Воздействие на организм матери и микробиом кишечника младенца: систематический обзор и метаанализ

GUT MICROBES 2021, VOL. 13, NO. 1, e1897210

doi.org

Maternal exposures and the infant gut microbiome: a systematic review with meta-analysis

Allison Grecha, Clare E Collinsc, Andrew Holmes, Ravin Lal, Kerith Duncansonc, Rachael Taylor, Adrienne Gordon

Истоки здоровья и болезней в развитии и микробиом

Гипотеза «Истоки здоровья и болезней в развитии» (DOHaD) предполагает, что период от зачатия до возраста 2 лет – «первые 1000 дней» жизни – является критическим окном роста и развития. Это время характеризуется быстрым созреванием метаболических, эндокринных, нейронных и иммунных сигнальных путей / ответных-реакций, которые лежат в основе регуляторных способностей, причем все они находятся под сильным влиянием как материнской, так и перинатальной среды – вместе они могут «программировать» развитие потомства таким образом, чтобы оказывать влияние на риск развития заболеваний в будущем. В течение этих 1000 дней микробные метаболиты воздействуют на плод, и в конечном итоге происходит микробная колонизация желудочно-кишечного тракта новорожденного, что является неотъемлемой частью постнатального созревания. Результатом этих процессов становится сложная адаптивная система (человеческий «холобионт») с взаимосвязанной сетью, включающей микробиом, иммунную функцию и метаболическую регуляцию, влияющую на метаболизм питательных веществ, развитие и долгосрочные результаты для здоровья человека. Таким образом, структура DOHaD может быть расширена за счет включения микробиома (динамического сообщества, обладающего свойством самоподобия с течением времени) в знак признания влияния перинатальных факторов на формирование микробиома в раннем возрасте и их возможных долгосрочных последствий.

Известно, что наличие и активность «симбиотического» микробиома кишечника младенцев влияет на процессы усвоения питательных веществ, поддержания барьерной функции кишечника и иммунный ответ, а также способствует оптимальному созреванию иммунной системы и развитию нервной системы. Такое масштабное влияние означает, что также возможны неадаптивные взаимодействия между зарождающимся постнатальным микробным сообществом, хозяином и окружающей средой, а спектр неблагоприятных исходов, включая ожирение, воспалительные заболевания кишечника, аллергии, астму, сердечно-сосудистые заболевания и нарушения развития нервной системы, был связан с различиями в микробиоме. Несмотря на то, что это лишь часть сложного взаимодействия между хозяином, его генетикой и окружающей средой (большая часть которой генетически ограничена), любой фактор, влияющий на состав, стабильность или активность микробного сообщества (или влияющий на способность хозяина воспринимать и реагировать) в раннем возрасте, может рассматриваться как фактор риска предрасположенности к заболеванию. Понятие «дисбактериоз» было предложено для выделения тех заболеваний со сложной этиологией, которые не могут быть адекватно объяснены генетическими факторами или одним патогенным агентом. Обсервационные исследования показывают, что гестационный возраст, способ родоразрешения и ранние постнатальные факторы, включая грудное вскармливание, лечение антибиотиками и бытовые условия, влияют на состав и/или разнообразие кишечного микробиома младенцев. Однако различия в размере выборки и методологиях, касающихся того, как и когда характеризуется микробиом, а также применение самих концепций микробиома и дисбактериоза, ограничили сравнение результатов в разных исследованиях.

«Нормальное» развитие микробиома кишечника человека

Для измерения влияния воздействия на формирование микробиома младенца определение «нормального» состояния его микробиома представляется важнейшей, но сложной задачей. Наблюдались значительные различия в том, как проводилась характеристика микробиома, наряду с растущим пониманием потенциально значимых различий между микробиомами внешне здоровых людей, которые лежат в основе уникальных и сложных взаимодействий с окружающей средой, генетикой и образом жизни.

Аналогичным образом, продолжается изучение ожидаемого развития и созревания кишечного микробиома человека с момента его рождения. Хотя остаются разногласия относительно антенатального воздействия – внутриутробной колонизации кишечника и долгосрочного влияния перинатального воздействия, включая способ родоразрешения. Понятно, что дети в возрасте до 36 месяцев имеют динамичный и в высшей степени индивидуальные микробные профили, характеризующиеся более низким индексом разнообразия (меньшим количеством видов бактерий) по сравнению с детьми старшего возраста и взрослыми. Постнатальное развитие микробиома индивидуума, по-видимому, происходит в две колонизационные «фазы», разделенные введением твердой пищи примерно через 6 месяцев, и в дальнейшем зависит от заболеваний, воздействия антибиотиков и других факторов окружающей среды. Взаимодействие между этими воздействиями способствует формированию сравнительно стабильной, «взрослой» композиции в раннем детстве, включая тех, кто родился недоношенными. Недоношенные новорожденные имеют менее разнообразный микробиом, часто характеризующийся более высокими уровнями факультативно анаэробных патогенов, таких как Enterobacter, Enterococcus, Klebsiella и Staphylococcus, по сравнению с доношенными новорожденными. Эти различия сохраняются до тех пор, пока детям не исполнится по крайней мере 4 года.

Вскоре после рождения кишечник быстро колонизируется факультативно анаэробными бактериями, обычно включающими штаммы родов Enterobacter, Enterococcus, Staphylococcus и Streptococcus. Колонизация продолжается с началом кормления грудным молоком и развитием простого сообщества облигатных анаэробов, хотя младенцы, находящиеся на грудном вскармливании, имеют различные микробные модели колонизации по сравнению с детьми, находящимися на искусственном вскармливании. Дальнейшие изменения зависят от продолжительности и эксклюзивности грудного вскармливания. Результаты канадского исследования «Устойчивое развитие здорового младенца» (CHILD) показали, что богатство и разнообразие микробиоты кишечника младенцев в возрасте 4 месяцев являются самыми низкими у младенцев, находящихся исключительно на грудном вскармливании, выше у младенцев, находящихся на частичном грудном вскармливании, и самыми высокими у младенцев, получающих смеси. Считается, что низкое бактериальное разнообразие у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, обусловлено наличием в грудном молоке олигосахаридов, которые служат субстратом для ограниченного числа кишечных микробов. Между тем, у младенцев, которые в основном находятся на искусственном вскармливании, наблюдается более низкий уровень Bifidobacteria и Lactobacilli при более высоком разнообразии Bacteroides, Staphylococci, Enterococci и Clostridia. В возрасте 12 месяцев у младенцев, все еще получающих грудное молоко, сохраняются отчетливые особенности микробиома, характеризующиеся богатством Bifidobacteriaceae, Veillonellaceae и Proteobacteria. Не совсем понятно, сохраняются ли ранние различия в составе микробиома из-за типа кормления в раннем детстве. Недавнее исследование не обнаружило существенных различий в составе микробиома в возрасте 1, 2 или 4 лет в зависимости от грудного вскармливания в младенчестве.

С введением твердой пищи в возрасте около 6 месяцев микробиом младенца эволюционирует от простого, богатого Bifidobacteriaceae сообщества к более разнообразной структуре сообщества наряду с увеличением разнообразия рациона. Несмотря на то, что введение твердой пищи приводит к этим изменениям, в возрасте 12 месяцев младенцы, находящиеся на грудном вскармливании, имеют большее относительное содержание видов Bifidobacterium и Lactobacillus по сравнению с теми, кого кормили смесью. Прекращение грудного вскармливания, а не контакт с твердой пищей, по-видимому, связано с созреванием микробиоты, «подобной взрослой». Этот зрелый микробный профиль более устойчив к воздействиям окружающей среды, но сохраняет способность к адаптивным изменениям в структуре сообщества и в детском возрасте.

Связь между пренатальным воздействием на организм матери, постнатальными факторами и формированием микробиома кишечника младенца: что мы знаем и где есть пробелы в знаниях?

Беременность сопровождается изменениями, связанными с метаболической дисфункцией, включая резистентность к инсулину, дислипидемию и гипертензию, хотя менее ясно, вызваны ли эти физиологические изменения сдвигами кишечного микробиома у матери, и последствия этих сдвигов для развивающегося плода и последующего формирования его микробиома. Было показано, что питание матери играет ключевую роль в программировании развития и модификации риска неинфекционных заболеваний у потомства через эпигенетические изменения. Другие материнские факторы, включая использование антибиотиков, диету, ожирение и диабет, были связаны с изменением развития кишечного микробиома их детей. Кроме того, хотя метаболически активное микробное сообщество не присутствует в кишечнике до рождения, некоторое воздействие микробов может происходить внутриутробно, включая микробные молекулы, продуцируемые собственным микробиомом матери, которые могут оказывать ранний предрасполагающий эффект на сигнальные пути ее ребенка. После рождения остаются вопросы относительно нормального или «оптимального» формирования кишечного микробиома и последствий нарушений этой последовательности.

Цель данной работы – систематическое рассмотрение и, где это возможно, проведение метаанализа фактических данных о взаимосвязи между воздействием на организм матери во время беременности и показателями микробиома кишечника младенцев. Вторичные цели заключались в том, чтобы выявить пробелы в знаниях, подчеркнуть разнообразие методов, используемых в этой области, и предоставить рекомендации для будущих исследований, чтобы лучше понять механистические связи между воздействиями, изменениями в составе микробиома, разнообразии и/или функциях и риском заболеваний в более позднем возрасте.

Материалы и методы

В августе 2019 года был проведен поиск исследований по изучению данных до беременности или «воздействия» беременности на микробиом младенца. Из 1441 найденной публикации в список были включены 76. Факторы, влияющие на состав и разнообразие микробиома, включали использование антибиотиков и пробиотиков матерью, рацион питания, индекс массы тела (ИМТ) до беременности, гестационное увеличение массы тела (GWG), диабет, эмоциональное состояние и другие. Одиннадцать исследований внесли свой вклад в три метаанализа, количественно оценивающих связь между воздействием антибиотиков (IAP) матерью во время родов, ИМТ и GWG и альфа-разнообразием микробиома младенцев (индекс Шеннона). IAP, избыточный вес/ожирение у матерей и чрезмерное GWG были связаны со снижением разнообразия.

Выводы

Текущий систематический обзор и метаанализ обеспечивают всестороннее обобщение имеющихся данных о пренатальных факторах, влияющих на микробиом кишечника младенца, пробелах в существующих знаниях и возможностях для будущих исследований. Несмотря на большой интерес к тому, как микробные сообщества формируются на протяжении всей беременности, младенчества и детства, и как они изменяются в ответ на врожденные и экологические воздействия, отсутствует согласованность в методологиях, касающихся набора, последующего наблюдения, сбора клинических данных, взятия образцов кала и анализа микробиома, необходимых для надежного сравнения и обобщения результатов. Стандартизация исследований, изучающих связь между модифицируемыми материнскими воздействиями и кишечным микробиомом потомства, позволит обобщить результаты исследований, понять механизмы, лежащие в их основе, и разработать практические решения сложных проблем со здоровьем, связанных с микробиомом, которые, вероятно, начинаются задолго до рождения.