Вы находитесь в городе Ваш город: Горячий Ключ
FMR1 – ассоциированные заболевания представляют собой фенотипически различные нозологии, которые связаны со специфическим изменением количества CGG-тринуклеотидных повторов в промоутерной зоне гена FMR1. Ген FMR1 кодирует одноименный белок. Данный белок играет центральную роль в регуляции экспрессии и трансляции сотен видов мРНК, которые кодируют белки, участвующие в развитии и поддержании системы синаптических нейрональных связей.
В норме количество CGG-повторов в 5-нетранслируемой части гена FMR1 варьирует в пределах 5-44. Количество повторов 45-54 считается серой зоной. При экспансии CGG-тринуклеотидных повторов более 200 наблюдается уменьшение количества или полное отсутствие FMR протеина, что приводит к развитию синдрома ломкой X-хромосомы (синдром Мартина-Белл), который является одной из самых распространенных наследственных причин умственной отсталости.
При синдроме тремора/атаксии и FMR1-ассоциированной первичной яичниковой недостаточности число тринуклеотидных повторов находится в пределах 55-199 (премутация) и синтезируется нормальное количество белка FMR, однако формирующаяся мРНК избыточно накапливается в клетках организма. Высокий уровень мРНК оказывает токсическое действие и связан с развитием клинической картины.
Синдром ломкой Х-хромосомы (синдром Мартина-Белл) является наиболее распространенной наследственной причиной умственной отсталости и наиболее известной моногенной причиной состояний аутистического спектра. Распространенность заболевания в популяции составляет 1:4000 – 1:6000. Причиной развития заболевания является патологическое увеличение количества CGG-повторов в 5-нетранслируемой части гена FMR1 (Xq27.3), что ведет к ингибированию синтеза одноименного белка: белка синдрома ломкой Х-хромосомы. При количестве повторов от 55 до 199 классическая форма заболевания не развивается, однако существует очень высокий риск увеличения количества повторов в последующем поколении и появления синдрома Мартина-Белл у носителя премутации. Увеличение количества повторов более 200 вызывает аберрантное метилирование промоутера гена FMR1 и ингибирование транскрипции мРНК.
Пациенты с синдромом Мартина-Белл мужского пола характеризуются специфическим черепно-лицевым дизморфизмом (вытянутое лицо, выступающий подбородок, большие оттопыренные уши, широкий лоб, высокое небо), изменениями на МРТ головного мозга и судорожными припадками, задержкой психо-моторного развития и низким IQ, агрессивностью, гиперактивностью, синдромом дефицита внимания, состояниями аутистического спектра, нарушением развития опорно-мышечного аппарата (гиперподвижность суставов, pectus excavatum, деформации спины и ног), макроорхидизмом и иммунодефицитом. Нужно отметить, что наличие всех перечисленных симптомов у пациентов с синдромом Мартина-Белл является больше исключением, чем правилом. Клиническая симптоматика может быть очень размыта, а на первый план может выходить несиндромальное отставание развития.
У пациентов женского пола проявления синдрома ломкой Х-хромосомы могут неявными или совсем отсутствовать в 35% случаев.
Синдром тремора/атаксии (СТА), ассоциированный с синдромом ломкой Х-хромосомы – это нейродегенеративное заболевание, вызываемое предэкспансией CGG-тринуклеотидных повторов в 5-нетранслируемой области гена FMR1. Заболевание чаще встречается у мужчин и клинически проявляется примерно на седьмом десятилетии жизни.
К клиническим проявлениям относятся мозжечковая атаксия, акционный тремор, паркинсонизм, когнитивные нарушения. Также отмечаются варьирующие в степени выраженности психиатрические нарушения, периферическая нейропатия, вегетативная дисфункция. Характерная МРТ-картина характеризуется наличием очагов в средней ножке мозжечка или ствола мозга, в белом веществе, а также генерализованной атрофии головного мозга. У женщин вследствие наличия второй X-хромосомы данный синдром не развивается, однако известно, что носительницы чаще страдают от депрессии и тревожных расстройств. Также у них отмечается повышенный риск развития первичной яичниковой недостаточности.
Необходимо отметить, что при синдроме тремора/атаксии клиническая картина коррелирует с размером премутации. Также наблюдается увеличение пенетрантности с увеличением возраста пациента и в зависимости от уровня премутации.
Согласно рекомендациям, определение премутации в гене FRM1 необходимо для подстановки диагноза синдрома тремор/атаксии, ассоциированный с синдромом ломкой Х-хромосомы. Диагностические критерии также включают клинические и радиологические признаки.
Первичная яичниковая недостаточностью (ПЯН), ассоциированная с синдромом ломкой Х-хромосомы – представляет собой клиническое состояние, возникающее у женщин-носителей премутации в 5-нетранслируемой области гена FMR1, и характеризующееся снижением способности функции яичников. Данное заболевание характеризуется предэкспансией тринуклеотидных повторов в гене FMR1. Заболевание характеризуется нерегулярным менструальным циклом, ранней менопаузой, инфертильностью, повышенным уровнем фолликулостимулирующего гормона, остеопорозом. Считается, что распространенностью предэкспансии в женской популяции составляет 1/200.
У обследуемых с умеренным увеличением числа CGG-повторов (серая зона) ПЯН, ассоциированная с синдромом ломкой Х-хромосомы, не развивается, но существует риск появления заболевания у последующих поколений. Данное состояние требует медико-генетического консультирования. В соответствии с диагностическими критериями, детекция премутации в гене FRM1 является обязательным для подтверждения диагноза ПЯН, ассоциированная с синдромом ломкой Х-хромосомы.
Интерпретация результатов исследований содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.
Форма представления результата: качественный.
Интерпретация результата:
Количество CGG-повторов |
Диагноз и прогноз |
5-44 норма |
FMR1-ассоциированные заболевания исключены, низкий риск их возникновения у потомков. |
45-54 умеренное увеличение |
FMR1-ассоциированные заболевания исключены, однако имеется риск развития данных заболеваний у родственников. |
55-199 предэкспансия |
Повышен риск развития синдрома тремора/атаксии и FMR1-ассоциированной первичной недостаточности. Также имеется риск развития синдрома Мартина-Белла у потомков. |
≥200 выраженная экспансия |
Синдром Мартина-Белл подтвержден. Риск передачи от матери потомкам составляет 50%. |