Болезнь Гоше: причины появления, симптомы, диагностика и способы лечения.
Определение
Болезнь Гоше — это самая частая форма наследственных ферментопатий, характеризующаяся нарушением липидного обмена, недостаточностью лизосомальных ферментов, накоплением гликолипидов в клеточных структурах. В основе заболевания лежит наследственный дефицит активности β-глюкоцереброзидазы – лизосомального фермента, участвующего в деградации продуктов клеточного метаболизма.
Изображение используется согласно лицензии Shutterstock.
Молекула фермента глюкоцереброзидазы
Причины появления болезни Гоше
Причиной болезни Гоше являются мутации гена глюкоцереброзидазы, локализующегося в q21 на 1-й хромосоме. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Присутствие двух мутантных аллелей гена сопровождается снижением (или тотальным отсутствием) активности фермента глюкоцереброзидазы, что приводит к накоплению неутилизированных липидов в цитоплазме клеток макрофагов. Следствием функциональной перегрузки макрофагов являются:
- образование так называемых клеток накопления, или клеток Гоше, размер которых колеблется от 20 до 100 мкм;
- увеличение абсолютного количества макрофагов, что проявляется гепато- и спленомегалией (увеличением печени и селезенки), инфильтрацией макрофагами костного мозга, легких и других органов;
- нарушение физиологических функций макрофагов, включая регуляцию кроветворения и метаболизма костной ткани.
Классификация заболевания
В соответствии с наличием или отсутствием поражения центральной нервной системы (ЦНС) и вариантами этого поражения различат три типа болезни Гоше:
тип I — характеризуется отсутствием неврологических проявлений и является самым частым вариантом заболевания;
тип II (острый нейронопатический) — встречается у детей раннего возраста, отличается прогрессирующим течением и тяжелым поражением ЦНС, ведущим к летальному исходу (больные редко доживают до 2 лет);
тип III (хронический нейронопатический) — объединяет больных, у которых неврологические нарушения могут проявляться как в раннем, так и в подростковом возрасте.
Симптомы болезни Гоше
Основные клинические проявления болезни Гоше:
- спленомегалия (увеличение размеров селезенки);
- гепатомегалия (увеличение размеров печени);
- цитопения (цитопенический синдром) — снижение содержания определенных форменных элементов в периферической крови за счет угнетения развития клеток в костном мозге. В первую очередь снижается уровень тромбоцитов (тромбоцитопения), что проявляется спонтанными кровоизлияниями, кровоточивостью слизистых или длительными кровотечениями после небольших оперативных вмешательств. Позднее развиваются анемия и снижается количество нейтрофилов;
- поражение костной ткани может протекать как бессимптомно, так и тяжело, когда необходимо оперативное вмешательство.
Симптомы поражения центральной нервной системы наблюдаются только при нейронопатических типах болезни Гоше у детей (типы II и III) и могут включать нарушение глазодвигательной функции или сходящееся косоглазие, нарушение равновесия, снижение интеллекта.
Поражение легких встречается у 1% больных – главным образом у тех, комы было проведено удаление селезенки, – и проявляется симптомами легочной гипертензии (одышкой, кашлем, головокружением, учащенным сердцебиением).
Тип I является наиболее частым клиническим вариантом течения болезни Гоше и встречается как у детей, так и у взрослых. Средний возраст больных в момент манифестации заболевания составляет около 30 лет.
При болезни Гоше типа II основные симптомы заболевания появляются уже в первые 6 месяцев жизни. На ранних стадиях болезни снижается тонус мышц, отмечается задержка психомоторного развития. По мере прогрессирования болезни Гоше возникают глазодвигательные нарушения с развитием сходящегося косоглазия, спазм голосовых связок и нарушение функции глотания, скованность движений с характерной ретракцией шеи и сгибанием конечностей. На поздних стадиях развиваются судорожные приступы, которые обычно устойчивы к противосудорожной терапии. Заболевание приводит к летальному исходу на первом-втором году жизни ребенка.
При болезни Гоше типа III неврологические симптомы возникают позднее – в возрасте 6-15 лет. Характерным симптомом служит нарушение двигательной функции мышц, иннервируемых глазодвигательным нервом. Могут наблюдаться судороги, появляется и прогрессирует экстрапирамидная ригидность (сопротивление пассивным движениям), снижается интеллект, нарушается функция глотания, сужается или полностью смыкается голосовая щель. Степень интеллектуальных нарушений варьирует от незначительных до тяжелой деменции. Могут наблюдаться расстройства речи и письма, поведенческие изменения, эпизоды психоза. В большинстве случаев течение заболевания прогрессирует медленно. Летальный исход наступает вследствие тяжелого поражения легких и печени. Продолжительность жизни пациентов с болезнью Гоше III типа может достигать 12-17 лет, в единичных случаях — 30-40 лет.
Диагностика болезни Гоше
Болезнь Гоше предполагают у пациентов Диагноз с гепато- и спленомегалией неясного генеза, цитопенией и поражением костей. Назначают следующие исследования:
биохимический анализ активности кислой глюкоцереброзидазы в лейкоцитах крови. Степень снижения активности фермента не соотносится с тяжестью клинических проявлений и течением заболевания;
- оценка активности макрофагального фермента — хитотриозидазы в сыворотке крови;
- клинический анализ крови;
