Характеристики кишечной микробиоты людей с ожирением по результатам метаанализа существующих наборов данных

Nutrients 2022, 14(14), 2993;

doi.org

Jinhua Gong, Yun Shen, Hongcheng Zhang, Man Cao, Muyun Guo, Jianquan He, Bangzhou Zhang, Chuanxing Xiao

Ожирение – это сложное, хроническое, рецидивирующее, прогрессирующее заболевание, при котором в жировой ткани накапливается аномальный или избыточный жир. Критерии ВОЗ определяют избыточную массу тела у взрослых как ИМТ 25,0–29,9 кг/м2 и ожирение как ИМТ 30,0 кг/м2 или выше. В 2016 году ожирением страдали 670 миллионов взрослых во всем мире. Согласно прогнозам Всемирного атласа ожирения 2022 года, к 2030 году 1 из 5 женщин и 1 из 7 мужчин будут жить с ожирением, что составляет более 1 миллиарда человек во всем мире. Избыточная масса тела и ожирение являются факторами риска развития основных неинфекционных заболеваний, включая сахарный диабет 2-го типа, сердечно-сосудистые и онкологические заболевания. Ожирение несет бремя основных неинфекционных заболеваний и сокращает продолжительность жизни. Кроме того, ожирение является вторым по значимости после возраста предиктором осложнений и смертности от COVID-19. ВОЗ разработала глобальный план действий по профилактике неинфекционных заболеваний и борьбе с ними на 2013–2020 гг., включая прекращение роста заболеваемости диабетом и ожирением к 2025 г. Патогенез ожирения включает в себя генетическую предрасположенность, доступ к медицинской помощи, психическое здоровье, социокультурные факторы, изменения в питании, экономику, коммерческие и экологические детерминанты. Микробиом кишечника влияет на жировые отложения организма, регулируя метаболизм хозяина, включая желчные кислоты, индолапропионовую кислоту, аминокислоты с разветвленной цепью и эндоканнабиноиды.

Снижение затрат на секвенирование, а также достижения в области биоинформатики позволили получить больше информации о связи между кишечной микробиотой и ожирением. Трансплантация нормальной микробиоты, полученной от животных, выращенных традиционным способом, взрослым стерильным мышам приводит к увеличению содержания жира в организме на 60%, несмотря на снижение потребления пищи. Трансплантация фекальной микробиоты от взрослых пар самок-близнецов, дискордантным по ожирению, стерильным мышам, которых кормили нежирным мышиным кормом, может увеличить общую массу тела и жировую массу. Хотя большинство исследований показали более высокую концентрацию Firmicutes у людей с ожирением, несколько исследований показали другие результаты. Расхождения в результатах могут быть обусловлены различиями в методах исследования, клинических характеристиках или гетерогенности исследований (география, этническая принадлежность, диета). Для объяснения гетерогенности требуются более индивидуальные метаанализы на уровне пациента – предпочтительно со стандартизированными биоинформационными конвейерами, учитывая, что лишь немногие из предыдущих систематических обзоров были количественными. Недавно один метаанализ, включающий 32 исследования, был включен в качественный синтез, а 11 исследований были включены в количественный синтез. Pinart, M., et al. исследовали микробное разнообразие и богатство, различия в относительной численности бактерий на уровне типа и значительные различия в относительной численности бактерий на уровне рода между людьми с ожирением и без ожирения. Ограничение заключается в том, что анализ не смог предоставить информацию на уровне видов. Почти в то же время большая когорта была задействована для анализа численности 50 распространенных и хорошо охарактеризованных кишечных микробов с использованием валидированного количественного метода ПЦР. Ограничением данного исследования является то, что анализ методами биоинформатики для выявления конкретных генов и путей не проводился.

В этом исследовании мы выполнили метаанализ, используя данные о последовательности гена 16S рРНК кала из восьми исследований. Анализируя все наборы данных единообразным образом, мы стремились (i) прояснить различия в разнообразии фекальных бактерий и сообществ у пациентов с ожирением, (ii) определить универсальный набор микробных маркеров для прогнозирования ожирения и (iii) предсказать функциональные пути микробных сообществ.

Обсуждение

Для выявления микробных маркеров, ассоциированных с ожирением, был проведен комплексный анализ 4282 образцов кала (2236 в контрольной группе (нормальная масса тела), 1152 с избыточной массой тела и 894 с простым ожирением). Хотя наблюдались существенные различия в ACE, Shannon, Simpson, Chao 1, J и изменения бета-разнообразия были статистически значимыми между группами с простым ожирением и контрольными группами и, следовательно, должны использоваться в качестве общих признаков, различающих нормальную и тучную кишечную микробиоту человека в разных популяциях. Один из предыдущих метаанализов не показал существенных различий в индексе Шеннона между лицами с ожирением и без ожирения. Это согласуется с нашими исследованиями. Несмотря на то, что выводы в разных исследованиях по Chao1 противоречивы, метаанализ не включает количественный анализ для Chao1. Gordon и коллеги утверждали, что соотношение Bacteroidetes/Firmicutes у людей с простым ожирением было ниже, что можно рассматривать как биомаркер дисбактериоза при простом ожирении. В нашем исследовании, по сравнению с контрольной группой, обилие Firmicutes было достоверно ниже в группе простого ожирения, в то время как Bacteroidetes было достоверно выше, а соотношение Bacteroidetes/Firmicutes было увеличено, что соответствовало результатам исследования Schwiertz A et al.

Микробиота кишечника влияет на энергетический баланс хозяина, регулируя гены, связанные с усвоением и хранением жиров. Между тем, дисбактериоз микробиоты кишечника приводит к увеличению эндотоксина в циркулирующей системе хозяина и вызывает хроническое воспаление и воспаление низкой степени, приводящее к ожирению и инсулинорезистентности. Вывод о том, что бактерии, продуцирующие липополисахариды, обогащаются у людей с ожирением, согласуется с нашими выводами. В наших результатах мы заметили, что Desulfovibrionaceae семейство бактерий было богаче у людей с ожирением. Липополисахарид (ЛПС) вызывает ожирение через воспалительно-зависимый путь. ЛПС из семейства Desulfovibrionaceae проявляет активность эндотоксинов, которая в 1000 раз выше, чем у ЛПС из семейства Bacteroideaceae.

Мы заметили, что в нашем исследовании в группе простого ожирения было снижено обилие Ruminococcus-1, Akkermansia, Lachnospiraceae_NK4A136_group, Christensenellaceae. Последние исследования показывают, что Ruminococcus gnavus положительно связаны с процентом жира в организме, что не согласуется с нашими исследованиями. Противоположные результаты могут быть связаны с различными критериями выборки. Было продемонстрировано, что A. Muciniphila может снизить ожирение, вызванное питанием, за счет увеличения экскреции энергии с калом, что указывает на то, что недостаточность или дефицит Akkermansia может способствовать ожирению за счет повышения энергетической эффективности пищи. Таким образом, Akkermansia считается новым «кандидатом» для профилактики или лечения ожирения. Вмешательства по снижению веса, такие как изменение диеты и бариатрическая хирургия, часто сопровождаются частичным восстановлением микробного сообщества. В экспериментальных моделях было показано, что определенные штаммы кишечных микробов помогают в потере веса. Например, исследования на животных показали, что введение Lachnospiraceae облегчает борьбу с ожирением. Кроме того, связанная с несколькими микробными функциональными путями, такими как бутират-продуцирующий путь (PWY-5022), биосинтез аминокислот и пути деградации (HISDEG-PWY, DAPLYSINESYN-PWY), Lachnospiraceae bacterium 3 1 57FAA CT1 опосредует связь избыточного веса/ожирения с гомеостатической моделью оценки инсулинорезистентности. Goodrich et al . (2014) показали, что C . minuta, представитель семейства Christensenellaceae, пересаженный стерильным мышам, снизил прирост веса. Mazier, Wilfrid et al. оценили безопасность и переносимость C. Minuta DSM33407 в клиническом исследовании фазы 1. Кроме того, Alistipes onderdonkii, Alistipes finegoldii и Alistipes shahii были значительно выше у тех лиц, у которых наблюдалось улучшение соотношения андроидного и гиноидного типов ожирения в группе трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ). В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании подростков с ожирением мы наблюдали снижение абдоминального ожирения, увеличивая относительную распространенность Prevotellaceae в микробиомах реципиентов ТФМ по меньшей мере в восемь раз В нашем исследовании численность Erysipelotrichaceae была выше в группе с нормальной массой тела. Также было замечено, что род Erysipelotrichaceae_UCG-003 был более распространен в микробиоте кишечника в группе здорового старения по сравнению с группой нездорового старения.

Путь утилизации аденина и аденозина (PWY-6609), деградация лактозы и галактозы I (LACTOSECAT-PWY), суперпуть биосинтеза тиаминдифосфата II (PWY-6895), утилизация пиримидиндезоксирибонуклеозидов (PWY-7199) и путь утилизации L-гистидина I (HISDEG-PWY) были сгруппированы у пациентов с ожирением. Утилизация аденина и аденозина III отвечает за преобразование нуклеотидов в формы нуклеозида (аденозина) и свободного основания (аденина). Сообщалось, что все аденозиновые рецепторы участвуют в гомеостазе глюкозы, воспалении, адипогенезе, резистентности к инсулину и термогенезе, что указывает на то, что аденозин может участвовать в процессе ожирения. Гистидин может метаболизироваться в имидазолпропионат, который, как было обнаружено, повышен у людей с сахарным диабетом 2-го типа, нарушая сигнализацию инсулина через активацию пути p38γ–p62–mTORC1. Более низкие концентрации гистидина наблюдались у женщин с ожирением, чем у женщин без ожирения. Наше исследование показало, что путь деградации L-гистидина I был очевиднее у пациентов с ожирением. В китайском исследовании добавок у женщин с ожирением, которые получали дополнительный гистидин в течение 12 недель, наблюдалось снижение индекса массы тела, окружности талии и жировой ткани в организме. Это открытие указывает на то, что дисбактериоз кишечной флоры может играть важную роль в патогенезе ожирения, влияя на биодоступность аминокислот для хозяина.

Оценка универсальных биомаркеров микробиоты кишечника у лиц с ожирением может быть применена для раннего прогнозирования и потенциальных целевых показателей микробиоты кишечника для адъювантного лечения ожирения, учитывая, что микробиом кишечника играет важную роль в возникновении и прогрессировании ожирения. В целом, наше исследование выявило универсальные биомаркеры для прогнозирования ожирения и терапевтических целей.