BMC Gastroenterol (2021) 21:14
doi.org
Alterations in short‑chain fatty acids and serotonin in irritable bowel syndrome: a systematic review and meta‑analysis
Mei Luo, Xiaojun Zhuang, Zhenyi Tian, Lishou Xiong
Изменения короткоцепочечных жирных кислот и серотонина при синдроме раздраженного кишечника: систематический обзор и метаанализ
Синдром раздраженного кишечника (СРК) является одним из наиболее распространенных функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта с неопределенным патогенезом, и серьезные клинические симптомы (такие как боль в животе, диарея или запор) оказывают существенное влияние на качество жизни пациентов с СРК. Висцеральная гиперчувствительность, нарушение проницаемости желудочно-кишечного тракта, иммунная дисфункция или психическое расстройство считаются потенциальными факторами, способствующими патогенезу СРК. Накопленные данные свидетельствуют о том, что изменения микробиоты кишечника и нарушение регуляции оси мозг – кишечник могут быть связаны с патогенезом СРК. Кроме того, микробиота кишечника может быть вовлечена в патогенез СРК путем выработки метаболитов, таких как короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК). В оси мозг – кишечник большое внимание привлек нейромедиатор серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ), связанный с висцеральной гиперчувствительностью и проницаемостью желудочно-кишечного тракта. Растущее количество данных, подробно описывающих двунаправленное взаимодействие между микробиотой кишечника и мозгом, подтверждает концепцию оси мозг – кишечник – микробиота (BGM), которая объединяет центральную нервную систему (ЦНС), желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и микробиоту.
Ось мозг – кишечник является взаимодействующей двусторонней регулирующей осью ЦНС и желудочно-кишечного тракта, которая включает в себя ЦНС, энтеральную нервную систему (ЭНС), нейроэндокринную и иммунную системы. 5-HT, будучи важным нейротрансмиттером в оси мозг – кишечник, может регулировать моторику желудочно-кишечного тракта, висцеральную чувствительность и секрецию слизистой оболочки, активируя как внутренние, возбуждающие, так и тормозящие энтеральные моторные нейроны. В то время как холинергические нейроны могут быть стимулированы 5-HT для высвобождения ацетилхолина и дальнейшего сокращения гладкой мускулатуры, 5-HT также может раздражать ингибирующие нитрергические нейроны с образованием оксида азота для расслабления гладкой мускулатуры. Избыток 5-HT может запускать первичные нейрональные афференты, приводя к висцеральной гипералгезии. Таким образом, в последние годы 5-НТ привлек значительное внимание в связи с его потенциальным влиянием на моторику желудочно-кишечного тракта, висцеральную сенсорную функцию и психофизиологию при СРК.
Исследования, проведенные по всему миру, представили убедительные доказательства того, что изменения микробиоты кишечника могут быть связаны с СРК. Однако причинно-следственная связь остается неясной. Взаимодействие между микробиотой кишечника и клетками хозяина на поверхности слизистой оболочки кишечника может влиять на микроокружение кишечника. И наоборот, измененное микроокружение кишечника может модифицировать микробиоту кишечника. КЦЖК являются основными метаболитами микробиоты кишечника и могут стабилизировать микроокружение кишечника и модулировать микробиоту кишечника. Chassard et al. сообщили о дисбактериозе множественных микробов у пациентов с СРК, а снижение уровня Rhodobacillus coli может непосредственно приводить к дефициту КЦЖК, что в конечном итоге приводит к висцеральной боли при СРК. Кроме того, при повышенных концентрациях КЦЖК может снижаться рН кишечника. Низкий pH может способствовать размножению пробиотических бактерий, в то время как некоторые патогенные бактерии могут быть подавлены.
Сообщалось, что КЦЖК и 5-НТ могут быть вовлечены в двунаправленное взаимодействие оси мозг – кишечник – микробиота (BGM). В некоторых исследованиях были продемонстрированы изменения в КЦЖК и 5-НТ у пациентов с СРК, и эти изменения могут влиять на моторную активность кишечника и вызывать различные клинические симптомы. Однако до сих пор нет единого мнения относительно роли изменений в КЦЖК и 5-НТ в патогенезе СРК. Таким образом, мы стремились сравнить изменения в КЦЖК и 5-НТ у пациентов с СРК и здоровых контрольных групп, чтобы изучить их потенциальное участие в оси BGM при СРК. Мы провели метаанализ, чтобы предоставить более точную информацию о том, способствуют ли изменения КЦЖК и 5-НТ у пациентов с СРК и в группе контроля. Полученные результаты дают представление о дальнейших исследованиях роли КЦЖК и 5-НТ в оси BGM и их участия в патогенезе СРК.
Методы
Мы провели поиск в базах данных PubMed, Web of Science, Кокрейновской библиотеки и Scopus, чтобы найти соответствующие статьи до сентября 2018 года. В качестве поисковых запросов мы использовали «синдром раздраженного кишечника», «СРК», «короткоцепочечные жирные кислоты», «КЦЖК», «серотонин», «5-гидрокситриптамин» и «5-НТ». Кроме того, мы извлекли ссылки из включенных исследований для поиска потенциальных статей. Наконец, мы отобрали статьи в соответствии со следующими критериями включения и исключения.
Исследования включали в обзор, если они были исследованиями типа «случай-контроль», выявляющими КЦЖК и 5-НТ у пациентов с СРК и в контрольной группе.
Всего было получено 2813 цитирований для рецензирования названий и тезисов. После исключения дублирующихся и не относящихся к делу статей, оставшиеся 13 статей по КЦЖК и 20 статей по 5-HT были возвращены на рассмотрение. Двадцать три исследования были исключены по разным причинам. В наш метаанализ были включены пять статей о КЦЖК и пять статей о 5-НТ.
В 5 исследованиях по КЦЖК было в общей сложности 212 пациентов с СРК и 123 из контрольной группы здоровых людей. Во всех исследованиях КЦЖК анализировали образцы фекалий. В четырех исследованиях уровни КЦЖК измеряли с помощью газовой хроматографии, а в одном использовали высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ).
В пять исследований 5-ГТ было включено 235 пациентов с СРК и 210 здоровых лиц из контрольной группы. Во всех исследованиях 5-НТ анализировали в образцах крови (четыре в образцах плазмы и один в образце сыворотки) и измеряли с помощью ВЭЖХ.
В 10 статьях, включенных в наше исследование, пациенты с СРК и здоровые лица были сопоставимы по возрасту и полу в 7 исследованиях.
Обсуждение
В последние годы считается, что изменения в двунаправленных взаимодействиях мозга и кишечника играют жизненно важную роль в развитии СРК и некоторых связанных с ним функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Изменения в микробиоте кишечника также подтверждены в качестве механизмов патогенеза СРК во всем мире. Принято считать, что стабильная микробиота кишечника необходима для нормальной физиологии кишечника и способствует соответствующей передаче сигналов вдоль оси мозг – кишечник. КЦЖК, как основные метаболиты микробиоты кишечника, и 5-НТ, как важный регуляторный фактор оси мозг – кишечник, могут быть вовлечены в ось BGM при СРК. В некоторых исследованиях у пациентов с СРК были обнаружены изменения КЦЖК в кале и 5-НТ в крови. Это первый метаанализ, изучающий изменения КЦЖК и 5-НТ при СРК, и в нашем метаанализе были обнаружены некоторые интересные результаты. Мы обнаружили, что уровни 5-НТ в крови у пациентов с СРК были повышены по сравнению с таковыми у лиц из контрольной группы. Тем не менее, мы не обнаружили существенных различий в КЦЖК в кале между пациентами с СРК и здоровыми людьми.
Девяносто пять процентов 5-НТ поступает из кишечника, в основном из энтерохромаффинных клеток (ЕС-клеток) слизистого слоя, которые содержат триптофангидроксилазу (ТРН), необходимую для синтеза 5-НТ. Высвобождение 5-НТ в ЕС-клетках чувствительно к давлению и химической стимуляции в просвете. В нашем исследовании мы обнаружили, что уровни 5-НТ были повышены в крови у пациентов с СРК по сравнению с таковыми у лиц из контрольной группы. Только в одном исследовании Dunlop et al. сообщалось о более низких уровнях 5-НТ у пациентов с СРК. В 5 исследованиях 5-НТ в нашем метаанализе все исследователи использовали высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) для измерения уровня 5-НТ у испытуемых. Однако их результаты были противоречивыми, что может означать, что метод ВЭЖХ нестабилен и имеет недостаточную повторяемость. В нашем исследовании мы не анализировали уровни 5-НТ среди различных подтипов пациентов с СРК. Тем не менее, некоторые исследования показали дифференциальные изменения 5-НТ при различных подтипах СРК. Atkinson et al. сообщили, что уровни 5-НТ были снижены у пациентов с СРК с преобладанием запора. Bearcroft et al. и Houghton et al. обнаружили повышение уровня 5-НТ у пациентов с СРК с преобладанием диареи. Эти противоречивые результаты указывают на то, что изменения в 5-НТ могут быть связаны с симптомами запора или диареи у пациентов с СРК. Houghton et al. также сообщили, что прием пищи может стимулировать моторную активность толстой кишки, изменять висцеральную чувствительность, повышать уровень 5-НТ в крови и приводить к боли в животе или диарее у пациентов с СРК. Таким образом, мы предполагаем, что изменения в 5-НТ могут быть связаны с патогенезом СРК. Наши результаты подтверждают идею о том, что 5-HT может быть терапевтической мишенью для СРК. На самом деле, некоторые препараты, которые действуют на передачу сигналов 5-HT, в настоящее время используются для лечения СРК.
КЦЖК – это тип насыщенных жирных кислот, которые включают уксусную кислоту, пропионовую кислоту, масляную кислоту, изомасляную кислоту, изопентоевую кислоту, капроновую кислоту и изокапроновую кислоту. Основными КЦЖК, распределяемыми в кишечнике, являются уксусная кислота, пропионовая кислота и масляная кислота. Большинство КЦЖК всасываются кишечником, и только небольшие количества КЦЖК не всасываются и могут быть обнаружены в образцах кала. В нашем исследовании мы обнаружили, что по имеющимся данным не было существенных различий в КЦЖК в кале между пациентами с СРК и контрольной группой. Затем мы изучили различия в уксусной кислоте, пропионовой кислоте и масляной кислоте между пациентами с СРК и контрольной группой. Аналогичным образом не было существенных различий в уксусной кислоте, пропионовой кислоте или масляной кислоте между пациентами с СРК и контрольной группой. Несмотря на то что существенных изменений КЦЖК у пациентов с СРК не наблюдалось, в некоторых исследованиях сообщалось, что КЦЖК изменяются в кале пациентов с СРК. Tana et al. обнаружили, что уровни уксусной кислоты, пропионовой кислоты и общего КЦЖК были значительно выше у пациентов с СРК, чем в контрольной группе. Эти результаты были аналогичны результатам, о которых сообщили Vernia et al. Однако Kopecny et al. обнаружили, что КЦЖК в образцах фекалий у пациентов с СРК характеризовались более низкими уровнями общих КЦЖК, уксусной кислоты и пропионовой кислоты и более высокими уровнями масляной кислоты. Несмотря на то что нет единого мнения относительно изменений КЦЖК у пациентов с СРК, измененные КЦЖК, о которых сообщалось в вышеупомянутых исследованиях, могут указывать на их участие в патогенезе СРК. Интересно, что в некоторых исследованиях сообщалось, что КЦЖК связаны с симптомами у пациентов с СРК. Soret et al. обнаружили, что КЦЖК могут индуцировать пластичность нейронов кишечного миометрия и способствовать перистальтике толстой кишки, что может вызывать диарею у пациентов с СРК. Кроме того, Cherbut et al. и Grider et al. сообщили, что их концентрация может влиять на активность КЦЖК в регуляции перистальтики толстой кишки. Таким образом, низкая концентрация (10–100 ммоль/л−1) КЦЖК могут усиливать перистальтику толстой кишки или не оказывать никакого эффекта, в то время как высокая концентрация (> 100 ммоль/л−1) КЦЖК могут ингибировать перистальтику толстой кишки. Поддержание гомеостаза микробиоты кишечника может привести к высвобождению КЦЖК для поддержания проницаемости слизистой оболочки кишечника. Дисбактериоз микробиоты кишечника может приводить к недостаточному поступлению КЦЖК у пациентов с СРК, что непосредственно ограничивает распределение коннексина и затем повышает проницаемость слизистой оболочки кишечника. Регуляция КЦЖК через микроокружение кишечника может быть потенциальной терапевтической мишенью для СРК. Клинические испытания показали, что соответствующие КЦЖК могут облегчить симптомы СРК; например, бутират натрия уменьшал висцеральную боль у пациентов с СРК. Несмотря на то, что в некоторых исследованиях сообщалось об изменениях КЦЖК в кале пациентов с СРК и о связи этих изменений с симптомами у пациентов с СРК, в нашем метаанализе мы не обнаружили существенных различий в уровнях КЦЖК в кале у пациентов с СРК и у лиц контрольной группы. Это означает, что микробиота кишечника может быть вовлечена в патогенез СРК другими путями, такими как изменения в иммунных профилях, воздействие на ЦНС или модуляция нервно-мышечной функции кишечника, или большинство КЦЖК всасываются в толстой кишке, и проанализированные образцы фекалий не являются репрезентативными для КЦЖК в других частях желудочно-кишечного тракта. Тем не менее, отсутствие существенных различий в КЦЖК между пациентами с СРК и контрольной группой в нашем метаанализе также может быть связано с неадекватными размерами выборки в первоначальных исследованиях. Аналитические методы или образцы, используемые для измерения уровней КЦЖК, также нуждаются в улучшении и оптимизации в будущих исследованиях.
Как показало наше исследование, 5-НТ был повышен в крови у пациентов с СРК. 5-HT является значимой сигнальной молекулой в оси BGM, и Clarke et al. обнаружили, что микробиота кишечника регулирует синтез 5-HT в ЦНС, что может также свидетельствовать о том, что нарушение оси BGM может быть связано с патогенезом СРК.
Выводы
В заключение, в нашем метаанализе мы обнаружили повышенные уровни 5-НТ у пациентов с СРК. Тем не менее, не было существенных изменений КЦЖК между пациентами с СРК и в контрольнеой группе. Наши результаты свидетельствуют о том, что изменения в 5-НТ могут быть связаны с патогенезом СРК и влиять на симптомы у пациентов с СРК. Несмотря на то что в нашем метаанализе мы не обнаружили существенных различий в КЦЖК между пациентами с СРК и в контрольной группе, в некоторых исследованиях сообщалось, что КЦЖК изменяются при СРК; такие изменения в КЦЖК могут быть потенциальным механизмом развития или поддержания симптомов у пациентов с СРК. Результаты нашего исследования требуют дальнейшего изучения взаимосвязи между осью BGM и СРК. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования, включающие передовые молекулярные методы и более строгий дизайн эксперимента, чтобы изучить изменения в КЦЖК у пациентов с СРК, которые не ограничиваются только фекалиями.
