Комплексное обследование при бесплодии у женщин (инактивация Х-хромосомы, CAG-повторы в гене AR и определение предэкспансии в гене FMR1) (Complex evaluation for infertility in women (X chromosome inactivation, number of CAG repeats in the AR gene and pre-

Синонимы: Генетические аберрации, приводящие к бесплодию.

Infertility, primary ovarian insufficiency.

Краткое описание исследования «Комплексное обследование при бесплодии у женщин (инактивация Х-хромосомы, CAG-повторы в гене AR и определение предэкспансии в гене FMR1)»

К развитию бесплодия у женщин могут приводить разные причины. Например, инфекции, передаваемые половым путем, хронические воспалительные процессы матки и ее придатков, синдром поликистозных яичников (СПКЯ), миома матки, эндометриоз, эндокринные заболевания, генетические аберрации и др.

К генетическим аберрациям, вызывающим эндокринные нарушения и возможное развитие бесплодия у женщин, относят неслучайную инактивацию Х-хромосомы, повышение количества CAG-повторов в гене андрогенового рецептора (AR), увеличение количества CGG-повторов в промоутере гена FMR1.

Исследование инактивации Х-хромосомы

В норме у женщины в клетках содержится две Х-хромосомы. На ранней стадии развития у эмбрионов женского пола в каждой клетке случайным образом инактивируется одна из них (дозовая компенсация генов, или лайонизация). Это происходит для того, чтобы с двух копий (от отца и от матери) не образовывалось вдвое больше продуктов соответствующих генов. Инактивация Х-хромосомы является примером механизма эпигенетического сайленсинга и сопровождается метилированием CpG-островков в промоторах большинства генов. В норме выбор Х-хромосомы, которая будет инактивирована в каждой клетке, случаен. Однако в некоторых ситуациях наблюдается так называемая неслучайная инактивация Х-хромосомы. Это состояние, когда в большинстве клеток преимущественно инактивирована одна и та же Х-хромосома. Наличие неслучайной инактивации может свидетельствовать о наличии минимальных перестроек в одной из Х-хромосом, что в свою очередь может влиять на функцию яичников, а в некоторых случаях быть причиной ряда эндокринных нарушений у женщин.

Исследование количества CAG-повторов в гене андрогенового рецептора (AR)

Ген АR локализуется на Х-хромосоме (Хq11.2-q12) в относительной близости с областью ее инактивации (Хq13). Число CAG-повторов в первом экзоне в норме варьирует от 8 до 35. Во многих исследованиях была обнаружена обратная зависимость между числом CAG-повторов в гене АR и его активностью. Выявлено, что короткие аллели с числом повторов менее 18 VNTR (variable number tandem repeat) (CAG)n AR связаны с активацией рецептора, а наличие большого числа повторов (>27) связано с инактивацией гена. Была показана связь коротких аллелей гена AR, сопряженных с его высокой активностью, с нормальными уровнями тестостерона. Это дает основание предположить, что избыточное влияние андрогенов при СПКЯ может быть связано не только с их повышенной продукцией и гиперандрогенемией, но и с активацией AR при нормальных уровнях тестостерона в сыворотке крови. Подобный механизм может лежать в основе формирования так называемого неандрогенного фенотипа СПКЯ, который является одной из четырех форм синдрома.

Определение предэкспансии в гене FMR1

Генетической причиной преждевременной недостаточности яичников является увеличение количества CGG-повторов в промоутере гена FMR1 (оно выявляется у 6% пациентов с этим диагнозом). Данный ген располагается на длинном плече Х-хромосомы (локус Xq27) и кодирует белок FMRP. В норме количество CGG повторов составляет менее 45. Увеличение их числа (то есть экспансия) в диапазоне 45-59 расценивают как «серую зону», которая клинически никак не проявляется. При увеличении числа повторов от 60 до 200 отмечается состояние премутации FMR1, которая может стать причиной развития синдрома ПЯН. Полная мутация возникает при возрастании числа повторов больше 200. Носительство данной экспансии у женщин может вызывать синдром ПЯН (FXPOI) или синдром ломкой Х-хромосомы в легкой форме. Проведение молекулярно-генетического анализа гена FMR1 является необходимым для постановки диагноза первичной яичниковой недостаточности, ассоциированной с синдромом ломкой Х-хромосомы.

С какой целью выполняют исследование

Тест выполняют с целью диагностики бесплодия, диагностики причин нерегулярного цикла, гиперандрогенемии, яичниковой недостаточности, выявления наследственных форм синдрома поликистоза яичников, форм синдрома поликистоза яичников с повышенной чувствительностью андрогенового рецептора, при подозрении на первичную яичниковую недостаточность.

Литература

1. Allen E. G. et al. Refining the risk for fragile X–associated primary ovarian insufficiency (FXPOI) by FMR1 CGG repeat size //Genetics in Medicine. – 2021. – Т. 23. – №. 9. – С. 1648-1655.
2. Barasoain M. et al. Study of the genetic etiology of primary ovarian insufficiency: FMR1 gene //Genes. – 2016. – Т. 7. – №. 12. – С. 123.
3. Furlan G., Galupa R. Mechanisms of choice in X-chromosome inactivation //Cells. – 2022. – Т. 11. – №. 3. – С. 535.
4. Galupa R., Heard E. X-chromosome inactivation: a crossroads between chromosome architecture and gene regulation //Annual review of genetics. – 2018. – Т. 52. – С. 535-566.
5. Huang J. et al. Association between the FMR1 CGG repeat lengths and the severity of idiopathic primary ovarian insufficiency: a meta analysis //Artificial cells, nanomedicine, and biotechnology. – 2019. – Т. 47. – №. 1. – С. 3116-3122.
6. Pastore L. M., Johnson J. The FMR1 gene, infertility, and reproductive decision-making: a review //Frontiers in genetics. – 2014. – Т. 5. – С. 195.
7. Peng C. Y. et al. The association between androgen receptor gene CAG polymorphism and polycystic ovary syndrome: a case-control study and meta-analysis //Journal of assisted reproduction and genetics. – 2014. – Т. 31. – С. 1211-1219.

Правила подготовки к исследованию

Специальной подготовки не требуется.

Интерпретация результатов исследований содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

Референсные значения

Сроки исполнения

До 12 р. д.

Форма представления результата

Качественный тест.

Трактовка результатов исследования «Комплексное обследование при бесплодии у женщин (инактивация Х-хромосомы, CAG-повторы в гене AR и определение предэкспансии в гене FMR1)»

Отрицательный результат исследования говорит о случайной инактивации X-хромосомы, то есть о равновесном и симметричном метилировании второй X-хромосомы у женщин, что позволяет исключить одну из генетических причин нарушений репродуктивных функций у таких пациенток.

Обнаружение сдвига инактивации X-хромосомы более 65% свидетельствует о нарушении процессов метилирования половых хромосом у женщин, что может приводить к различным нарушениям репродуктивной функции и развитию симптомокомплекса гиперандрогении.

Случайная активация X-хромосомы позволяет исключить одну из генетических причин нарушений репродуктивной функции у женщин, однако не противоречит диагнозу бесплодия, первичной яичниковой недостаточности, гиперандрогении.

Интерпретация изучения количества CAG-повторов в гене андрогенового рецептора

Нормальные значения длины вариабельного фрагмента гена AR (18-26 CAG-повторов) с высокой вероятностью свидетельствует о нормальной восприимчивости рецепторов к андрогенам и исключает наличие у исследуемого болезни Кеннеди.

Снижение числа CAG-повторов в вариабельном регионе гена AR менее 18 ассоциировано с повышением чувствительности тканей к мужским половым гормонам.

Интерпретация определения предэкспансии в гене FMR1