Влияние обструктивного апноэ сна на неалкогольную жировую болезнь печени у пациентов с ожирением: систематический обзор

International Journal of Obesity (2023) 47:1200–1213.

doi.org

Effects of obstructive sleep apnea on non-alcoholic fatty liver disease in patients with obesity: a systematic review

Mohamed Hany, Anwar Ashraf Abouelnasr, Mohamed Hesham Abdelkhalek, Mohamed Ibrahim, Mostafa R. Aboelsoud, Adel Ibrahim Hozien, Bart Torensma

Ожирение, как и у пациентов с ИМТ ≥ 35, связано с серьезными медицинскими проблемами, включая неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), считающуюся одним из наиболее распространенных в настоящее время хронических заболеваний печени. НАЖБП можно разделить на четыре стадии: – простая жировая дистрофия печени (стеатоз), которая является первой стадией; вторая стадия, включающая неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и более значимое воспаление; третья стадия – фиброз, когда постоянное воспаление вызывает формирование рубцовой ткани печени; и наконец, 4-я стадия и самая тяжелая – цирроз. После многих лет воспаления печень в конечном итоге уменьшается и становится рубцовой и бугристой, что приводит к ее необратимым повреждениям и печеночной недостаточности. Поскольку распространенность НАЖБП у пациентов с ожирением составляет примерно 60–80%, необходимо адекватное лечение.

Потребность в новом систематическом обзоре на данном этапе возникает из-за некоторых ограничений в предыдущих работах. В 2013 году были проведены два значимых систематических обзора для изучения взаимосвязи между обтруктивным апноэ сна (ОАС) и НАЖБП у пациентов с ожирением. Примечательно, что, несмотря на использование идентичных стратегий поиска, эти обзоры включали разные исследования, что потенциально может привести к фрагментарному пониманию взаимосвязи. Кроме того, оба обзора охватывали взрослых с избыточным весом и детей, что может привести к смещению в сторону результатов, специфичных для пациентов с ожирением. Кроме того, ни в одном из обзоров не рассматривалось влияние периодов наблюдения после лечения потери веса, оставляя этот важнейший аспект неизученным.

Бариатрическая метаболическая хирургия (БМХ) в течение последнего десятилетия подвергалась тщательным исследованиям в качестве метода лечения НАЖБП, при этом в систематических обзорах (СО) было получено значительное количество доказательств. Например, СО, проведенный в 2022 году, показал, что при применении БМХ уменьшилась выраженность стеатоза у 56% пациентов, у 45% уменьшилось воспаление и у 25% – фиброз. Это отражает в целом благоприятные результаты, связанные с БМХ при лечении НАЖБП. Еще одним фактором, связанным с НАЖБП, является обструктивное апноэ сна (ОАС). Распространенность ОАС составляет 4–24% у мужчин и 2–9% у женщин без ожирения, но у пациентов с ожирением распространенность увеличивается до 30–50%. ОАС характеризуется рецидивирующим коллапсом верхних дыхательных путей во время сна, приводящим к фрагментации сна и рецидивирующей десатурации оксигемоглобина, называемой хронической перемежающейся гипоксией. Повторная перемежающаяся гипоксия, являющаяся одной из характеристик ОАС, связана с развитием НАЖБП. Гипоксия – состояние, при котором печень лишена адекватного снабжения кислородом, что способствует патогенезу НАЖБП. Эта восприимчивость к гипоксии привела к выдвижению гипотезы «двух ударов» для объяснения процесса заболевания. «Первый удар» относится к накоплению избытка триглицеридов в печени, в первую очередь вызванному нарушением регуляции жирных кислот и резистентностью к инсулину. Важно отметить, что это происходит без значительного употребления алкоголя или в отсутствии других заболеваний печени. «Второй удар» индуцируется гипоксией и другими триггерами, что приводит к увеличению окислительного стресса и экспрессии цитокинов. Это трансформирует простой стеатоз (стадия 1) до более тяжелой формы – стеатогепатита (стадия 2), таким образом, заболевание прогрессирует.

Биопсия печени остается золотым стандартом диагностики стадий НАЖБП. Она позволяет определить степень тяжести НАЖБП на основе оценки активности НАЖБП (NAS). Эта система оценки определяет степень стеатоза, воспаления долей печени, гепатоцеллюлярного вздутия и фиброза Фиброз не включен в состав NAS, поскольку он менее обратим и не отражает тяжесть воспалительного процесса. Считается, что NAS ≥ 5 указывает на неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), тогда как NAS < 3 исключает наличие НАСГ. Кроме того, сывороточные АЛТ и АСТ указывают на повреждение печени, но не являются достаточно чувствительными и специфичными для диагностики НАЖБП или характеристики ее тяжести.

Наш систематический обзор направлен на устранение этих ограничений путем оценки того, какие показатели, связанные с ОАС, могут указывать наличие НАЖБП и влияние бариатрической метаболической хирургии (БМХ) на улучшение ОАС и НАЖБП с течением времени.

Методика

В этом систематическом обзоре (СО) были исследованы базы данных CENTRAL, PubMed и EMBASE. Конечной точкой этого СО была оценка того, какие показатели, связанные с ОАС, могут указать на наличие НАЖБП и влияние бариатрической метаболической хирургии (БМХ) на улучшение ОАС и НАЖБП с течением времени.

Обсуждение

Это первый СО, где исследуются эффекты и оценка исходов, связанных с ОАС, а также оценка ассоциаций в диагностических тестах, применяемых для точного измерения НАЖБП у пациентов с ожирением. Это исследование выясняет взаимосвязь между ОАС, НАЖБП и БМХ.

В 66% изученных перекрестных исследований наблюдалась значимая корреляция между исходами, связанными с ОАС, и НАЖБП, в то время как 14% не обнаружили никакой разницы, а 20% не оценивали этот исход. В когортных исследованиях 75% не оценивали связь между исходами, связанными с ОАС, и НАЖБП, 13% выявили значимые различия, а 13% не обнаружили различий. Следовательно, в нескольких исследованиях не оценивали исходы, связанные с ОАС, в отношении НАЖБП, потенциально недооценивая их эффекты и снижая надежность выводов.

Окислительный стресс, вызванный гипоксией, считается критическим фактором в прогрессировании НАЖБП, как утверждается в гипотезе «второго удара». Было отмечено, что во многих исследованиях показатели индекса апноэ-гипноэ (ИАГ) для ОАС не измеряли и не проверяли. Было установлено, что ИАГ сам по себе является недостаточным предиктором для НАЖБП; тем не менее, каскад эффектов, возникающих в результате ОАС, в значительной степени способствовал увеличению распространенности НАЖБП. Таким образом, исходы, связанные с ОАС, такие как десатурация, по-видимому, являются основной связью с изменениями в состоянии печени у пациентов с ожирением.

Учитывая недостаточность ИАГ в качестве предиктора НАЖБП, в будущих исследованиях следует уделять больше внимания исходам, связанным с ОАС. По мере того, как происходит потеря веса и прогрессирует восстановление от сопутствующих медицинских проблем, таких как ОАС, ИАГ снижается; тем не менее, влияние гипоксии все еще следует оценивать в пределах остаточного ИАГ. В исследовании Zhang et al. ни исходные характеристики, ни ОАС, ни степень потери массы тела не были наиболее критическим фактором для улучшения НАЖБП. Вместо этого респираторные и метаболические изменения привели к снижению окислительного стресса, вызванного гипоксией. Поскольку почти во всех включенных исследованиях отсутствовало время наблюдения, трудно оценить влияние времени на ОАС при ухудшение течения НАЖБП. Нет ясности, после какого периода существования ОАС манифестируют стадии НАЖБП. Поскольку последние стадии необратимы, это важно знать. Кроме того, Zhang et al. использовали КТ без контрастирования, надежный неинвазивный метод визуализации, для выявления умеренного или тяжелого стеатоза печени на исходном уровне и через 6 месяцев после операции. Хотя это не обеспечивает такого же уровня детализации, как биопсия, но позволяет обнаружить изменения содержания жира в печени. Хотя результаты свидетельствуют о том, что БМХ может принести пользу при НАЖБП, для подтверждения этих выводов необходимы дальнейшие исследования – в идеале с гистологическими и функциональными данными. Таким образом, хорошо контролируемые когортные исследования с продольными измерениями должны выяснить эти пути и определить, какие состояния требуют лечения в первую очередь для смягчения НАЖБП или какие состояния требуют наблюдения после операции.

Низкий показатель ИАГ, сопровождающийся стойкой десатурацией, может продолжать оказывать негативное влияние на НАЖБП. В этом систематическом обзоре только в 1/28 исследований изучали связь НАЖБП и ОАС. Пренебрежение оценкой этих факторов или неизучение их влияния с течением времени может не дать адекватной информации о долгосрочных последствиях, что может поставить под угрозу точность научных выводов.

В конечном счете, отдельные исследования, посвященные изучению ОАС в сравнении с БМХ и НАЖБП в сравнении с БМХ, дают разные результаты. В будущих исследованиях следует продолжить изучение влияния БМХ на эти подклассифицированные переменные, чтобы выявить новые связи с НАЖБП, характерные для исходов, связанных с ОАС, которые могут служить потенциальными предикторами.

До 2020 года не было известно исследований по влиянию БМХ в отношении ОАС и НАЖБП в одной когорте. Тем не менее, множественные СО показали, что только ОАС в целом снижается или полностью восстанавливается после БМХ. Другие СО показали, что потеря массы тела после БМХ только при НАЖБП в целом улучшает НАЖБП.

Всесторонняя оценка взаимосвязи между бариатрической метаболической хирургией (БМХ) и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) в 2010 году показала, что систематический обзор (СО) не смог выявить рандомизированные клинические испытания или квази-рандомизированные клинические исследования. Вместо этого было обнаружено двадцать одно проспективное или ретроспективное когортное исследование, где сообщалось об улучшении показателей стеатоза или воспаления. Примечательно, что в четырех исследованиях также было зафиксировано некоторое снижение уровня фиброза. Дизайн этих исследований в рамках нерандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) ограничил возможность сделать непредвзятые выводы относительно БМХ как метода лечения НАЖБП. В 2010 году метод лапароскопического желудочного шунтирования по Ру (RYGB) было наиболее распространенным методом лечения НАЖБП. Тем не менее, к 2021 году наиболее часто проводимой операцией была лапароскопическая рукавная резекция желудка (LSG), за которой следовала RYGB, при этом относительно редкими процедурами были билиопанкреатическое шунтирование с дуоденальным переключением и бандажированием желудка. Полученные данные свидетельствуют о том, что БМХ может быть жизнеспособным вариантом для тщательно отобранных пациентов с ожирением и циррозом печени, хотя у этих пациентов могут наблюдаться несколько повышенные показатели заболеваемости и смертности. RYGB показал наиболее значительные улучшения при стеатозе, в то время как LSG привела к наиболее заметным улучшениям при фиброзе. Эти результаты убедительно свидетельствуют о том, что БМХ следует рассматривать в качестве лечения НАЖБП. БМХ оказалась безопасной и ассоциированной с приемлемыми периоперационными и отдаленными исходами у пациентов с тяжелым ожирением и циррозом печени с портальной гипертензией.

Тем не менее, во всех СО подчеркивается необходимость более высокого уровня доказательной базы для определения преимуществ БМХ при заболеваниях печени и уточнения будущих стратегий лечения для ведения НАЖБП. Необходимы более надежные, научно обоснованные рекомендации, поскольку в настоящее время отсутствует консенсус по ведению пациентов с ожирением, а также безопасности и эффективности БМХ в этой популяции. Ограничения дизайна и последующего наблюдения в существующих исследованиях скрывают безопасность и преимущества БМХ для пациентов с циррозом печени. В этом СО обсуждалось, что даже когда было проверено влияние БМХ на обструктивное апноэ сна (ОАС) и НАЖБП в отдельности, мы можем только предположить, что оба эффекта влияют на улучшение ОАС и НАЖБП. В этом СО было обнаружено, что только в одном исследовании изучали эффекты ОАС и НАЖБП до и после БМХ с обширным периодом наблюдения, что подтверждает эти предположения.

В нашем систематическом обзоре мы в первую очередь исследовали влияние ОАС на НАЖБП у пациентов с ожирением. Когда мы расширили наш анализ, включив в него исследования с участием пациентов без ожирения или с избыточным весом, корреляция стала более определенной.

Например, Ding et al. установили связь между ОСА и НАЖБП. Примечательно, что они определили перемежающуюся гипоксию, являющуюся следствием ОАС, в качестве независимого предиктора НАЖБП среди пациентов с тяжелым течением ОАС. Это справедливо для ИМТ в диапазоне 24,09–27,92, включая людей с избыточным весом. С другой стороны, исследование Qi et al. представляет собой интригующий контраст. Полученные данные свидетельствуют о том, что у лиц со средним или чуть выше среднего ИМТ (диапазон 23,71–24,14) ОАС не оказывает существенного влияния на ферменты печени. Тем не менее, они подчеркнули важность показателей липидного обмена, контроля веса и гипоксии, вызванной ОАС, в снижении риска НАЖБП среди пациентов с ОАС.

Это проливает свет на важную перспективу: определение ОАС, основанное на индексе апноэ-гипопноэ (ИАГ), может быть не единственным определяющим фактором. Исходы, связанные с ОАС, такие как гипоксия, вызванная апноэ или гипопноэ, также могут вносить значительный вклад.

Эту идею подтверждают два исследования Tatsumi et al. и Tanné et al., которые постулируют, что рецидивирующая гипоксия у пациентов с ОАС, особенно со стеатозом печени, может представлять риск развития неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) и вызывать резистентность к инсулину. Это подчеркивает независимое от веса влияние ОАС на здоровье печени.

Наш систематический обзор показал взаимосвязь между ОАС и НАЖБП у пациентов с ожирением. Тем не менее, мы признаем, что наше исследование этой взаимосвязи у пациентов без ожирения или с небольшим избыточным весом не было столь методологически строгим. Предварительные результаты показывают, что влияние ОАС на печень может не зависеть от веса, но необходимы дальнейшие исследования. Наши результаты подчеркивают важность рассмотрения ОАС при выполнении БМХ у пациентов с ожирением и фокусируются на побочных эффектах ОАС (гипоксии), а не на самом определении ОАС. Будущие исследования должны изучить влияние ОАС на НАЖБП у пациентов с различным ИМТ для разработки индивидуальных стратегий лечения.

Данные об эффективности CИПАП в лечении НАЖБП все еще неубедительны, о чем свидетельствуют четыре серии случаев и одно когортное исследование в нашем обзоре. Из них только одно исследование продемонстрировало значительный эффект CИПАП-терапии, что согласуется с результатами предыдущего систематического обзора Chen et al., где показано снижение уровня ферментов печени у пациентов с ОАС, использующих CИПАП.

Тем не менее, как наш обзор, так и предыдущая работа Chen et al. подчеркивают отсутствие всесторонней оценки НАЖБП, особенно с использованием конкретных показателей, таких как оценка активности НАЖБП. Важно помнить, что АСТ и АЛТ, хотя и широко используются, могут не дать полной картины прогрессирования или ремиссии НАЖБП.

Эти результаты подчеркивают сложность взаимосвязи между использованием СИПАП-терапии и исходами НАЖБП, на которые могут влиять такие факторы, как приверженность пациента к терапии, тяжесть ОАС и сопутствующие метаболические состояния.

Реальное влияние CИПАП-терапии на НАЖБП еще предстоит полностью выяснить, и наш обзор подчеркивает критический пробел в текущем понимании. В будущих исследованиях следует использовать более точные и специфичные диагностические тесты для НАЖБП, чтобы обеспечить более полное представление о потенциальном терапевтическом эффекте СИПАП при этом состоянии.

Если мы посмотрим на дизайн двух предыдущих СО от Musso et al. и Sookoian et al. от 2013 года, то оба выполнили мета-анализ извлеченных данных. Использование соответствующих методологических приемов и достижение низкой гетерогенности после мета-анализа обеспечивает всестороннее понимание исходов ОАС и НАЖБП.

Тем не менее, после того как мы рассмотрели данные и раскрыли все методы оценки показателей печени, разделенные между двумя дизайнами исследований, у нас возникли некоторые опасения по поводу того, было ли объединение данных оправданным с точки зрения используемых значений исходов и дизайна исследования.

Этот СО высвечивает недостатки возможной диагностической способности НАЖБП. Из 14 различных тестов на НАЖБП, которые были описаны как золотой стандарт, только в 3 из 18 перекрестных исследований и в 4 из 10 когортных исследований использовалась шкала ТФЫ. Только в 3 из 18 перекрестных и 1 из 10 когортных исследований использовалась шкала активности НАЖБП. Кроме того, в каждом тесте использовалось несколько различных пороговых значений, и данные не представлялись в виде баллов или оценок. Чтобы получить всесторонний обзор диагностики или лечения НАЖБП, важно обеспечить единообразие исходов и сделать данные легко доступными для рассмотрения или использования в мета-анализах.

По этим причинам проведение мета-анализа в данном СО не было оправдано, так как разные дизайны исследований всегда должны анализироваться отдельно, чего не было сделано в предыдущем СО.

Остается открытым вопрос о том, является ли определение НАЖБП достаточно точным, когда используются 14 различных диагностических тестов и в рамках этих тестов различные пороговые значения. Для обеспечения единообразия и допустимости было бы рекомендовано иметь стандартный набор переменных данных для определения НАЖБП в области БМХ. В этом СО также отмечается, что способ представления данных не является однозначным или удобным для использования способом.

Учитывая ограниченную чувствительность современных биомаркеров для точной диагностики НАЖБП и фиброза, биопсия печени остается необходимой для точной оценки гистологических особенностей. Даже когда все отдельные тесты валидированы, они должны быть повторно оценены для надлежащего исследования и диагностики, с консенсусом о том, какие маркеры использовать в БМХ. Это особенно актуально, учитывая низкий уровень доказательности после БМХ, поскольку корреляция между маркерами исходов, связанными с ОАС, отсутствует. Следовательно, сложно определить, какой маркер НАЖБП лучше всего предсказывает исходы пациентов в отношении БМХ и гипоксии при ОАС.

Будущие исследования должны выявить и подтвердить надежные биомаркеры НАЖБП и фиброза, учитывая при этом сложное взаимодействие между такими переменными, как БМХ, ОАС и гипоксия. Достижение консенсуса по поводу подходящих маркеров для использования и понимание их взаимодействия будет иметь решающее значение для повышения точности диагностики и информирования о персонализированных стратегиях лечения пациентов с НАЖБП и ОАС.

Заключение

В большинстве исследований специфические исходы, связанные с ОАС, такие как индекс десатурации кислорода, самая низкая насыщенность артериальной крови кислородом, средняя насыщенность кислородом, минимальная насыщенность кислородом и процент времени сна с насыщением кислородом ниже 90% измерения окислительного стресса, вызванного гипоксией, в значительной степени коррелировали с НАЖБП. Напротив, общий индекс апноэ-гипопноэ (ИАГ) имел меньшую прогностическую способность.

Впервые БМХ была протестирована при лечении как ОАС, так и НАЖБП до и после операции с положительными результатами. Для подтверждения этих результатов необходимы дальнейшие исследования, в идеале с гистологическими и функциональными данными. В ходе исследования было выявлено 14 различных тестов на результаты работы печени, но высокая гетерогенность и неполные данные не позволили провести мета-анализ. Крайне важно уделять больше внимания влиянию факторов, связанных с ОАС, и единообразию в тестировании на результаты лечения печени при НАЖБП. Для достижения этой цели необходимо улучшить дизайн исследований за счет включения более комплексных пред- и послеоперационных оценок, продления периодов наблюдения и принятия более последовательной методологии диагностики печени у пациентов с ожирением.