Микробиота кишечника и синдром Шегрена: менделевская рандомизация с двумя выборками

Front. Immunol. 14:1187906.

doi.org

Gut microbiota and Sjögren’s syndrome: a two-sample Mendelian randomization study

Yu Cao, Hao Lu, Wangzi Xu, Ming Zhong

Микробиота кишечника и синдром Шегрена: менделевская рандомизация с двумя выборками

Пик заболеваемости синдромом Шегрена (SS), представляющим собой хроническое аутоиммунное заболевание, приходится на возраст около 50 лет. Воспаление экзокринных желез, особенно слюнных и слезных, является основным побочным эффектом SS и причиной, способствующей чрезмерной сухости во рту и глазах. Клинические признаки SS могут варьироваться от ощущения сухости до системных заболеваний и даже рака. Формальные критерии для постановки диагноза основаны на тяжелых иммунологических аномалиях SS, которые включают обнаружение сывороточных антител и локализованного сиаладенита при биопсии губной слюнной железы. Это заболевание имеет тяжелые последствия, поскольку существует мало эффективных вариантов лечения. Таким образом, крайне важно исследовать причины SS, чтобы помочь в создании планов лечения, которые мало побочных эффектов или не вызывают их вовсе.

Самым большим известным симбиотическим микробиологическим сообществом в организме человека является кишечный микробиом (GM), который состоит из бактерий, грибов, вирусов и простейших и включает в себя 4 триллиона микроорганизмов и 150 000 микробных геномов. На развитие иммунной системы человека решающее влияние оказывает микробиота кишечника, которая также защищает от чрезмерного роста патогенов. Согласно исследованию, динамика иммунных клеток человека связана с микробиомом кишечника, что указывает на то, что микробиом кишечника отвечает за регуляцию иммунной системы. Аутоиммунные заболевания становятся более вероятными на фоне дисбиоза микробиома кишечника, который оказывает влияние на иммунные реакции. Одна из теорий заключалась в том, что аутоиммунные реакции на ядерные антигены зависят от присутствия комменсальной микробиоты. Предыдущие исследования связывали основной цитокиновый путь IL-23/IL-17 с развитием GM, а также спондилоартрита (SpA), анкилозирующего спондилита (AS), реактивного артрита (ReA), вызванного бактериальными инфекциями. Помимо поддержания проницаемости кишечника, IL-17 стимулирует прайминг Т-клеток и увеличивает выработку провоспалительных цитокинов и хемокинов иммунными клетками, фибробластами, эндотелиальными и эпителиальными клетками. Основным источником IL-17 являются Т-хелперы 17 (Th17). Рост субпопуляции Thl7 является результатом активации Т-клеток, которой в значительной степени способствует IL-23. Th17 вносят значительный вклад в возникновение SpA путем индукции провоспалительных цитокинов, таких как IL-17 и TNF-α. Более того, предыдущие исследования показали, что разнообразие микробиоты при SS существенно ниже, чем у здоровых людей из контрольной группы, что позволяет предположить, что микробный дисбиоз может способствовать патогенезу SS. Тем не менее, существует ли причинно-следственная связь между микробиотой кишечника и SS, пока неизвестно.

В этом контексте Менделевская рандомизация (МР) является уникальным методом исследования взаимосвязи между GM и SS. Распределение генотипов от родителя к ребенку является случайным, поэтому общие искажающие переменные не влияют на связь между генетическими вариациями и исходом, и причинно-следственная последовательность оправдана. В этой работе была проведена менделевская рантомизация с двумя выборками для оценки причинно-следственной связи между GM и SS с использованием сводной статистики GWAS от консорциумов MiBioGen и FinnGen.

Методика

Проведенный консорциумом MiBioGen крупнейший из доступных метаанализов по изучению общегеномных ассоциаций (GWAS) (n=13 266) был использован в качестве основы для менделевского рандомизирванного исследования с двумя выборками (TSMR). Причинно-следственная связь между GM и SS была исследована с использованием методов взвешивания обратной дисперсии, MR Egger, взвешенной медианы, взвешенной модели, MR-PRESSO и простых моделей. Для измерения неоднородности инструментальных переменных (ИП) была использована Q-статистика Кокрана.

Обсуждение

Это исследование было первым, где оценивалась двусторонняя причинно-следственная связь между GM и SS с использованием ряда дополнительного метода MR. Это исследование TSMR предоставило доказательства того, что присутствие семейства Porphyromonadaceae, рода Subdoligranulum, рода Butyricicoccus и рода Lachnospiraceae было связано с более низкой вероятностью развития SS, и что род Fusicatenibacter и род Ruminiclostridium9 могут рассматриваться в качестве факторов, повышающих вероятность SS. Кроме того, мы провели МR-анализ этих генов с использованием этих GM-ассоциированных c SNP (Single nucleotide polymorphism), расположенных в паре поверх генов, что позволяет предположить причинно-следственную связь между этими генами и SS, что может указывать на то, что GM влияет на SS через эти гены.

Иммунная система и GM физиологически взаимодействуют в процессе развития, и GM участвует в развитии хронических воспалительных заболеваний и метаболических нарушений у людей. Недавние исследования показывают, что дисбактериоз кишечника влияет на иммунную систему, вызывая развитие или ухудшение аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, СКВ, системная склеродермия, анкилозирующий спондилит и синдром Шегрена.

Более ранние эпидемиологические исследования выявили связь между GM и SS. Предыдущие исследования показали, что при сравнении пациентов с синдромом Шегрена и здоровых людей, разнообразие GM значительно уменьшается. Было показано, что тяжесть симптомов сухого глаза и разнообразие GM коррелируют. Нарушение соотношения Firmicutes/Bacteroidetes (F/B) часто наблюдается у лиц с аутоиммунными заболеваниями, что может быть признаком дисбиоза кишечника. Однако эти исследования имеют значительные недостатки из-за различий в этнической принадлежности, поле или диете между когортами, ограниченного количества выборки и различных методов секвенирования, что приводит к различиям в результатах исследований. Поэтому трудно сделать вывод об этиологии GM и SS, основываясь исключительно на упомянутых выше исследованиях.

Молекулярная мимикрия, изменения метаболитов и коллапс толерантности эпителия являются основным объяснением того, как микробиота кишечника может влиять на синдром Шегрена. Одним из самых важных моментов является изменение метаболитов. Изменения в метаболитах короткоцепочечных жирных кислотах (КЦЖК), которые в основном состоят из уксусной кислоты, пропионовой кислоты и масляной кислоты, являются одними из важных метаболитов, продуцируемых микробиомом кишечника. КЦЖК – это важные сигнальные молекулы, которые контролируют иммунную систему, рост клеток и метаболизм хозяина. Уровень многих бактерий, продуцирующих КЦЖК, включая Lachnoclostridium, Lachnospira и Sutterella, был снижен при системных аутоиммунных заболеваниях. Следует отметить, что эти бактерии оказывают сильное прорегуляторное и толерогенное действие на иммунные процессы. Наиболее часто упоминаемым продуктом бактериального синтеза при SS является бутират. Многочисленные исследования показали, что количество бактерий, продуцирующих бутират, было значительно снижено при SS, включая Faecalibacterium prausnitzii, Bacteroides fragilis, Lachnoclostridium, Roseburia, Lachnospira и Ruminococcus. Это согласуется с нашими выводами. Бутират – важнейший метаболит, вырабатываемый микробиомом, поддерживает устойчивые барьерные функции кишечника. Кроме того, новые исследования показали, что кластеры клостридий XIVa и IV, а также бактерии, продуцирующие бутират, Bacteroides spp., имеют решающее значение для поддержания равновесия Treg/Th17. Следует подчеркнуть, что иммуномодулирующая молекула полисахарида работает совместно с бутиратом, поддерживая развитие Treg-клеток (регуляторных Т-клеток). Барьерная функция слизистой оболочки по предотвращению колонизации вредными микроорганизмами ухудшается из-за нарушения баланса Treg/Th17. По сути, бутират регулирует гены, связанные с циркадными ритмами, выполняя противовоспалительную функцию, которая обладает способностью изменять баланс Т-клеток и контролировать численность В-клеток, продуцирующих IL-10 и/или IL-17. Это указывает на возможную роль сниженного числа КЦЖК или бактерий, продуцирующих бутират, в патогенезе SS за счет изменения числа или функции иммунных клеток, проницаемости барьера слизистых оболочек и, возможно, секреции слюнных желез.

Среди генов, связанных с GM, которые были причинно связаны с SS, ген TEC кодирует нерецепторную протеинтирозинкиназу с доменом гомологии плекстрина, которая участвует во внутриклеточных сигнальных механизмах цитокиновых рецепторов, поверхностных антигенов лимфоцитов, рецепторов, сопряженных с гетеротримерным G-белком, и молекул интегрина, ключевых игроков в регуляции иммунных функций, неотъемлемого компонента передачи сигналов Т-клеток, и играет очевидную роль в активации Т-клеток (67. TEC может быть связан с возможными патогенными вариантами аутоиммунных заболеваний, таких как SS, путем регуляции активации Т-клеток и сигнальных путей рецепторов Т-клеток. Это может свидетельствовать о том, что микробиота кишечника влияет на возникновение SS через ТЕC. Ранее не сообщалось, что другие гены в этом исследовании связаны с SS, что может быть новым открытием и дать ключ к будущим исследованиям механизма взаимодействия между GM и SS.

Перевод на русский язык научной статьи осуществлен в соответствии с условиями открытой лицензии Creative Commons Attributions (CC BY) (Creative Commons — Attribution 4.0 International — CC BY 4.0)