Метаанализ влияния ингибиторов протонной помпы на микробиоту кишечника человека

Zhang et al. BMC Microbiology (2023) 23:171.

doi.org

Meta‑analysis of the effects of proton pump inhibitors on the human gut microbiota

Jiayi Zhang, Chengcheng Zhang, Qingsong Zhang, Leilei Yu, Wei Chen, Yuzheng Xue, Qixiao Zhai

Знакомство

В последнее время проводится множество исследований, посвященных взаимосвязи употребления лекарственных препаратов и микробиоты кишечника. Изучение ассоциаций между широко используемыми лекарственными препаратами, такими как антибиотики и метформин, и составом кишечных микробов способствует пониманию механизмов, лежащих в основе эффектов лекарств, включая их потенциальные побочные эффекты.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП), которые уже давно используются во всем мире, – одни из наиболее распространенных типов рецептурных препаратов, которые, как известно, эффективно ингибируют секрецию желудочного сока. Клиническая эффективность ИПП, включая омепразол, лансопразол и пантопразол, установлена в отношении многих заболеваний, включая язвенную болезнь, гастроэзофагеальный рефлюкс, НПВС-обусловленные поражения желудочно-кишечного тракта, инфекцию Helicobacter pylori и эозинофильный эзофагит.

Эти препараты ковалентно связываются с насосами-антипортерами H+/K+-АТФазы пристеночных клеток желудка, препятствуя высвобождению ионов водорода в полость желудка и повышая рН желудка. Влияние ИПП на микробиом кишечника, как сообщается, можно объяснить комбинацией двух механизмов, в частности, прямым ингибированием некоторых комменсальных кишечных бактерий, таких как виды Ruminococcus и Dorea, и косвенной стимуляцией роста некоторых типичных бактерий полости рта, которая опосредована повышением рН желудочно-кишечного тракта.

Однако длительное использование ИПП влияет на выживаемость множества бактерий и индуцирует их миграцию по желудочно-кишечному тракту, что повышает риск дисбактериоза кишечника. Imhann et al. (2016) изучили состав микробиома кишечника 1815 добровольцев, и результаты показали, что 20% бактериальных таксонов, включая роды Rothia, Enterococcus, Streptococcus и Staphylococcus, были изменены, что повышало риск инфицирования Clostridium difficile (CDI). Llorente et al. (2017) также обнаружили, что индуцированный ИПП чрезмерный рост Enterococcus в свою очередь усугубляет заболевание печени, вызванное воздействием этанола, у мышей и людей. Кроме того, чрезмерное использование ИПП может влиять на избыточный рост бактерий в тонком кишечнике и увеличить риск кишечных инфекций, вызванных Campylobacter, Shigella и Salmonella. Систематический обзор, включающий 12 обсервационных когорт и 11 интервенционных когорт, показал, что ИПП могут в некоторой степени изменять микробиоту верхних и нижних отделов кишечника (например, Pasteurellaceae, Enterobacteriaceae, Ruminococcaceae и Lachnospiraceae).

Дисбактериоз кишечника, опосредованный ИПП, тесно связан с множественными побочными эффектами, включая дефицит витаминов и минералов, переломы и остеопороз, хронические заболевания печени и другие внекишечные осложнения, которые в той или иной степени влияют на здоровье пациентов, принимающих ИПП. ИПП могут способствовать развитию инфекций у пациентов с декомпенсированным циррозом печени, обусловленным хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита С, прямо или косвенно через изменения в структуре микробного сообщества. Тем не менее, метаанализ, посвященный ассоциациям между ИПП и микробиомом кишечника человека, до настоящего времени не проводился. Данное исследование представляет собой метаанализ, основанный на четырех клинических исследованиях. С помощью одномерного анализа и контролируемой классификационной модели мы проанализировали изменения микробиоты кишечника, связанные с использованием ИПП, и определили некоторые общие характеристики измененных бактериальных таксонов и функциональных путей.

Материалы и методы

Проведен метаанализ четырех исследований с доступными данными секвенирования ампликонов гена 16S рРНК с целью выявления потенциальных изменений кишечной микробиоты у пациентов, принимающих ИПП. Несмотря на некоторые различия, мы обнаружили общие черты микробиоты, специфичной для ИПП, включая снижение индекса разнообразия Шеннона и истощение бактерий из семейств Ruminococcaceae и Lachnospiraceae, которые являются важнейшими продуцентами короткоцепочечных жирных кислот.

Обсуждение

Изменения в микробиоте кишечника при использовании ИПП могут играть жизненно важную роль в определении потенциальной связи между использованием ИПП и циррозом печени, клостридиальной инфекцией (CDI) и другими давно известными побочными реакциями. В этом исследовании мы объединили одномерный анализ и контролируемый метод классификации для выявления основных биомаркеров микробиоты кишечника, связанной с ИПП. Мы обобщили и показали влияние широко используемого типа препарата, а именно ИПП, на состав и функцию микробиома кишечника человека.

Мы наблюдали более низкое альфа-разнообразие после использования ИПП. С точки зрения общей микробной структуры мы обнаружили, что структура экосистемы кишечника была изменена при использовании ИПП, что согласуется с результатами нескольких предыдущих исследований. Tsuda et al. (2015) и Kim et al. (2021) также сообщили о значительных различиях в микробиоте кишечника у тех, кто применял ИПП и кто не применял эти препараты. Предполагается, что такая ситуация может быть связана с необратимой инактивацией молекул насоса, выкачивающих ионы Н, что приводит к длительному ингибированию секреции желудочного сока и нарушению барьера желудочного сока, что приводит к изменению микробиоты. Несмотря на некоторую вариабельность, наши результаты выявили некоторые последовательные изменения в микробиоте кишечника после использования ИПП. В метаанализе мы наблюдали снижение родов из семейств Ruminococcaceae и Lachnospiraceae, о чем ранее сообщалось в исследованиях, информирующих о том, что использование ИПП может повышать риск развития печеночной энцефалопатии и цирроза печени. В этих исследованиях сообщалось, что прогрессирование заболеваний печени может сопровождаться снижением уровня Ruminococcus. Такая неблагоприятная ситуация может быть следствием индуцированного ИПП увеличения солей гидрохлорида, что приведет к снижению кислотности (рН) среды, сдерживающей рост бактерий, продуцирующих масляную кислоту, таких как представители семейств Ruminococcaceae и Lachnospiraceae. В нашем метаанализе мы также обнаружили значимую разницу в гемофильной инфекции между группами ИПП и группой контроля, что согласуется с Wellhöner et al. – они обнаружили, что относительная численность Streptococcus spp., Enterobacter spp. и Haemophilus spp. была значительно увеличена у пациентов с ИПП независимо от стадии заболевания печени.

Кроме того, сообщалось, что представитель семейства Veillonellaceae, Veillonella, имеет тенденцию к увеличению численности в сочетании с синтезом лактата. Это может объяснить увеличение численности рода Veillonella в наших результатах и, следовательно, имеет отношение к различным типам инфекций, включая кишечную инфекцию. Известно, что Prevotella spp. играют ключевую роль в регуляции микробиома человека и в основном связаны с инфекциями полости рта. На самом деле, недавно опубликованное исследование показало, что относительная численность Prevotella copri и Ruminococcus gnavus обратно коррелирует с продолжительностью использования ИПП у пациентов с CDI, что подтверждает обнаружение в наших результатах снижения численности Paraprevotella, Prevotella 2 и Prevotella 9, принадлежащих к семейству Prevotellaceae. Таким образом, изменение числа Prevotella, вызванное использованием ИПП, может усугубить инфекцию и быть связано с некоторыми факторами риска воспалительных заболеваний. Несмотря на то что Imhann и Hojo описали увеличение количества энтеробактерий в микробиоте кишечника у пациентов, принимающих ИПП, в трех когортах, мы не смогли воспроизвести этот феномен в метаанализе. Это может быть связано с различиями субъектов исследования. В частности, в упомянутое исследование были включены здоровые лица и когорта пациентов с синдромом раздраженного кишечника (СРК).

После анализа разнообразия и состава микробиоты кишечника было выполнено функциональное профилирование с помощью PICRUSt. Мы обнаружили, что функциональные биомаркеры микробиоты кишечника, ассоциированные с ИПП, были значимо обогащены углеводными метаболическими путями, такими как гликолиз/глюконеогенез, метаболизм пируватов, метаболизм аминосахара и нуклеотидного сахара, а также метаболизм фруктозы и маннозы. Эти результаты в некоторой степени согласуются с предыдущими функциональными прогнозами. Shi et al. также сообщили, что пути, связанные с метаболизмом аминосахара и нуклеотидного сахара, метаболизмом сфинголипидов, а также метаболизмом фруктозы и маннозы, были более распространены у пациентов, принимавших ИПП. Метаболизм пирувата и глюконеогенез играет важную роль – поддержание функции печеночного цикла ТСА, а также окисление, биосинтез и антиоксидантная защита. Таким образом, наши результаты проливают свет на биологические механизмы, лежащие в основе эффектов использования ИПП.

Контролируемый метод классификации используется во многих областях, включая обнаружение загрязнения пищевых продуктов, классификацию заболеваний и классификацию данных. Метод случайного леса был валидирован в качестве применимой модели для определения данных микробиома. Используя его, Qian Li доказал, что изменения в микробиоте кишечника могут быть использованы для выявления лиц с высоким риском развития диабета 2-го типа, поскольку слизистая оболочка кишечника имеет важное значение для улучшения чувствительности к инсулину и предотвращения развития диабета. Pan et al. (2020) также проанализировали потенциальную ценность кишечного микробиома в качестве биомаркера у пациентов с шизофренией, что может дать ключ к целенаправленному вмешательству при этом заболевании. Здесь мы использовали этот метод для выявления биомаркеров, связанных с использованием ИПП. Основываясь на AUC(площадь под кривой), мы обнаружили, что рассмотрение функциональных генов как биомаркеров, связанных с использованием ИПП, является более точным по сравнению с микробными родами. Результаты классификации по модели «случайного леса» согласуются с предварительными результатами скрининга 23 дифференциально распространенных бактерий и 97 дифференциально распространенных функциональных генов, проведенных перед использованием одномерного теста и критерия Уилкоксона. Это обеспечивает надежную поддержку для будущего использования моделей случайных лесов для идентификации бактериальных таксонов и функциональных генов в связи с употреблением лекарств.

Данное исследование имеет некоторые ограничения. Во-первых, возраст, ИМТ, пол и география оказывают большое влияние на микробиом кишечника. Среди четырех исследований, включенных в наш метаанализ, в одном участвовали младенцы, а в остальных – взрослые. Необходимо время, чтобы микробиом кишечника развивался в младенчестве, чтобы в конечном итоге достичь своей взрослой формы. Более того, поскольку ни одно из четырех исследований не предоставляет информацию о возрасте или поле каждого субъекта, потенциальное смешение ассоциаций отдельных микробных родов по демографическим характеристикам пациентов не может быть рассчитано с помощью математического метода, как это сделали Wirbel et al. Во-вторых, типы дизайна исследования не были идентичны во всех четырех включенных исследованиях., а это означает, что сравнение влияния ИПП на микробиоту кишечника основано на пациентах с проблемами кислотности, а не на здоровых людях в случае двух других исследований. Наконец, эффективность модели классификации на основе микробиоты кишечника, основанной на использовании ИПП, должна быть проверена на большем количестве наборов данных и с различными популяциями по всему миру.

Наш метаанализ показал, что дисбактериоз микробиоты кишечника, индуцированный использованием ИПП, имеет определенную закономерность и тесно связан с соответствующими осложнениями. Модель классификации случайного леса обеспечила убедительную поддержку результатов идентифицированных дифференциальных родов и функциональных генов с помощью одномерного анализа. В целом, наш метаанализ отражает значительное влияние использования ИПП на гомеостаз микробиоты кишечника и помогает прояснить потенциальные механизмы, лежащие в основе его побочных эффектов.

Перевод на русский язык научной статьи осуществлен в соответствии с условиями открытой лицензии Creative Commons Attributions (CC BY) (Creative Commons — Attribution 4.0 International — CC BY 4.0)