Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна/Беккера (ПМДД), делеции и дупликации гена DMD

Метод определения ПЦР, секвенирование.

Выдаётся заключение врача-генетика!

Исследуемый материал Цельная кровь (с ЭДТА)

Синонимы: Анализ крови на делеции и дупликации гена DMD при прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна/Беккера.

Duchenne muscular dystrophy (DMD) and Becker muscular dystrophy (BMD); Deletions and duplications in DMD gene; Duchenne and Becker muscular dystrophies (DMD/BMD), deletions/duplications in DMD gene.

Краткое описание исследования «Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна/Беккера (ПМДД), делеции и дупликации гена DMD»

Определение заболевания

Нейромышечное заболевание, обусловленное мутацией в гене дистрофина и приводящее к прогрессирующей дегенерации мышечных волокон.

Патогенез и клиническая картина

Основная функция дистрофина заключается в обеспечении устойчивости и эластичности мышечного волокна при последующих мышечных сокращениях. При отсутствии дистрофина вследствие мутации мембрана разрушается, в ней появляются участки некроза, что приводит к вымыванию содержимого саркоплазмы в кровяное русло. Происходит постепенная гибель мышечных волокон и замещение их соединительнотканными структурами, которые увеличивают плотность и объем мышц, вызывая феномен псевдогипертрофии. Заболевание встречается в двух клинических формах, являющихся аллельными генетическими вариантами.

Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна

Заболевание проявляется в возрасте 1-5 лет, быстро прогрессирует и приводит к летальному исходу до 25-летнего возраста. Для большинства больных характерна задержка темпов раннего моторного развития. При начале самостоятельной ходьбы, в возрасте старше 14 месяцев, отмечаются частые падения, спотыкания, моторная неловкость, быстрая утомляемость. Постепенно походка становится переваливающейся, возникают затруднения при подъеме по лестнице и из положения на корточках, когда больные вынуждены использовать вспомогательные приемы Говерса («взбирание по самому себе»). На ранних стадиях заболевания обнаруживаются псевдогипертрофии мышц, возникающие за счет разрастания соединительной и жировой ткани на месте гибнущих мышечных волокон. Наиболее часто они локализуются в икроножных, дельтовидных, четырехглавых и трехглавых мышцах и создают ложное впечатление атлетического телосложения больного. По мере прогрессирования заболевания псевдогипертрофии мышц трансформируются в их гипотрофии. Распространение патологического процесса имеет восходящий характер. Первыми поражаются мышцы тазового пояса и проксимальных отделов нижних конечностей, затем мышцы плечевого пояса, спины и проксимальных отделов верхних конечностей. Уже на ранних стадиях болезни снижаются или угасают коленные рефлексы. Ахиллов рефлекс, а также сухожильные рефлексы с рук могут длительное время оставаться сохранными. По мере развития патологического процесса в мышцах возникают вторичные деформации позвоночника (усиление лордоза и кифоза, сколиоз), грудной клетки (по типу седловидной и килевидной) и стоп, а также ретракции сухожилий с развитием контрактур в суставах. Характерным признаком является кардиомиопатия, которая проявляется симптомами гипертрофии левого желудочка и аритмией. У 25-30% больных диагностируется олигофрения в степени дебильности. Пациенты сохраняют способность к самостоятельной ходьбе до 10-12-летнего возраста, после чего пользуются инвалидной коляской. Смерть больных наступает от сердечной недостаточности или от интеркуррентных инфекций.

Прогрессирующая мышечная дистрофия Беккера

Наиболее часто заболевание возникает в возрастном интервале от 10 до 20 лет с появления слабости и утомляемости мышц тазового пояса и ног. Ранними симптомами у значительного числа больных бывают болезненные мышечные крампи. Клинические проявления сходны с таковыми при ПМДД, однако имеют значительно меньшую степень выраженности. Характерной особенностью ПМДБ является вовлечение в патологический процесс миокарда. Гипертрофическая или дилатационная кардиомиопатия диагностируется у 50-60% больных. В 40-50% случаев выявляются гипогенитализм и атрофия яичек. Интеллект, как правило, не страдает. Заболевание прогрессирует достаточно медленно и в большинстве случаев приводит к инвалидизации больного не ранее 40-летнего возраста.

Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна у женщин

Описаны клинические проявления ПМДД у женщин, которые являются носительницами мутации в гене дистрофина в гетерозиготном состоянии. Клинические признаки могут появиться в различные возрастные периоды, но чаще провоцируются гормональными перестройками в организме женщины (начало менструаций, беременность, климакс). Появление клинических симптомов может быть обусловлено двумя причинами: 1) наличие полной или мозаичной форм синдрома Шерешевского-Тернера; 2) феноменом несбалансированной лайонизации. На электромиограмме выявляются признаки первично-мышечного поражения в виде усиления интерференции и снижения амплитуды М-ответа. Высокую диагностическую значимость имеет определение активности фермента креатинфосфокиназы в плазме крови больного. Этот показатель у больных ПМДД в 50-100 раз превышает норму и может быть выявлен до возникновения выраженных клинических признаков. Для диагностики и дифференциальной диагностики ПМДД/ПМДБ используются иммуногистохимические методы анализа дистрофина в биоптате мышечного волокна. При использовании антисывороток на различные районы дистрофина при ПМДД иммунореактивных форм белка, как правило, не выявляется. У больных с ПМДБ наблюдается прерывистое окрашивание мышц при иммунохимическом анализе, что свидетельствует об относительной сохранности отдельных структур цитоскелета. Специфического морфологического дефекта не существует. В биоптате мышц больных выявляются изменения, характерные для группы прогрессирующих мышечных дистрофий в целом.

Частота встречаемости

Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД): 1:2500-4000 новорожденных мальчиков. Частота МДБ (Беккера) составляет 1 на 20000 мальчиков.

Тип наследования

Х-сцепленный рецессивный, т. е. им страдают почти исключительно мальчики, женщины же с поврежденным геном в одной из Х-хромосом являются носительницами МДД. Но в редких случаях миодистрофией Дюшенна могут болеть и девочки. Причинами этого могут быть преимущественная инактивация Х-хромосомы с нормальным аллелем у гетерозиготных носительниц мутантного гена дистрофина, Х-аутосомная транслокация, затрагивающая этот ген, гемизиготность по мутантному аллелю и наличие фенокопий (заболеваний, связанных с нарушением других белков, входящих в дистрофин-гликопротеиновый комплекс). Приблизительно в 2/3 случаев сын получает хромосому с повреждением от матери-носительницы, в остальных случаях заболевание возникает в результате мутации de novo в половых клетках матери или отца, либо в предшественниках этих клеток. Приблизительно 30% всех случаев заболевания связаны с возникновением свежих мутаций в гене дистрофина, а остальные 70% обусловлены носительством матерью пробанда патологической мутации в одной из Х хромосом. Считается, что 6-7% всех спорадических случаев заболевания являются следствием гонадного мозаицизма - существования в яичниках женщины нескольких генераций ооцитов с нормальными и мутантными аллелями гена дистрофина.

Гены, ответственные за развитие заболевания

DMD (DYSTROPHIN) – ген дистрофина, находится в Х-хромосоме в регионе Хр21.2–р21.1, состоит из 79 экзонов. У 60%-70% больных выявляют крупные делеции, захватывающие один или несколько экзонов гена и локализованные в двух «горячих» регионах – в области 5' конца (экзоны 6-19) и 3' конца (экзоны 40-43). У 5% больных обнаруживаются дупликации, в остальных случаях – точковые мутации. Различия в тяжести клинических проявлений при двух аллельных вариантах заболевания связывают с различиями в характере мутации в гене дистрофина. При мышечной дистрофии Дюшенна мутации в гене дистрофина приводят к сдвигу рамки считывания и преждевременной терминации трансляции, при этом синтез белка прекращается. При мышечной дистрофии Беккера структурные перестройки гена не приводят к сдвигу рамки считывания, ДНК-полимераза может «перескакивать» делетированные экзоны, что приводит к синтезу внутренне усеченного белка, который может до некоторой степени выполнять свои функции.

С какой целью выполняют анализ «Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна/Беккера (ПМДД), делеции и дупликации гена DMD»

Генетическое исследование направлено на поиск мутаций в гене DMD (поиск делеции и дупликации) с целью диагностики мышечной дистрофии Дюшенна/Беккера – нейромышечного заболевания, обусловленного мутацией в гене дистрофина и приводящего к прогрессирующей дегенерации мышечных волокон.

Литература

Правила подготовки к исследованию «Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна/Беккера (ПМДД), делеции и дупликации гена DMD»

Специальной подготовки к исследованию не требуется. Обязательны к заполнению:

*Заполнение «анкеты молекулярно-генетического исследования» необходимо для того, чтобы врач-генетик, на основании полученных результатов, во-первых, имел бы возможность выдать пациенту максимально полное заключение и, во-вторых, сформулировать для него конкретные индивидуальные рекомендации.

Инвитро гарантирует конфиденциальность и неразглашение предоставляемой пациентом информации в соответствии с законодательством Российской Федерации.

В каких случаях проводят анализ «Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна/Беккера (ПМДД), делеции и дупликации гена DMD»:

типичные клинические проявления.

Кого надо обследовать при выявленной мутации:

при выявлении у ребенка – мать, братьев и сестер (в некоторых случаях сестер матери, двоюродных братьев и сестер со стороны матери и других родственников по рекомендации врача-генетика).

Трактовка результатов исследования «Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна/Беккера (ПМДД), делеции и дупликации гена DMD»

Дифференциальная диагностика

Другие формы мышечных дистрофий, дистальная спинальная амиотрофия.

Результат исследования

Мутация не выявлена.

Мутация выявлена в гемизиготном состоянии.