Многомерный полногеномный анализ признаков, связанных со старением, выявляет новые локусы и новые мишени для лекарств для здорового старения

Nature Aging | Volume 3 | August 2023 | 1020–1035.

doi.org 

Multivariate genome-wide analysis of agingrelated traits identifies novel loci and new drug targets for healthy aging

Daniel B. Rosoff, Lucas A. Mavromatis, Andrew S. Bell, Josephin Wagner, Jeesun Jung, Riccardo E. Marioni, George Davey Smith, Steve Horvath, Falk W. Lohoff

Знакомство

Старение человека – многогранный процесс, на который влияет множество факторов. Он характеризуются снижением поддержания гомеостатических механизмов, возрастными заболеваниями и смертью. Однако привутствует существенная изменчивость в том, как люди стареют. Одни могут быть подвержены хроническим проблемам со здоровьем и болезням и умирают рано, в то время как другие могут достигать старости относительно здоровыми. Понимание факторов, лежащих в основе этой изменчивости, важно для разработки мер общественного здравоохранения и терапевтических средств, направленных на улучшение здорового старения.

Полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) начали выявлять локусы, связанные со старением, используя однофенотипические подходы, в том числе экстремальную продолжительность здоровой жизни, продолжительность жизни и продолжительность жизни родителей. Тем не менее, эти подходы с одной конечной точкой не учитывают общую генетику среди этих факторов или другие факторы, связанные со старением, такие как эпигенетическое ускорение возраста (EAA) и немощь, что дало бы более глубокое понимание широкой генетической архитектуры, лежащей в основе старения человека, и помогло бы сместить акцент в геронтологии с изучения выживаемости на включение дополнительных показателей возрастных исходов для улучшения здорового старения — определяется как поддержание благополучия в пожилом возрасте, которое включает в себя как отсутствие болезней, так и наличие счастья, удовлетворенности и удовлетворения. Кроме того, EAA может быть обратимым, подчеркивая потенциальную ценность выяснения механизмов и открытия мишеней, замедляющих старение. Последние достижения в области многомерных подходов GWAS включают одномерную сводную статистику GWAS, чтобы облегчить обнаружение генетической архитектуры, лежащей в основе родственных фенотипов. В отличие от методов GWAS с одним фенотипом, многомерные подходы способствуют открытию новых биологических коррелятов за счет увеличения статистической мощности благодаря увеличению эффективных размеров выборки. Они недавно были применены для идентификации геномных локусов, общих для нервно-психических расстройств, поведения при употребления алкоголя и деструктивного расстройства.

Мы применяем моделирование структурными уравнениями генома (genomic SEM) до сводных GWAS по продолжительности здоровой жизни, продолжительность жизни родителей, экстремальной продолжительности жизни и эпигенетическому старению для создания многомерного GWAS, связанного со старением (здесь он называется «mvAge»). Это требуется для выявления новых генетических вариантов, которые в значительной степени влияют на здоровые процессы старения. Мы выполняем биоаннотацию, включая тонкое картирование, транскриптомное ассоциативное исследование (TWAS) и обогащение типов клеток. Мы также используем несколько методов менделевской рандомизации (МР) с целью выявления модифицируемых факторов риска и биомаркеров для поддержания здорового старения. Кроме того, учитывая важность и интерес к перепрофилированию и разработке терапевтических средств для улучшения здорового старения (например, текущие клинические испытания, оценивающие потенциал метформина), а также поскольку генетические данные, подтверждающие участие соединений-кандидатов в клинических испытаниях, повышают вероятность клинического успеха, мы используем лекарственную мишень MR для изучения потенциальных терапевтических возможностей повторного использования генов-мишеней метформина, 6 других классов противодиабетических средств, 15 гиполипидемических препаратов и 5 классов антигипертензивных препаратов. Мы также используем мишень MR, ориентированную на лекарственные препараты, для проведения скрининга генов, кодирующих белки, которые послужат основой для будущих исследований, изучающих потенциальные терапевтические мишени для улучшения здорового старения.

Методика

Одномерные входные данные GWAS от участников европейского происхождения, составляющие наш многомерный GWAS по старению человека, были получены из пяти GWAS, охватывающих связанные аспекты долголетия человека, включая продолжительность здоровой жизни, продолжительность жизни родителей, экстремальную продолжительность жизни, EAA и немощь. Все входные данные GWAS имеют существующие этические разрешения от соответствующих институциональных наблюдательных советов и включают информированное согласие участников со строгим контролем качества.

Конечная точка шкалы здоровья GWAS (n = 300 477, 54,2% женщин, в UKB) была определена как заболеваемость восемью наиболее распространенными заболеваниями в исследуемой выборке. В исследовании использовались модели выживаемости Кокса – Гомпертца с клиническими событиями в семи категориях заболеваний (то есть рак, инфаркт миокарда, хроническая обструктивная болезнь легких, диабет, инсульт и деменция) для определения продолжительности здоровья. Участники, у которых было одно или несколько из этих событий, считались имеющими полный период здоровья; 84 949 участников пережили событие, что означало окончание периода здоровой жизни. Наши данные о нездоровье были получены из метаанализа участников когорт UKB (n = 164 610, 51,3% женщин, в возрасте от 60 до 70 лет) и TwinGene (n = 10 616, 52,5% женщин). Индекс нездоровья UKB был основан на модели накопления дефицита использование 49 переменных UKB, о которых сообщали сами пациенты, из ряда конечных точек физического и психического здоровья, симптомов, инвалидности и диагностированных заболеваний. Индекс дряхлости в когорте TwinGene также был построен с использованием данных анкеты, полученных самими пациентами (44 дефицита).

Мы использовали сводную статистику за последние годы жизни родителей, представляющие 512 047 и 500 196 матерей и отцов. Во всех когортах были подобраны модели выживаемости Кокса для матерей и отцов. Процентили выживаемости были основаны на таблицах продолжительности жизни для конкретных стран (например, 90-й процентиль выживаемости для когорты 1920 года рождения в Соединенных Штатах составляет 89 лет для мужчин и 95 лет для женщин, а 60-й процентиль — 75 и 83 года, соответственно).

Мы использовали недавно разработанные многомерные методы GWAS, чтобы выяснить генетические основы предрасположенности к здоровому старению. Выявленные локусы, отражающие эту основную черту, связанную со старением, согласуются с текущим сдвигом в геронтологии в сторону системного подхода, направленного на улучшение здорового старения и замедление процессов старения.