Гипофосфатазия – это генетическое заболевание, которое характеризуется снижением уровня щелочной фосфатазы. Однако его диагностика по многим причинам нередко затруднена. О факторах, влияющих на развитие заболевания, об алгоритмах диагностики и о способах лечения мы поговорили с врачом – травматологом-ортопедом, к.м.н. Екатериной Александровной Емельяновой.
Екатерина Александровна, в чем заключается уникальность гипофосфатазии? Насколько хорошо мы знаем наш организм, и как недостаток всего одного фермента может вызывать боль, приводить к инвалидизации, существенно снижать качество жизни?
Е.А.Е. Наш организм – это система, где каждая молекула, вещество, каждая клеточка дополняют друг друга, работая во взаимосвязи как одно целое. И сбой работы одного из химических соединений на молекулярном уровне может приводить к нарушению функционирования целого органа или системы. Природой задумано так, что вся жизнедеятельность нашего организма обеспечивается последовательностью четырех нуклеиновых кислот — нашей ДНК. Эта последовательность представляет собой своего рода код, «инструкцию» для определенных аминокислот, в которой указывается, какой белок должен синтезироваться.
Гипофосфатазия (ГФФ) считается врожденным нарушением метаболизма, относится к редким генетическим заболеваниям и обусловлена снижением активности фермента тканенеспецифической щелочной фосфатазы (ТНЩФ) [1, 2, 3, 4]. Тканенеспецифическая щелочная фосфатаза кодируется геном ALPL, который в наибольшем количестве экспрессируется в скелете, печени, почках и развивающихся (формирующихся) зубах (экспрессия гена означает преобразование генетического материала (последовательности нуклеиновых кислот) в белок – в данном случае в ТНЩФ). Основная роль тканенеспецифической щелочной фосфатазы заключается в расщеплении ряда фосфорилированных соединений. Соответственно, при недостаточности ТНЩФ нерасщепленные фосфорилированные соединения накапливаются в тканях, вызывая целую цепочку нарушений на молекулярном уровне, которые проявляются симптомами заболевания. В частности, ТНЩФ участвует в образовании аденозина из аденозинмонофосфата в нейронах дорсальных корешковых ганглиев [3]. Аденозин играет важную роль во многих биохимических процессах в организме, в частности, в передаче сигналов боли – его дефицит, обусловленный дефицитом ТНЩФ, может вызывать сильные боли у пациентов с гипофосфатазией.
Тканенеспецифическая щелочная фосфатаза участвует в освобождении фосфата при отщеплении фосфатной группы от неорганического пирофосфата. Соединение фосфата с кальцием образует кристаллы гидроксиапатита, необходимые для увеличения минерализации костной ткани [2, 3, 4]. При гипофосфатазии вследствие дефицита ТНЩФ неорганический пирофосфат не расщепляется, в итоге кристаллы гидроксиапатита не образуются, во внеклеточной жидкости значительно увеличивается концентрация неорганического пирофосфата, что приводит к нарушению минерализации и формирования костной ткани и деформациям скелета [2, 3, 4].
С другой стороны, соединение неорганического пирофосфата с аморфным фосфатом будет приводить к образованию кристаллов пирофосфата кальция, которые могут вызвать нефрокальциноз, откладываясь в почках, или быть причиной развития псевдоподагры, откладываясь в суставах [2, 3].
Низкая минерализация костей грудной клетки может привести к внутриутробному нарушению развития легких и, как следствие, к дыхательной недостаточности у новорожденных (вторичной гипоплазии легких).
ТНЩФ также регулирует поступление витамина В6 в головной, и при ее дефиците одним из симптомов гипофосфататазии могут быть витамин В6-зависимые судороги, считающиеся прогностически неблагоприятным признаком более тяжелого течения заболевания [3].
Как часто встречается гипофосфатазия и действительно ли это заболевание редкое?
Е.А.Е. Гипофосфатазию действительно относят к редким заболеваниям, однако по данным клинических рекомендаций от 2023 года [3] и литературы [2] точная распространенность ГФФ неизвестна. Сложности с реальной оценкой заболеваемости гипофосфатазией связаны во многом с недостаточной диагностикой, поскольку симптомы ГФФ часто совпадают с клиническими проявлениями более распространенных заболеваний, таких как остеопороз или остеомаляция, рахитоподобные заболевания, и ошибочно интерпретируются специалистами [2].
Наибольшая распространенность гипофосфатазии описана в Меннонитской общине в Манитобе (Канада), где как минимум каждый 25 индивидуум имеет мутацию гена ALPL и у 1 из 2500 новорожденных присутствует тяжелая гипофосфатазия [2, 3].
В США среди населения африканского происхождения и в Канаде тяжелые формы гипофосфатазии встречаются значительно реже и, по данным литературы, составляют 1 : 100 000 индивидуумов [2, 3]. В Японии, по имеющимся в литературе данным, распространенность гипофосфататзии составляет 1 : 900 000 из-за гомозиготной мутации c.1559delT (в обоих парных генах) обнаруженной у 41% пациентов с гипофосфатазией [2].
В 2011 году распространенность гипофосфатазии в Европе оценивалась как 1 : 300 000 индивидуумов с тяжелыми формами (на основании случаев, выявленных во Франции за 10 лет). Однако распространенность среднетяжелых форм оказалась в 47 раз больше и составила 1:6370, по данным 20 европейских стран [3]. Этот показатель можно сопоставить с результатами, опубликованными в 2019 году Garcia-Fontana с соавт., указывающими встречаемость легких форм гипофосфатазии в Испании в 2 раза чаще, чем сообщалось ранее (1/3100 против 1/6370), то есть легкие формы ГФФ могут составлять более 15 000 потенциальных пациентов, оставшихся недиагностированными [3].
Точные данные о распространенности гипофосфатазии в России отсутствуют, однако предполагается, что частота тяжелых форм составляет 1 на 100 000 индивидуумов [3].
Как наследуется гипофосфатазия и с чем связано разнообразие ее клинических проявлений?
Е.А.Е.
Описано более 400 мутаций гена АLPL, ответственного за гипофосфатазию. Этот ген обладает высокой аллельной гетерогенностью, это означает, что одни и те же мутации в нем могут иметь различные клинические проявления у разных носителей, даже среди членов одной семьи – от внутриутробной гибели плода до множественных переломов у взрослых [2, 3]. Проявления гипофосфатазии могут наследоваться как по аутосомно-доминантному, так и по аутосомно-рецессивному типам. Более тяжелые формы с внутриутробной или инфантильной летальностью наследуются по аутосомно-рецессивному типу, в то время как легкие, умеренно выраженные формы гипофосфатазии могут иметь как аутосомно-доминантный, так и аутосомно-рецессивный типы наследования [2, 3, 4].
Разнообразие тяжести клинических проявлений, как правило, обусловлено различными нарушениями функций тканенеспецифической щелочной фосфатазы, связанной с типом мутации и ее локализации.
Известны определенные корреляции между генотипом и фенотипом (клиническими проявлениями) гипофосфатазии, однако с полной уверенностью предсказать, как проявит себя гипофосфатазия и какой будет прогноз в зависимости от вида мутации, не представляется возможным [3]. У подавляющего большинства гетерозиготных носителей (когда одна копия гена выполняет свою функцию, а вторая копия гена (с мутацией) не работает) болезнь протекает бессимптомно [3].
Значительное клиническое разнообразие симптомов, описанных среди носителей с одинаковыми генотипами, позволяет предположить, что кроме генетических факторов на проявления ГФФ оказывают влияние и эпигенетические [3].
Какие клинические проявления характерны для гипофосфатазии?
Е.А.Е. Гипофосфатазия отличается очень большой вариабельностью клинических проявлений – от тяжелых, порой летальных форм, которые могут быть выявлены еще внутриутробно или в раннем детстве, приводящих к тяжелой инвалидности, до очень умеренных, проявляющихся лишь нарушением минерализации зубов у взрослых. Наблюдения показывают, что распространенность «мягких», умеренно проявляющихся форм гипофосфатазии более чем в 40 раз превалирует над тяжелыми [2]. Возможно бессимптомное носительство, когда имеющаяся мутации гена ALPL никак не проявляется. Легкие формы гипофосфатазии могут сопровождаться ранним выпадением молочных зубов, частыми переломами, рахитоподобными изменениями скелета, болью в костях и мышцах. У взрослых пациентов могут отмечаться боли в суставах, выпадение зубов, плохо срастающиеся переломы. Отдельно выделена одонтогипофосфатазия, при которой наблюдается только поражение зубов [2, 3].
Говоря о клинических проявлениях гипофосфатазии, следует иметь в виду, что у пациентов с ГФФ имеется общий дефицит тканенеспецифической щелочной фосфатазы, ассоциирующийся с редкой формой рахита и остеомаляции, то есть низкой минерализацией хрящевой и костной ткани [2, 3, 4]. И несмотря на то что многократные, плохо срастающиеся переломы у взрослых и поражения костного мозга являются характерным признаком нарушения минерализации костной ткани, из-за большого разнообразия мутаций данные симптомы встречаются не у всех пациентов с ГФФ [2].
Клинически ГФФ варьирует от полного отсутствия костной минерализации и гибели плода от респираторных нарушений, обусловленных деформацией грудной клетки и гипоплазией легких, до спонтанных переломов, выпадения зубов, судорог или нефрокальциноза. Судороги могут проявиться вскоре после рождения у пациентов с перинатальной (перинатальной летальной) или инфантильной формами ГФФ. Однако в литературе нет данных о судорогах у пациентов с доброкачественными перинатальной, детской, взрослой формами ГФФ или при одонтогипофосфатазии [2].
Боли в костях и мышцах, отставание в физическом и моторном развитии, почечные, ревматоидные симптомы также могут быть проявлениями ГФФ.
В ряде исследований также указывается на возможность нарушения функции митохондрий, клеточного дыхания, увеличение активных форм кислорода и развитие соответствующих метаболических нарушений вследствие дефицита тканенеспецифичной щелочной фосфатазы [2].
В целом, тяжесть проявлений гипофосфатазии коррелирует с возрастом на момент манифестации заболевания (за исключением доброкачественных форм). Наиболее тяжелыми считаются внутриутробные и инфантильные формы гипофосфатазии. При рождении у таких детей можно отметить укорочение конечностей, деформацию грудной клетки, деформации костей вследствие внутриутробных переломов, мышечную слабость, судороги, обусловленные нарушением метаболизма витамина В6. Часто повторяющиеся переломы костей в процессе жизни могут приводить к хроническому болевому синдрому [2, 3].
Какие выделяют подтипы ГФФ в зависимости от возраста пациента на момент манифестации заболевания и тяжести симптомов? Есть ли у каждого подтипа свои проявления?
Е.А.Е. Различные проявления ГФФ можно классифицировать по тяжести – от крайне тяжелых, летальных форм до относительно легких форм, доброкачественных. В зависимости от возраста манифестации заболевания выделяют перинатальную форму (симптомы ГФФ проявляются внутриутробно или при рождении), младенческую (инфантильную) (симптомы проявляются до 6-месячного возраста), детскую (манифестация ГФФ в интервале от 6 месяцев до 18 лет) и взрослую — первые проявления ГФФ после 18 лет.
Отдельно выделена гипофосфатазия, когда поражение ограничено только зубами [2, 3].
Для перинатальной формы характерно наиболее тяжелое течение. Диагноз может быть поставлен внутриутробно по данным УЗИ плода или сразу после рождения. Характерным признаком ГФФ у новорожденных является генерализованная деминерализация скелета с деформацией грудной клетки, конечностей, черепа, позвоночника из-за внутриутробных переломов. Часто отмечаются дыхательные нарушения в связи с гипоплазией легких, иногда требующие кислородной поддержки. У новорожденных можно отметить вялое сосание, выраженную мышечную гипотонию, плохую прибавку в весе. Возможны судороги, анемия, внутричерепное кровоизлияние, гиперкальциурия и нефрокальциноз.
При инфантильной форме проявления ГФФ схожи с симптомами перинатальной формы, также характерно тяжелое течение заболевания. Выраженная гипоминералиция костей приводит к деформациям скелета, частым переломам. Из-за гипоплазия легких может развиться дыхательная недостаточность, как и при перинатальной форме требующая кислородной поддержки. У детей отмечаются повышенная нервно-рефлекторная возбудимость, судороги, мышечная гипотония, боли в мышцах и костях. Характерно отставание в физическом и моторном развитии, гиперкальциемия и нефрокальциноз.
Неправильное формирование костей черепа у детей с перинатальной и инфантильной формами ГФФ может приводить к раннему закрытию черепных швов и повышению внутричерепного давления, что иногда требует нейрохирургического вмешательства [3].
Летальный исход при этих формах чаще всего обусловлен тяжелой гипоминерализацией скелета, сопровождающейся гипоплазией легких и дыхательной недостаточностью.
Для детской формы ГФФ характерен более благоприятный прогноз. Рахитоподобные деформации скелета формируются постепенно, чаще по типу вальгусной (Х-образной) деформации коленных суставов. Степень их тяжести также варьирует. Повторные переломы могут приводить к деформациям и укорочениям конечностей. Дети с ГФФ могут жаловаться на боли в костях и мышцах, отмечать скованность в суставах. Родители могут заметить нарушение походки и задержку начала ходьбы по сравнению со сверстниками. Важным симптомом является преждевременное выпадение молочных зубов без кровотечения. Отмечается задержка физического и моторного развития ребенка, непрогрессирующая миопатия. В отличие от инфантильной формы гиперкальциемия и нефрокальциноз встречаются реже [2, 3].
Cледует иметь в виду, что при сочетании ГФФ с тяжелыми неврологическими заболеваниями, например, с детским церебральным параличом, изменения костей скелета, выявляемые при рентгенологическом обследовании, могут быть ошибочно расценены как остеопороз [3].
Взрослая форма ГФФ характеризуется псевдопереломами (зоны Лоозера) и повторяющимися, многократными, плохо срастающимися переломами, приводящими к укорочению и деформациям конечностей и часто требующими хирургического вмешательства. Кроме того, у взрослых пациентов с ГФФ нередко можно обнаружить артропатии, хондрокальциноз, псевдоподагру, которые сопровождаются выраженным болевым синдромом, приводя к снижению трудоспособности и инвалидизации [3, 4].
Иногда единственным проявлением ГФФ может быть выпадение зубов. В таком случае устанавливается диагноз «одонтогипофосфатазия».
Как можно подтвердить диагноз гипофосфатазии?
Е.А.Е. Диагноз гипофосфатазии устанавливают на основании клинических признаков, лабораторных (устойчивое снижение уровня щелочной фосфатазы в анализе крови), рентгенологических признаков и молекулярной диагностики [2, 3, 4]. Считается, что пациенты с гипофосфатазией имеют как минимум одну мутацию в гене ALPL, однако, следует помнить о том, что есть и другие причины, приводящие к снижению уровня тканеспецифической щелочной фосфатазы и не сопровождающиеся мутацией гена ALPL [1, 3].
Критериями верификации ГФФ служат сочетание характерных клинических признаков (рахитоподобные изменения скелета, нефрокальциноз, неврологические, дыхательные расстройства, задержка физического развития, низкорослость) со стойким снижением уровня активности щелочной фосфатазы (при этом важно учитывать пол и возраст пациента и исключить другие причины, которые могут привести к снижению активности щелочной фосфатазы) с характерными рентгенологическими изменениями структуры и формы костей (нарушение оссификации, расширение метафизов, наличие участков просветления костной ткани дистальнее зон роста, гипоминерализация костной ткани) [3].
Следует иметь в виду, что подобные клинические и рентгенологические признаки могут быть проявлением рахитоподобных заболеваний, остеомаляции и скелетных дисплазий, что требует проведения дифференциальной диагностики.
Какие лабораторные исследования назначают пациентам с подозрением на ГФФ?
Е.А.Е. Лабораторные исследования, рекомендуемые пациентам с подозрением на ГФФ или с установленным диагнозом, можно условно поделить на 3 группы: 1) лабораторные исследования, которые рекомендуют проводить при диагностике ГФФ; 2) лабораторные исследования, рекомендуемые при диспансерном наблюдение пациентов и в процессе терапии; 3) обязательные исследования [3].
Основным биохимическим маркером ГФФ является определение уровня активности щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови. Анализ рекомендовано проводить двукратно, с интервалом в 1 неделю. При интерпретации результатов обязательно следует учитывать возраст, пол пациента, используемый реактив и его референсные значения [1, 3].
