Связь между микробиотой кишечника и аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы: систематический обзор и метаанализ

doi.org

Association Between Gut Microbiota and Autoimmune Thyroid Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis

Boshen Gong, Chuyuan Wang, Fanrui Meng, Haoyu Wang, Bo Song, Yang Yang, Zhongyan Shan

Тиреоидит Хашимото, или аутоиммунный тиреоидит (АИТ), и болезнь Грейвса (БГ) являются основными типами аутоиммунных заболеваний щитовидной железы (АЗЩЖ). АЗЩЖ – наиболее распространенные органоспецифические аутоиммунные заболевания. Несмотря на то, что клинические проявления БГ и АИТ различны (гипертиреоз и гипотиреоз соответственно), БГ и АИТ имеют схожие иммуноопосредованные механизмы заболевания, даже чередуясь от одного к другому. Многие исследования выявили возможные причины АЗЩЖ, такие как генетические факторы восприимчивости, дисрегуляция иммунной системы, воспаление, стресс и другие факторы окружающей среды; однако их этиология остается неясной.

Новые данные свидетельствуют о том, что изменения микробиоты кишечника играют ключевую роль в развитии и прогрессировании АЗЩЖ. С точки зрения эмбриологии щитовидная железа и кишечник имеют общее эмбриологическое происхождение, что объясняет некоторые морфологические и функциональные сходства между кишечником и фолликулярными клетками щитовидной железы. Связь между аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы и атрофическим гастритом (аутоиммунным заболеванием кишечника) впервые была описана в начале 1960-х годов. Совсем недавно, благодаря разработке метода секвенирования гена 16S рибосомальной РНК (16SrRNA), микробиота кишечника, состоящая из триллионов микроорганизмов, была включена в патогенез многих аутоиммунных заболеваний, таких как диабет 1-го типа, волчаночный нефрит, ревматоидный артрит, целиакия и АЗЩЖ. Хотя прямых доказательств того, что АЗЩЖ и микробиота кишечника имеют причинно-следственную связь, несколько исследований все же показали, что ось щитовидная железа – кишечник оказывает благотворное или отрицательное влияние на функцию щитовидной железы. Микробиота кишечника влияет на щитовидную железу в основном с помощью следующих возможных механизмов, связанных с микробами. Во-первых, дисбактериоз приводит к повреждению кишечного барьера и повышению проницаемости кишечника, позволяя антигенам проходить в кровоток и активировать иммунную систему. Во-вторых, антитела в циркуляторном русле могут взаимодействовать с бактериальным антигеном и усиливать активацию инфламмасомы в щитовидной железе. Guo et al. обнаружили, что экспрессия инфламмасомы, включая пириновый домен семейства NOD-подобных рецепторов (NLR), содержащий мРНК 3 (NLRP3), AIM2, каспазу-1 и IL-1β и белок, у пациентов с БГ, была значительно увеличена, что может регулироваться микробиотой кишечника и ее метаболизмом. В-третьих, короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), метаболиты комменсальных бактерий, ферментирующих пищевые волокна, предположительно играют решающую роль в развитии, функционировании и модуляции иммунной системы. Например, бутират, КЦЖК связаны со снижением уровней TNF-α, IL-6 и подавленной активацией инфламмасомы NLRP3 через GPR109A.

В последнее время многие исследователи обнаруживают, что у пациентов с АЗЩЖ снижено разнообразие и численность определенной микробиоты по сравнению со здоровой контрольной группой. α-разнообразие в основном включает в себя индексы разнообразия сообществ (Симпсона и Шеннона) и богатства сообществ (ACE и Chao1). Среди пациентов с АЗЩЖ пациенты с БГ, как правило, имеют более высокое значение Chao1, чем здоровые добровольцы; однако у пациентов с БГ значение Chao1 ниже, чем в контрольной группе. Кроме того, текущие результаты выявили корреляцию между клиническими параметрами АЗЩЖ, такими как TRAb или TPOAb, и определенной микробиотой. Например, Chen et al. обнаружили, что доля Synergistetes отрицательно коррелирует с TRAb, а Jiang et al. обнаружили, что Lactobacillus положительно коррелирует с TRAb. Yang et al. обнаружили более высокое соотношение Firmicutes/Bacteroidetes у пациентов с БГ, чем в контрольной группе, что может иметь отношение к воспалительному процессу, в то время как Hanaa et al. обнаружили, что это соотношение было значительно снижено у пациентов с АЗЩЖ. Из-за различных противоречивых данных необходимо дальнейшее изучение связи между микробиотой кишечника и АЗЩЖ.

Чтобы лучше понять потенциальную роль микробиоты кишечника в патогенезе АЗЩЖ, мы провели метаанализ для оценки изменений в микробной популяции на разных уровнях у пациентов с АЗЩЖ и в здоровой контрольной группе.

Материалы и методы

Стратегия поиска: Мы провели систематический поиск литературы в базах данных PubMed, Web of Science, Embase и Cochrane до августа 2021 года, используя следующую строку поиска: (тиреоидит ИЛИ болезнь Хашимото ИЛИ тиреоидит, аутоиммунный ИЛИ тиреоидит Хашимото ИЛИ тиреоидит, а также хронический лимфоцитарный ИЛИ хронический лимфоцитарный тиреоидит ИЛИ заболевания щитовидной железы ИЛИ болезнь Грейвса ИЛИ болезнь Грейвса, Грейвс ИЛИ зоб, Базедова болезнь ИЛИ гипертиреоз, Аутоиммунный) и (микробиота ИЛИ микробиом кишечника ИЛИ микробное сообщество ИЛИ микробное сообщество ИЛИ микробиом желудочно-кишечного тракта ИЛИ микробиом ИЛИ кишечная флора ИЛИ микробиота желудочно-кишечного тракта ИЛИ микрофлора, желудочно-кишечный микробиом ИЛИ кишечная микробиота ИЛИ кишечная флора).

Критерии включения и исключения: Исследования считались приемлемыми, если они соответствовали следующим критериям: 1) изучение микробиоты кишечника у пациентов с диагнозом АЗЩЖ; 2) предоставление достаточных данных о взаимосвязи между АЗЩЖ и микробиотой кишечника, причем для анализа может быть извлечено 95% ДИ; 3) написанные на английском языке; 4) полнотекстовая доступность. Тем не менее, комментарии, модели животных, тезисы конференций и обзоры были исключены. Мы также исключили исследования с неполными данными о процентах или относительной распространенности микробиоты кишечника и исследования, в которых принимали участие менее 20 человек.

Обсуждение

Насколько нам известно, это первый метаанализ, демонстрирующий связь между микробиотой кишечника и АЗЩЖ. Это объединение стало очень популярной темой в последние годы. Многие исследователи хотят пролить свет на ассоциацию и лежащий в ее основе механизм, связывающий АЗЩЖ и микробиоту кишечника, ожидая найти новую мишень для ранней диагностики и лечения нарушений иммунной системы хозяина с помощью трансплантации фекальной микробиоты. Благодаря развитию технологий секвенирования 16SrRNA были обнаружены значительные изменения в численности и составе микробиоты кишечника у пациентов с АЗЩЖ и здоровыми контрольными группами, что позволяет предположить, что ось кишечник – щитовидная железа может играть ключевую роль в развитии и прогрессировании АЗЩЖ.

Несмотря на то, что АИТ и БГ считаются наиболее распространенными формами АЗЩЖ, их патогенез и клинические проявления различны. Отличительной чертой АИТ является высокие показатели АТ ТПО и АТ-ТГ, в то время как высокий уровень АТ-ТТГ был выявлен у пациентов с БГ. Кроме того, изменение некоторых составов микробиоты кишечника может отличаться между АИТ и БГ. Например, индекс разнообразия видового сообщества Chao1 был значительно повышен в образцах пациентов с АИТ, в то время как снижен у пациентов с БГ. Видовое разнообразие является важной характеристикой экологического состава и структуры сообщества. Противоположное указывает на то, что пациенты с АИТ имеют большее богатство микробиоты кишечника, что может быть связано с чрезмерным ростом бактерий в кишечном тракте. Напротив, пациенты с БГ могут иметь меньшую численность микробного сообщества.

АЗЩЖ связывают с дисбиозом микробиоты кишечника с помощью различных механизмов, таких как чрезмерный рост бактерий, чрезмерная активация инфламмасомы, повышенная проницаемость кишечника, изменение метаболитов микробиоты и иммунный гомеостаз. Однако механизмы сложной оси кишечник – щитовидная железа до конца не выяснены. Firmicutes и Bacteroidetes являются основной доминирующей микробиоты на уровне типа. Традиционно соотношение Firmicutes и Bacteroidetes связывают с предрасположенностью к заболеваниям. В нашем метаанализе соотношение Firmicutes и Bacteroidetes у пациентов с АЗЩЖ оказалось ниже, чем у их здоровых людей. Кроме того, у пациентов с АЗЩЖ наблюдалось заметное изменение состава микробиоты кишечника по сравнению с контрольной группой. Модель случайного эффекта показывает, что у людей с АЗЩЖ наблюдалось значительное увеличение относительного количества патогенных бактерий и снижение доли полезных бактерий, таких как Lactobacillus и Bifidobacterium. Lactobacillus и Bifidobacterium могут быть использованы в качестве пробиотика для модуляции иммунного ответа и не оказывают негативного влияния на разработку экспериментальной модели аутоиммунного тиреоидита у мышей. Кроме того, было доказано, что Lactobacillus защищает клетки TH17 и поддерживает целостность барьера, секретируя IL-22 и IL-17. Дисбаланс Th17/Treg может вызывать воспалительные расстройства, указывая на то, что Lactobacillus участвует в балансе иммунной системы. В целом, Bifidobacterium и Lactobacillus показали противовоспалительное действие и защищают наш организм от патогенов. Более того, увеличение количества видов B. fragilis может способствовать повышению регуляции IL-18, IL-1β и каспазы-1, способствуя развитию воспалительного процесса. Кроме того, B. fragilis может активировать экспрессию NLRP3, что было обнаружено у пациентов с БГ. Однако взаимодействие между микробиотой кишечника и инфламмасомами до сих пор остается неясным. Еще одной разумной гипотезой о роли, которую микробиота играет в развитии АЗЩЖ, является молекулярная мимикрия. Антигенные свойства белков некоторых кишечных бактерий могут связывать TPO-Ab и TG-Ab, которые являются основными клинико-диагностическими параметрами АЗЩЖ.

Накопленные данные свидетельствуют о том, что микробиота кишечника может регулировать местную иммунную систему кишечника и ослаблять иммунную систему за пределами желудочно-кишечного тракта за счет секреции метаболитов. Иммунологические процессы, приводящие к развитию АЗЩЖ, потенциально коррелируют с микробным метаболизмом. КЦЖК, в основном бутират, ацетат и пропионат, в основном продуцируются Bacteroidetes, Bifidobacterium, Faecalibacterium и Enterobacteria, которые являются богатыми источниками энергии для хозяина. Бутират является одним из наиболее важных метаболитов, вырабатываемых бутират-продуцирующими бактериями, такими как Firmicutes, повышающими кишечный барьер и иммунитет слизистых оболочек. Таким образом, снижение числа Firmicutes в группе АЗЩЖ может объяснить повышенную проницаемость кишечника. Исследования показали заметное увеличение экспрессии компонентов инфламмасом, включая NLRP1, NLRP3, NLRC4 и AIM2 у пациентов с БГ, которые могут быть активированы кишечной микробиотой с помощью PAMPs (патоген-ассоциированный молекулярный паттерн, ассоциируемые с возбудителем молекулярные структуры) или DAMP (молекулярный фрагмент, ассоциированный с повреждениями). Примечательно, что IL-1β, последующие эффекторные молекулы после инфламмасом, могут модулировать микробиоту, регулируя выработку антимикробных пептидов (АМП). Кроме того, было обнаружено, что N-оксид триметиламина (TMAO), зависимый от микробиоты кишечника продукт, участвует в прогрессировании кальцификации сосудов и эндотелиальной дисфункции, усиливая активацию и образование инфламмасомы NLRP3, ASC, IL-1β и каспазы-1. Исследование, в котором приняли участие 1621 человек чешской популяции, также подтверждает связь между Helicobacter pylori и HT. H. pylori, грамотрицательная бактерия микробиоты человека, преимущественно способствует активации инфламмасомы NLRP3 и каспазы-1, а также секреции IL-1β через TLR4, MyD88 и NF-kB. Кроме того, определенная микробиота может увеличивать проницаемость, позволяя токсинам, антигенам или КЦЖК проникать в кровоток, активируя воспалительную систему.

Кроме того, было проведено несколько корреляционных исследований с целью установления взаимосвязи между параметрами аутоиммунных заболеваний щитовидной железы и конкретными бактериями на основе анализа Коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Корреляционный анализ Спирмена является одним из наиболее распространенных методов выявления корреляций между измененной микробиотой и различными клиническими параметрами. В нашем исследовании уже была изучена связь между микробиотой кишечника и АЗЩЖ, в том числе увеличение или уменьшение процента определенной микробиоты по сравнению со здоровой контрольной группой. Однако изменение численности микробиоты кишечника может не указывать на прямую связь между микробиотой кишечника и АЗЩЖ. Чтобы восполнить этот пробел, корреляция между специфической микробиотой и двумя клиническими параметрами щитовидной железы (TPOAb и TRAb) может служить руководством для будущего исследования или диагностики АЗЩЖ. Мы обнаружили, что некоторые представители кишечной микробиоты, такие как Ruminococcaceae, Blautia и Alistipes, положительно коррелировали с TPO-Ab. Напротив, другие бактерии, такие как Bacteroides и Synergistetes, отрицательно коррелировали с TPO-Ab или TR-Ab. Кроме того, микробиота кишечника коррелирует с клеточными функциями, такими как мембранный транспорт, генетическая информация или другие клеточные процессы. Примечательно, что повышенный уровень антител и гормонов щитовидной железы у пациентов с АЗЩЖ может влиять и изменять состав и количество кишечной микробиоты. Таким образом, мы предположили, что АЗЩЖ могут быть связаны с изменениями микробиоты кишечника.