Иринотекан (ген UGT1A1 ч.м.) (Irinotecan (Gene UGT1A1, Freq. Mut.))

Синонимы: Побочные эффекты терапии иринотекана; Расширенное генотипирование гена UGT1A1 для определения токсичности иринотекана и других препаратов; Определение количества TA-повторов, аминокислотных замен p.G71R, p.P229Q в гене UGT1A1; 

Irinotecan side effects.

Краткое описание исследования «Иринотекан (ген UGT1A1 ч.м.)»

Ген UGT1A1 находится на длинном плече 2-й хромосомы в позиции 37.1 (2q37.1) и кодирует фермент УДФ-глюкуронозилтрансферазу (УДФ-ГТ), который контролирует глюкуронирование (образование конъюгатов (соединений) билирубина, стероидов, лекарственных препаратов и ксенобиотиков с молекулами глюкуроновой кислоты). Это основной путь, обеспечивающий выведение из организма многих липофильных соединений путем перевода их в водорастворимые соединения, способные выделяться с желчью. Снижение активности фермента является причиной развития таких патологических состояний, как синдром Жильбера и синдром Криглера-Найяра 2-го типа, а также обуславливает индивидуальное изменение чувствительности к некоторым лекарственным препаратам.

В регуляторной области гена UGT1A1 располагаются повторы из двух нуклеотидов – тимина (Т) и аденина (А) – ТА-повторы. В норме ТА-повторов 6, т. е. в промоторе присутствует последовательность A(TA)6TAA. Такой вариант гена обозначается как UGT1A1*1.

Увеличение числа повторов ТА до 7 (аллель *28) или 8 (аллель *37) ухудшает связывание с транскрипционным фактором и уменьшает экспрессию гена, что является причиной снижения активности фермента УДФ-ГТ. Такие варианты гена обозначается как UGT1A1*28 и UGT1A1*37.

Известны также мутации в экзонной области гена, снижающие активность фермента UGT1A1 за счет его структурных изменений. Таковы нуклеотидные замены 211G>A (rs 4148323, UGT1A1*6) и 686C>A (rs 35350960, UGT1A1*27), приводящие к аминокислотным заменам Gly71Arg (p.G71R) и Pro229Gln (p.P229Q) соответственно.

UGT1A1*6 представляет собой полиморфизм (G>A) в экзоне 1 участка 39 (p.G71R). Он ассоциирован со снижением активности UGT1A1 и повышением токсичности иринотекана.

Гетерозиготные варианты *1/*6, *1/*28 считаются «промежуточными метаболизаторами» (активность фермента УДФ-ГТ снижена), гомозиготные варианты *6/*6, *6/*28, *28/*28 считаются «плохими метаболизаторами» (активность фермента УДФ-ГТ резко снижена)

UGT1A1*27 представляет собой полиморфизм (C>A) гена UGT1A1. UGT1A1 в значительной степени ассоциирован с токсичностью иринотекана, особенно с тяжелой нейтропенией.

Иринотекан является препаратом первой линии химиотерапии при лечении колоректального рака, также используется при глиобластоме, раке легкого, желудка, поджелудочной железы. Терапевтический эффект препарата связан с образованием в организме его активного метаболита SN-38, который, в свою очередь, подвергается глюкуронированию со стороны UGT1A1, дезактивируется и выводится. Наиболее частыми токсическими эффектами накопления SN-38 являются нейтропения, тяжелая диарея, тошнота и рвота. При наличии аллеля UGT1A1*28 нарушается биотрансформация SN-38, и он накапливается в организме. У пациентов с таким генотипом при терапии иринотеканом выше риск развития токсических гематологических эффектов (тяжелой нейтропении), тяжелой диареи, тошноты, рвоты и других осложнений. В зависимости от аллельных вариантов UGT1A1 производится корректировка дозы иринотекана. Для пациентов с генотипом *1/*1 максимальная допустимая разовая доза иринотекана составляет 850 мг, для носителей генотипа *1/*28 – 700 мг, генотипа *28/*28 – 400 мг.

Белиностат используется для лечения периферической Т-клеточной лимфомы. Препарат подвергается глюкуронированию преимущественно UGT1A1, поэтому его фармакологическая эффективность и кинетика в организме напрямую зависят от активности фермента. Недостаточная скорость выведения препарата часто приводит к разнообразным токсическим реакциям: тошноте, рвоте, анемии, пирексии. Уже на основании доклинических исследований была сформулирована рекомендация снижать терапевтическую дозу препарата на 25% пациентам, гомозиготным по аллелю *28 UGT1A1. Согласно рекомендациями FDA, при выявлении гомозиготного генотипа UGT1A1*28/*28 показано снижение дозы белиностата до 750 мг/м2.

В отличие от иринотекана и белиностата, ряд лекарственных препаратов не дает специфических побочных эффектов, а провоцирует развитие на фоне фармакотерапии синдрома Жильбера. Это означает, что лекарство само по себе не является субстратом UGT1A1, а лишь вызывает проявление дисфункции печени, характерной для носителей мутаций UGT1A1 либо ингибирует экспрессию гена или активность фермента. К этой группе лекарственных препаратов относятся: пазопаниб, нилотиниб, атазанавир, этопозид, ралоксифен, ралтегравир, индакатерол, оланзапин, сорафениб, траниласт, индинавир.

С какой целью выполняют исследование

Тест используется с целью прогнозирования индивидуальной токсичности иринотекана, белиностата и других препаратов, а также корректировки дозы лекарственного средства с учетом индивидуального генетического профиля пациента, для диагностики синдрома Жильбера.

Литература

1. Волков А. Н. и др. Генодиагностика мутаций UGT1A1 в практике современной медицины //Клиническая лабораторная диагностика. – 2018. – Т. 63. – №. 3. – С. 186-192.
2. Argevani L., Hughes C., Schuh M. J. Dosage adjustment of irinotecan in patients with UGT1A1 polymorphisms: A review of current literature //Innovations in Pharmacy. – 2020. – Т. 11. – №. 3.
3. Bertholee D., Maring J. G., van Kuilenburg A. B. P. Genotypes affecting the pharmacokinetics of anticancer drugs //Clinical pharmacokinetics. – 2017. – Т. 56. – С. 317-337.
4. de Man F. M. et al. Individualization of irinotecan treatment: a review of pharmacokinetics, pharmacodynamics, and pharmacogenetics //Clinical pharmacokinetics. – 2018. – Т. 57. – С. 1229-1254.
5. Fujii H. et al. Dose adjustment of irinotecan based on UGT1A1 polymorphisms in patients with colorectal cancer //Cancer Chemotherapy and Pharmacology. – 2019. – Т. 83. – С. 123-129.
6. Kane M. Belinostat Therapy and UGT1A1 Genotype //Medical Genetics Summaries [Internet]. – 2023.
7. Karas S., Innocenti F. All you need to know about UGT1A1 genetic testing for patients treated with irinotecan: a practitioner-friendly guide //JCO oncology practice. – 2022. – Т. 18. – №. 4. – С. 270-277.
8. Nelson R. S. et al. UGT1A1 guided cancer therapy: Review of the evidence and considerations for clinical implementation //Cancers. – 2021. – Т. 13. – №. 7. – С. 1566.

Правила подготовки к исследованию

Специальной подготовки не требуется.

Интерпретация результатов исследований содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

Референсные значения

Не обнаружено аминокислотной замены p.G71R.

Не обнаружено аминокислотной замены p.P229Q.

Генотипы гена UGT1A1:

• (ТА)6/(ТА)6 – норма
• ТА)6/(ТА)7; (ТА)5/(ТА)6; (ТА)6/(ТА)8 – мутация выявлена в гетерозиготном состоянии.
• (ТА)5/(ТА)5; (ТА)5/(ТА)7; (ТА)5/(ТА)8; (ТА)7/(ТА)7; (ТА)7/(ТА)8; (ТА)8/(ТА)8 - мутация выявлена в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии.

Форма представления результата

Качественный тест.

Возможные варианты результата: 

p.G71R, p.P229Q – ОБНАРУЖЕНО/НЕ ОБНАРУЖЕНО. 

Определение количества TA-повторов - Генотип гена UGT1A1

Трактовка результатов исследования «Иринотекан (ген UGT1A1 ч.м.)»

Распространенные генотипы:

• 6/6 или *1/*1 – регуляция экспрессии гена UGT1A1 не нарушена;
• 6/7 или *1/*28 – экспрессия гена UGT1A1 нарушена, активность УДФ-ГТ снижена;
• 7/7 или *28/*28 – экспрессия гена UGT1A1 нарушена, активность УДФ-ГТ значительно снижена.

Редкие генотипы:

• 5/5 и 5/6 – экспрессия гена UGT1A1 не нарушена, активность УДФ-ГТ повышена;
• 7/8 и 8/8 – экспрессия гена UGT1A1 нарушена, активность УДФ-ГТ значительно снижена.

Результаты исследования интерпретирует врач в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.