunofixation and free light chain assays. Mayo Clin Proc [Internet]. 2006;81(12):1575–8 Available from: www.mayoclinicproceedings.org. View ArticlePubMedGoogle Scholar
- Roof L, Coker WJ, Lazarchick J, Kang Y. Senile transthyretin cardiac amyloidosis in patients with plasma cell dyscrasias: importance of cardiac biopsy for making the correct diagnosis. Aperito J Cell Mol Biol. 2015;1(1):1–11.Google Scholar
- Golombick T, Diamond TH, Manoharan A, Ramakrishna R. Monoclonal gammopathy of undetermined significance, smoldering multiple myeloma, and curcumin: a randomized, double-blind placebo-controlled cross-over 4g study and an open-label 8g extension study. Am J Hematol. 2012;87(5):455–60.View ArticlePubMedGoogle Scholar
- Palladini G, Dispenzieri A, Gertz MA, Kumar S, Wechalekar A, Hawkins PN, Schönland S, Hegenbart U, Comenzo R, Kastritis E, Dimopoulos MA, Jaccard A, Klersy C, Merlini G. New criteria for response to treatment in immunoglobulin light chain amyloidosis based on free light chain measurement and cardiac biomarkers: impact on survival outcomes. J Clin Oncol. 2012;30(36):4541–9.View ArticlePubMedGoogle Scholar
- Jacobson DR, Alexander AA, Tagoe C, Garvey WT, Williams SM, Tishkoff S, Modiano D, Sirima SB, Kalidi I, Toure A, Buxbaum JN. The prevalence and distribution of the amyloidogenic transthyretin (TTR) V122I allele in Africa. Mol Genet genomic Med. 2016;4(5):548–56 Available from: www.ncbi.nlm.nih.gov. View ArticlePubMedPubMed CentralGoogle Scholar
- Arvanitis M, Simon S, Chan G, Fine D, Beardsley P, LaValley M, Jacobson D, Koch C, Berk JL, Connors LH, Ruberg FL. Retinol binding protein 4 (RBP4) concentration identifies V122I transthyretin cardiac amyloidosis. Amyloid. 2017;24(April):3–5.Google Scholar
- Arvanitis M, Koch CM, Chan GG, Torres-Arancivia C, LaValley MP, Jacobson DR, Berk JL, Connors LH, Ruberg FL. Identification of transthyretin cardiac amyloidosis using serum retinol-binding protein 4 and a clinical prediction model. JAMA Cardiol. 2017;02118(3):305–13.View ArticleGoogle Scholar
- Grogan M, Scott CG, Kyle RA, Zeldenrust SR, Gertz MA, Lin G, Klarich KW, Miller WL, Maleszewski JJ, Dispenzieri A. Natural history of wild-type transthyretin cardiac amyloidosis and risk stratification using a novel staging system. J Am Coll Cardiol. 2016;68(10):1014–20.View ArticlePubMedGoogle Scholar
- Gillmore JD, Damy T, Fontana M, Hutchinson M, Lachmann HJ, Martinez-Naharro A, Quarta CC, Rezk T, Whelan CJ, Gonzalez-Lopez E, Lane T, Gilbertson JA, Rowczenio D, Petrie A, Hawkins PN. A new staging system for cardiac transthyretin amyloidosis. Eur Heart J. 2017;44:1–8 Available from: academic.oup.com. GoogleScholar
- Singh A, Falk RH. ‘A new staging system for cardiac transthyretin amyloidosis’: is it already on the verge of obsolescence? Eur Heart J. 2018:1–3. Available from: www.ncbi.nlm.nih.gov.
- Weng SF, Reps J, Kai J, Garibaldi JM, Qureshi N. Can machine-learning improve cardiovascular risk prediction using routine clinical data? PLoS One. 2017;12(4):1–14.View ArticleGoogle Scholar
- Goldstein BA, Navar AM, Carter RE. Moving beyond regression techniques in cardiovascular risk prediction: applying machine learning to address analytic challenges. Eur Heart J. 2017;38(23):1805–14.PubMedGoogle Scholar
- Falk RH, Comenzo RLSM. The systemic Amyloidoses. New Engl J Med Rev. 1997;337(13):899–909.Google Scholar
- González-López E, Gagliardi C, Dominguez F, Quarta CC, De Haro-Del Moral FJ, Milandri A, Salas C, Cinelli M, Cobo-Marcos M, Lorenzini M, Lara-Pezzi E, Foffi S, Alonso-Pulpon L, Rapezzi C, Garcia-Pavia P. clinical characteristics of wild-type transthyretin cardiac amyloidosis: disproving myths. Eur Heart J. 2017;38(24):1895–904.View ArticlePubMedGoogle Scholar
- Zhang C, Huang X, Li J. Light chain amyloidosis: where are the light chains from and how they play their pathogenic role? Blood rev; 2017; Available from:. doi.org. View ArticleGoogle Scholar
- Palladini G, Merlini G. What is new in diagnosis and management of light chain amyloidosis? Blood. 2016;128(2):159–69.View ArticlePubMedGoogle Scholar
