Сахарный диабет 2-го типа – неудовлетворенная потребность, неразрешенный патогенез, парадигма, mTORC1-центрическая парадигма

Rev Endocr Metab Disord. 2020; 21(4): 613–629.

doi.org

Type 2 diabetes – unmet need, unresolved pathogenesis, mTORC1-centric paradigm

Jacob Bar-Tana

Сахарный диабет 2-го типа – неудовлетворенная потребность, неразрешенный патогенез, парадигма, mTORC1-центрическая парадигма

Аннотация

Современная парадигма лечения диабета 2-го типа (СД2) является глюкозоцентричной и классифицируется исключительно по гликемическим характеристикам. Глюкозоцентричная парадигма рассматривает гипергликемию как основную мишень, обусловленную резистентностью к инсулину в сочетании с прогрессирующей недостаточностью бета-клеток, и считает контроль гликемии конечной целью лечения. Самое главное, глюкоцентричная парадигма рассматривает негликемические заболевания, связанные с СД2, например, ожирение, дислипидемию, артериальную гипертензию, макро- и микрососудистые заболевания, жировую дистрофию печени, как «факторы риска» и/или «исходы», и/или «сопутствующие патологии», но не как первичные аспекты, присущие СД2. И это несмотря на их высокую распространенность (60-90%) и важную роль в профилировании заболеваемости и смертности от СД2.

• Около 90% взрослых пациентов с диабетом имеют избыточный вес или ожирение, что приводит к коннотации «диабет».
• Около 30-60% западных пациентов с диабетом страдают дислипидемией, достигая 60-90% распространенности в азиатском населении.
• 60–85% пациентов с диабетом страдают гипертонией.
• Около 60% имеют неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП).

Более того, у больных сахарным диабетом значительно выше заболеваемость болезнью Альцгеймера, повышенная заболеваемость различными видами рака (печени, поджелудочной железы, колоректального рака, мочевого пузыря, молочной железы).

Важно, около 30% всех пациентов с диабетом имеют «макрососудистые» (сердечно/цереброваскулярные/периферические сосуды) заболевания, которые являются основной причиной заболеваемости и составляют половину всех смертей. В то же время у пациентов с СД2 развиваются различные «микрососудистые» заболевания, включая диабетическую нефропатию (распространенность 30–50%), ретинопатию (распространенность 30%) и периферическую полинейропатию (распространенность в течение жизни 30-50%).

Более того, глюкозоцентричная парадигма не способна осознать, что негликемические заболевания при СД2 обусловлены инсулином, и, за исключением контроля гликемии, реакция на инсулин при СД2, по сути, является скорее правилом, чем исключением. Неспособность глюкозоцентричной парадигмы предложить исчерпывающий унифицирующий взгляд на гликемические и негликемические заболевания, связанные с СД2, возможно, способствовала тому, что СД2 по-прежнему остается неудовлетворенной потребностью. Парадигма, ориентированная на mTORC1, утверждает, что гиперактивный mTORC1 управляет гликемическими и негликемическими аспектами СД2. Предполагается, что гиперактивный mTORC1 действует как обоюдоострый агент, а именно вмешивается в гликемический контроль, нарушая путь трансдукции рецептора инсулина-Akt, одновременно управляя негликемическими заболеваниями СД2. Парадигма, ориентированная на mTORC1, может предложить новую перспективу для СД2 с точки зрения патогенеза, клинической направленности и стратегии лечения.

 Глюкоцентрическая парадигма СД2. Гипергликемия как первичная патология СД2. Другие аспекты заболевания СД2 рассматриваются как «факторы риска» и/или «исходы» и/или «сопутствующие заболевания»

Предиабетическая/диабетическая парадигма СД2. Периферическая резистентность к инсулину на стадии предиабета уравновешивается повышенной секрецией инсулина бета-клетками, что приводит к нормогликемии или легкой гипергликемии. Периферическая резистентность к инсулину на стадии диабета приводит к прогрессирующей гипергликемии из-за прогрессирующей недостаточности бета-клеток


Путь передачи IR-Akt. Контроль гликемии, опосредуемый путем передачи IR-Act


mTORC1. Связывание mTORC1 с поверхностью лизосом активируется глюкозой и/или аминокислотами и опосредуется лизосомальным Rag. mTORC1. Связывание mTORC1 с поверхностью лизосом активируется глюкозой и/или аминокислотами и опосредуется лизосомальным Rag. Гетеродимеры GTPase. Лизосомальный mTORC1 активируется лизосомальным Rheb. GTP, активируемый инсулином через пути трансдукции IR-Akt и/или их-Erk/RSK. FBP – бисфосфат фруктозы GTPase. Лизосомальный mTORC1 активируется лизосомальным Rheb.GTP, активируемый инсулином через пути трансдукции IR-Akt и/или их-Erk/RSK. FBP – бисфосфат фруктозы