Цитохром СYP2D6: ген СYP2D6

Метод определения Диагностическое секвенирование

Исследуемый материал Цельная кровь (с ЭДТА)

Анализ аллельных вариантов гена CYP2D6*

Анализируемый ген кодирует аминокислотную последовательность цитохрома Р450IID6 (CYP2D6). Исследование полиморфизма гена CYP2D6 позволяет выявить лиц со сниженной активностью CYP2D6. Этот цитохром участвует в метаболизме лекарственных препаратов, которые широко применяют при лечении ряда сердечно-сосудистых заболеваний и психических расстройств (β-адреноблокаторов, антиаритмиков, аналептиков, антидепрессантов и наркотических анальгетиков). Для лиц со сниженной активностью CYP2D6 требуется подбор индивидуальных, более низких доз препаратов, так как применение стандартной дозировки может приводить к избыточному накоплению препарата в организме и развитию побочных явлений. В рамках данного исследования проводится анализ следующих аллельных вариантов гена CYP2D6:

Полиморфизм	Аллельный вариант	NCBI SNP
с.1846G>A	CYP2D6*4	rs3892097
c.2549delA	CYP2D6*3	rs35742686
c.100C>T	CYP2D6*10	rs1065852
c.2988G>A	CYP2D6*41	rs28371725
c.1707delT	CYP2D6*6	rs5030655
c.2615_2617 delAAG	CYP2D6*9	rs5030656

Известно более 80 аллельных вариантов гена CYP2D6, ответственных за фармакодинамику и фармакокинетику лекарственных средств. CYP2D6 – один из ферментов первой фазы детоксикации организма и выведения ксенобиотиков, участвует в метаболизме примерно 20% лекарственных препаратов, в том числе β- адреноблокаторов (метопролол, пропранолол, тимолол), антиаритмиков, антигипертензивных, психотропных препаратов, антидепрессантов и наркотических анальгетиков.

«Медленные» метаболизаторы (poor metabolism, PM) по CYP2D6 – это гомо- или гетерозиготные носители функционально дефектных аллельных вариантов данного гена CYP2D6. В зависимости от первичного повреждающего эффекта, возможны следующие результаты:

отсутствие синтеза CYP2D6 (аллельный вариант CYP2D6*5);
синтез неактивного белка (аллельные варианты CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*6, CYP2D6*7, CYP2D6*8, CYP2D6*11, CYP2D6*12, CYP2D6*14, CYP2D6*15, CYP2D6*19, CYP2D6*20);
синтез дефектного белка со сниженной активностью (варианты CYP2D6*9, CYP2D6*10, CYP2D6*17, CYP2D6*18, CYP2D6*36).

Препараты, метаболизируемые CYP2D6, имеют низкий терапевтический индекс, т.е. разница между дозой, необходимой для достижения лечебного эффекта и токсической дозой невелика. В такой ситуации индивидуальные отклонения в метаболизме лекарств могут сыграть драматическую роль: повышение концентрации препарата до токсического уровня, либо ее снижение до потери эффективности. Поэтому наличие в генотипе аллелей, снижающих активность фермента CYP2D6, увеличивает риск развития нежелательных побочных явлений (артериальной гипотензии, нежелательного седативного эффекта, тремора, кардиотоксичности) при приеме стандартных доз вышеперечисленных групп препаратов. Подобного рода ситуации требуют подбора индивидуальной дозы препарата.

Среди описанных на сегодняшний день аллелей гена CYP2D6, 95% всех «медленных» метаболизаторов являются носителями вариантов CYP2D6*3,CYP2D6*4 и CYP2D6*5, остальные варианты обнаруживают гораздо реже.

Наиболее распространенным аллельным вариантом гена CYP2D6 в российской популяции является CYP2D6*4.

* ИНВИТРО предлагает два технологически идентичных теста. №7259CYP2D6 рекомендуется, в первую очередь, для оценки активности CYP2D6, а №7259BETA - для прогнозирования возникновения побочных эффектов при приеме β-адреноблокаторов.

Литература

Чаукина С.В. Клинико-фармакологические аспекты метаболизма лекарственных средств под действием изофермента цитохрома Р-450 CYP2D6 // Трудный пациент.- 2007. №14. - Том №5 - С. 31 - 33.
Андреев Д.А., Кукес В.Г., Сычев Д.А. Клиническая фармакология b-адреноблокаторов // Русский медицинский журнал. 2005; 13: 14.
Koren, G., Cairns, J., Chitayat, D., Gaedigk, A., Leeder, S. J. Pharmacogenetics of morphine poisoning in a breastfed neonate of a codeine-prescribed mother. Lancet 368: 704, 2006;
Liou, Y.-H., Lin, C.-T., Wu, Y.-J., Wu L. S.-H. The high prevalence of the poor and ultrarapid metabolite alleles in CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, and CYP3A5 in Taiwanese population. J. Hum. Genet. 51: 857-863, 2006;
Nelson, D. R., Zeldin, D. C., Hoffman, S. M. G., Maltais, L. J., Wain, H. M., Nebert, D. W. Comparison of cytochrome P450 (CYP) genes from the mouse and human genomes, including nomenclature recommendations for genes, pseudogenes and alternative-splice variants. Pharmacogenetics 14: 1-18, 2004;
Gasche, Y., Daali, Y., Fathi, M., Chiappe, A., Cottini, S., Dayer, P., Desmeules, J. Codeine intoxication associated with ultrarapid CYP2D6 metabolism. New Eng. J. Med. 351: 2827-2831, 2004;
Nakamura, K., Ariyoshi, N., Yokoi, T., Ohgiya, S., Chida, M., Nagashima, K., Inoue, K., Kodama, T., Shimada, N., Kamataki, T. CYP2D6.10 present in human liver microsomes shows low catalytic activity and thermal stability. Biochem. Biophys. Res. Commun. 293: 969-973, 2002;
Eichelbaum, M., Evans, W., Yamazoe, Y. A tribute to Frank Gonzalez. (Editorial) Pharmacogenetics 11: 371, 2001;
Lessard, E., Hamelin, B. A., Labbe, L., O'Hara, G., Belanger, P. M., Turgeon, J. Involvement of CYP2D6 activity in the N-oxidation of procainamide in man. Pharmacogenetics 9: 683-696, 1999;
База OMIM (http://omim.org/entry/124030)

Литература

Цена исследования «Цитохром СYP2D6: ген СYP2D6» в Тайге - 5900 руб.