Изменения микробиома кишечника и эффекты пробиотической терапии у пациентов с циррозом печени: систематический обзор и метаанализ

Huang et al. • Medicine (2022) 101:51.

http://dx.doi.org/10.1097/MD.0000000000032335

Alterations of gut microbiome and effects of probiotic therapy in patients with liver cirrhosis: a systematic review and meta-analysis

Long Huang, Qingsheng Yu, Hui Peng, Zhou Zhen Изменения микробиома кишечника и эффекты пробиотической терапии у пациентов с циррозом печени: систематический обзор и метаанализ

Введение

Цирроз печени – терминальная стадия хронического заболевания печени, основными проявлениями которой являются печеночная недостаточность и портальная гипертензия. Прогрессирующий цирроз печени часто сопровождается кровотечением из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, инфекцией, асцитом, печеночной энцефалопатией (ПЭ) и рядом других осложнений.

ПЭ – одно из самых серьезных осложнений с разнообразными клиническими проявлениями, начиная от расстройства сознания и заканчивая комой, и ассоциируется с высокой смертностью. Повышенный уровень аммиака играет ключевую роль в возникновении и развитии ПЭ из-за снижения метаболической способности печени.

Нарушение регуляции микробиома кишечника связано с многочисленными заболеваниями и провоспалительными состояниями, такими как синдром раздраженного кишечника, ревматоидный артрит, системная красная волчанка и цирроз печени. При наличии дисрегуляции микробиома кишечника иммунная система может быть ошибочно переключиться на провоспалительные пути, провоцирующие различные заболевания.

Последние исследования показали, что изменения микробиома кишечника могут возникать при циррозе печени и тесно связаны с возникновением осложнений цирроза печени. Печень тесно связана с кишечником через воротную вену. Нарушения микробиома кишечника усугубляют дисфункцию слизистого барьера кишечника и бактериальную транслокацию, что приводит к повреждению печени и ускоряет развитие фиброза печени. В настоящее время доказано, что пробиотики уменьшают повреждение клеток печени, снижают содержание аммиака и эндотоксинов в крови, а также предотвращают ПЭ, регулируя микробиом кишечника и укрепляя функцию слизистого барьера кишечника. По сравнению с антибиотиками и трансплантацией фекальных микробов, лечение пробиотиками дешевле, менее вредно и постепенно стало основным методом улучшения прогноза цирроза печени и снижения риска осложнений. Таким образом, изучение характеристик нарушений микробиома кишечника у пациентов с циррозом печени будет способствовать более точной клинической диагностике и лечению пробиотиками.

Цирроз печени — это терминальная стадия заболевания печени с различной степенью выраженности дисбактериоза кишечника, нарушением кишечного барьера, бактериальной транслокацией и воспалительными реакциями. Важно исследовать изменения в микробиоме кишечника при циррозе печени, которые играют жизненно важную роль в ранней диагностике и последующем пробиотическом лечении цирроза. Тем не менее, изменения в микробиоме кишечника показали разные результаты в различных исследованиях, лечебные эффекты различных пробиотиков не проявляют постоянства. Кроме того, необходимо дополнительно изучить последовательность и достоверность результатов. До сих пор не существует всесторонней систематической оценки терапевтического воздействия различных пробиотиков на цирроз печени. Поэтому мы провели метаанализ большого количества рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) для оценки корреляции между изменениями в микробиоме кишечника при циррозе печени и терапевтическими эффектами различных пробиотиков, чтобы предоставить больше информации о клиническом лечении пробиотиками при циррозе печени.

Материалы и методы

Проведен поиск в базах данных PubMed, Medline, EMBASE, ScienceDirect и Cochrane по август 2022 года и выполнили систематический обзор и метаанализ 17 соответствующих исследований.

Обсуждение

Дисбактериоз кишечника обычно возникает у пациентов с циррозом печени в результате патологического взаимодействия печени и кишечника. В некоторых исследованиях точно оценивались общие изменения в составе микробиома кишечника у пациентов с циррозом печени, включая уменьшение количества полезных бактерий и увеличение условно-патогенных бактерий.

Результаты этого метаанализа показали, что пациенты с циррозом печени имели различную степень нарушений микробиома кишечника, что проявлялось, в частности, снижением количества Lactobacillus и Bifidobacterium и значительным увеличением количества Enterobacter и Enterococcus. Пробиотики, включая Lactobacillus в сочетании с Bifidobacterium, могли эффективно снижать уровень аммиака в крови и частоту возникновения ПЭ у пациентов с циррозом печени, и эффект был аналогичен эффекту лактулозы, но не оказывал очевидного влияния на смертность.

Предыдущие исследования показали, что нарушение кишечной микрофлоры является жизненно важным фактором риска тяжелых осложнений, таких как ПЭ и спонтанный перитонит у пациентов с циррозом печени. Последние годы пробиотики привлекли к себе большое внимание в лечении цирроза печени из-за их низкой стоимости и минимальных побочных реакций. Тем не менее предыдущие исследования, касающиеся пробиотиков, показали такие ограничения, как небольшой размер выборки, отсутствие доказательной медицинской базы и неполные показатели оценки. Поэтому наше метааналитическое исследование в основном было сосредоточено на систематической оценке эффективности различных пробиотиков в лечении цирроза печени и обсуждало взаимосвязь между изменениями микробиома кишечника при циррозе печени и эффектами пробиотиков в предотвращении осложнений и снижении смертности.

Системная воспалительная реакция, застой портальной венозной крови и окислительный стресс, которые постепенно возникают у пациентов с циррозом печени и портальной гипертензией, еще больше повреждают барьерную функцию кишечника и изменяют его проницаемость, приводя к бактериальной транслокации. Нарушение барьерной функции слизистой оболочки кишечника может привести к качественным и количественным изменениям в микробиоме кишечника, связанным с терминальной стадией заболевания печени, которые могут быть уточнены с помощью новых методов секвенирования. Кроме того, некоторые жизненно важные факторы, включая чрезмерный рост кишечных бактерий и изменения проницаемости кишечника, могут влиять на осложнения, связанные с циррозом, особенно на ПЭ. Таким образом, характер дисбактериоза кишечника может служить обоснованным биомаркером для диагностики и прогноза цирроза печени.

Степень поражения печени тесно связана с тяжестью дисбактериоза кишечника. Микроорганизмы и их метаболиты могут легко проникать в печень, увеличивая проницаемость кишечника и бактериальную транслокацию, что может влиять на метаболизм желчных кислот и системное воспаление, а также еще больше усугубить дисрегуляцию кишечника. Аммиак и эндотоксины легко попадают в кровоток и приводят к повреждению печени при высоком уровне Enterobacter и низком уровне анаэробных бактерий, в том числеBifidobacterium. Пробиотики — это микробные препараты, которые полезны для кишечника. Пробиотическая терапия улучшает состояние микробиома кишечника и бактериальную транслокацию, а также прогноз цирроза печени. Пробиотики могут подавлять рост патогенных бактерий, подкисляя среду просвета кишечника, конкурируя за питательные вещества и вырабатывая антибактериальные вещества, тем самым улучшая прогноз пациентов с циррозом печени. Исследования показали, что пробиотики могут снижать уровень аммиака в крови и значение рН в кишечнике, тем самым уменьшая проницаемость стенки кишечника, воспалительные реакции, окислительный стресс в гепатоцитах и улучшая способность печени выводить аммиак из крови. Пробиотики производят множество неактивных побочных продуктов метаболизма, таких как бактериоцины, органические кислоты, ацетальдегид, диацетил, этанол и перекись водорода. Бактериоцины подавляют патогенные микроорганизмы, поэтому пробиотики можно использовать для профилактики и лечения инфекций. Терапевтические механизмы применения пробиотиков при циррозе печени следующие: профилактика инфекции, улучшение гемодинамических нарушений при циррозе печени, профилактика ПЭ, улучшение функции печени.

Bifidobacterium относятся к Actinobacteria, которые являются основной микробиотой у здоровых младенцев, находящихся на грудном вскармливании, и их уровень остается относительно стабильным во взрослом возрасте, хотя и имеет тенденцию к снижению с возрастом. Lactobacillus также распространены в здоровом кишечнике и часто сочетаются с Bifidobacterium в качестве пробиотиков для лечения заболеваний. В нашем исследовании Bifidobacterium и Lactobacillus совместно или по отдельности применялись при лечении цирроза печени, достигали удовлетворительных результатов, которые могли снизить частоту возникновения ПЭ и присутствия избытка аммиака в крови.

Clostridium butyricum, грамположительная анаэробная палочка, производит короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), в основном бутират и ацетат, путем ферментации непереваренных углеводов. КЦЖК могут изменять кишечную флору и восстанавливать барьерную функцию кишечника. Таким образом, аммиак, эндотоксины и воспалительный фактор некроза опухоли цитокинов α в воротной вене могут быть эффективно снижены. Однако в этом метаанализе Clostridium не показали существенных различий между пациентами с циррозом печени и здоровой контрольной группой. В метаанализе пробиотиков только в одном исследовании сообщалось о влиянии Clostridium в сочетании с другими пробиотиками при лечении цирроза печени. Поэтому необходимо больше РКИ для изучения влияния Clostridium в лечении цирроза печени.

Этот метаанализ показал, что Enterobacteriaceae и Enterococcus увеличиваются у пациентов с циррозом, что может быть связано с нарушением барьерной функции слизистой оболочки кишечника, вызванным циррозом печени. У пациентов с циррозом печени часто наблюдается повышенная проницаемость кишечника, которая вызвана повышенным содержанием эндотоксинов, продуцируемых большим количеством Enterobacteriaceae в кишечнике. Однако эндотоксины могут усугубить проявления цирроза печени и привести к тяжелым осложнениям, связанным с циррозом, таким как ПЭ. Штаммы Enterococcus продуцируют различные бактериоцины, называемые энтерококцинами. Энтерококцины могут подавлять близкородственные виды и грамположительные патогены, а штаммы, связанные с Enterococcus (такие как ванкомицин-резистентный Enterococcus), могут проявлять лекарственную устойчивость и вирулентность, что может вызвать проблемы с безопасностью. В этом анализе только в 1 исследовании сообщалось о лечении цирроза печени с использованием Enterococcus и Enterobacter лишь в качестве пробиотиков. Таким образом, результаты в отношении Enterococcus и Enterobacter были неубедительными, и Enterococcus и Enterobacter в отдельности в качестве пробиотиков для лечения цирроза печени требовали дальнейшей доказательной медицинской поддержки.

Пробиотики являются перспективным направлением для лечения цирроза печени, но некоторые проблемы все еще требуют дальнейших исследований.

• Во-первых, пробиотики могут быть важной частью лечения различных заболеваний, но одна схема не может быть применена ко всем заболеваниям, поэтому нам необходимо подобрать оптимальный пробиотик или лучшую комбинацию пробиотиков путем проведения более тщательных исследований для лечения цирроза печени и его осложнений в будущем.
• Во-вторых, несмотря на то, что пробиотики могут улучшить клинический исход цирроза печени, все еще существуют определенные риски безопасности, связанные с их применением. Однако на сегодняшний день в исследованиях пробиотиков отсутствует систематическая отчетность о нежелательных явлениях. Более того, отдельные сообщения указывают на то, что пробиотики могут ухудшать исходы, особенно у пациентов, получающих лучевую терапию.
• В-третьих, пробиотические продукты, такие как КЦЖК и бактериоцины, в некоторых случаях могут заменить пробиотики. Таким образом, применение этих метаболитов может иметь пробиотические эффекты без соответствующих рисков.

Таким образом, пациенты с циррозом печени демонстрируют различные степени нарушения микробиома кишечника, что проявляется снижением количества Lactobacillus и Bifidobacterium, а также значительным повышением количества Enterobacter и Enterococcus. Целенаправленный прием пробиотиков, включая Lactobacillus в сочетании с Bifidobacterium или только Bifidobacterium, может снизить уровень аммиака в крови и частоту возникновения ПЭ у пациентов с циррозом печени. Эффект аналогичен эффекту лактулозы, но не оказывает явного влияния на смертность и САД.